Đánh giá hiệu quả liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch trong điều trị đợt tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp

1 đặt vấn đề Viêm khớp dạng thấp bệnh có tổn thương tình trạng viêm khơng đặc hiệu có tính chất mạn tính màng hoạt dịch Tổn thương xảy nhiều khớp Bệnh gặp tất quốc gia, chủng tộc, miền khí hậu Tỉ lệ bệnh dao động từ 0,5-1,5% [2], [58], [89] Bệnh gặp chủ yếu nữ giới, tuổi trung niên Nguyên nhân chế bệnh sinh dù nghiên cứu song chưa rõ, viêm khớp dạng thấp xếp vào nhóm bệnh tự miễn dịch [1], [2] Về lâm sàng, sở diễn biến mạn tính, bệnh biểu đợt tiến triển, sưng đau nhiều khớp, kèm biểu toàn thân Sau đợt tiến triển, khớp thường chức vận động nhanh chóng [30] Hiện việc điều trị viêm khớp dạng thấp cịn gặp nhiều khó khăn Mặc dù có nhiều nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến chưa có phác đồ hay loại thuốc đem lại kết tuyệt đối Trong điều trị nội khoa, thuốc chống viêm, đặc biệt corticoid định nhằm kiểm sốt q trình viêm đợt tiến triển Các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm SAARD's (slow - acting antirheumatic drugs) hay gọi thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh (DMARD's: disease modifying antirheumatic drugs) thuốc điều trị (traitement de fond) định nhằm ổn định bệnh Các biện pháp hỗ trợ bao gồm phục hồi chức năng, y học cổ truyền Các phương pháp phẫu thuật chỉnh hình, thay khớp giả thực nhằm phục hồi chức khớp bệnh nhân Ngay từ năm 1949, corticoid sử dụng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp [11] chứng tỏ khả cải thiện nhanh chóng triệu chứng khớp nh toàn thân đợt tiến triển Đặc biệt định corticoid điều trị viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm tránh hủy khớp (được chứng minh X quang) [47] Từ năm 80 kỷ trước, corticoid liều cao định để kiểm soát đợt tiến triển kháng điều trị [45], [66] Liệu pháp gọi bolus corticoid pulse steroid therapy, thường dùng methylprednisonlon liều cao (700-1000 mg/ ngày), truyền 3-5 ngày liên tiếp [66], [86] Gần đây, với sử dụng rộng rãi thuốc thuộc nhóm DMARD's, bệnh kiểm sốt tốt hơn, có đợt tiến triển nặng cần sử dụng corticoid liều cao nh Mặt khác, qua nhiều năm sử dụng, người ta nhận thấy corticoid thường gây tác dụng không mong muốn, đặc biệt sử dụng liều cao, xu hướng người ta sử dụng corticoid với liều thấp được, mà đạt hiệu lâm sàng [68] Tại khoa xương khớp Bệnh viện Bạch mai, từ nhiều năm nay, liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch ứng dụng điều trị đợt tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp, với liều trung bình từ 80-125mg/ngày 3-5 ngày liên tiếp Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu liệu pháp Do vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch điều trị đợt tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp” nhằm mục tiêu sau: Đánh giá hiệu liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch điều trị đợt tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp Đánh giá tác dụng không mong muốn liệu pháp Chương Tổng quan 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp quan điểm điều trị viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh toàn thân có biểu khớp bệnh thường gặp bệnh khớp viêm mạn tính Bệnh biểu nhiều quan Tổn thương tình trạng viêm khơng đặc hiệu mạn tính màng hoạt dịch (MHD) khớp Bệnh gặp tất quốc gia, chủng tộc, miền khí hậu Tỉ lệ bệnh từ 0,5-1,5% tuỳ theo chủng tộc [2], [58], [89] Bệnh diễn biến mạn tính để lại hậu nặng nề với 90% bệnh nhân tiến triển nặng chức vận động vòng 20 năm [30] Nguyên nhân bệnh chưa rõ ràng Cơ chế bệnh sinh bệnh ngày sáng tỏ Người ta biết rõ ràng vai trò trung tâm tế bào miễn dịch tham gia chế bệnh sinh VKDT tế bào T, tế bào B, đại thực bào vai trò cytokin [63] Sự hiểu biết chế bệnh sinh đưa đến cách mạng điều trị với đời hàng loạt chế phẩm sinh học nhằm đích cytokin, tế bào T, tế bào B số đích khác Bên cạnh đó, số kỹ thuật chẩn đốn sớm đời xét nghiệm tìm kháng thể kháng cyclic citrullin peptitde (CCP) Đây xét nghiệm có độ đặc hiệu cao tới 9095% độ nhạy 70-80%, có giá trị chẩn đoán sớm tiên lượng bệnh [22], [50] Một phương pháp có giá trị chẩn đốn sớm chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương, cho phép phát tổn thương khớp cao lần so với XQ thường, nhiên giá thành cao, đặc biệt điều kiện nước ta [50] 1.1.2 Tóm tắt chế bệnh sinh Khởi đầu có mặt đại thực bào M, thực bào kháng nguyên mà giả thiết lympho bào T4 bổ trợ Các tế bào T hoạt hoá (chủ yếu tế bào TCD4 tác động kháng nguyên) tiết cytokin Các cytokin tế bào T tiết gây nên tác động sau: - Hoạt hóa đại thực bào sản xuất cytokin khác gây kích thích tế bào màng hoạt dịch (MHD), tế bào sụn, nguyên bào xơ, tăng sinh xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Màng máu MHD tăng sinh, chứa u hạt viêm giàu tế bào Các tế bào cấu tạo nên màng tiết chất đặc biệt làm cho tế bào MHD dễ dính vào sụn gây tổn thương bào mòn thứ phát, chúng sản sinh osteopontin tạo thuận lợi cho xâm lấn sụn tế bào MHD Màng máu MHD (Pannus sylnovial) chứa tế bào MHD tăng sinh kiểu đơn dòng (monoclonal) Sự phá huỷ khớp tế bào MHD giải phóng enzym collagenase, stromelysin, elastase… gây huỷ hoại sụn khớp - Hoạt hoá tế bào B sản xuất yếu tố thấp có chất Immunoglobulin từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Các tế bào B tăng sinh theo kiểu đơn dòng Các tế bào màng hoạt dịch thực bào phức hợp miễn dịch giải phóng men tiêu protein, prostaglandin ion superoxyd độc gây viêm huỷ hoại mơ Đặc tính viêm mạn tính VKDT nhân lên đơn dịng tế bào lympho TCD4, khơng kìm hãm được, bình thường ức chế lympho TCD8, VKDT tế bào TCD8 thiếu hụt nguyên nhân thiếu hụt chưa xác định [2], [63] 1.1.3 Triệu chứng, chẩn đoán bệnh VKDT 1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng - Các biểu khớp + Vị trí viêm khớp: Vị trí khớp tổn thương thường gặp khớp ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, có tính chất đối xứng Tại thời điểm tồn phát, vị trí khớp viêm thường gặp là: Khớp cổ tay (80-100%), khớp bàn ngón (70-85%), khớp đốt ngón gần (70-75%), khớp gối (55-75%), khớp cổ chân (40-75%), khớp khuỷu (20-50%), khớp vai (2,4-60%), đơi có tổn thương khớp háng + Tính chất viêm: sưng đau, nóng, hạn chế vận động chủ yếu, Ýt đỏ Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều đêm gần sáng + Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài giê đợt tiến triển Thời gian tăng giảm tuỳ theo mức độ viêm + Diễn biến: khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác Sau nhiều đợt viêm tiến triển, khớp dần bị huỷ hoại, dính biến dạng với dạng gợi ý bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ cị, ngón tay người thợ thùa khuyết, ngón gần hình thoi, khớp bàn ngón biến dạng, đứt gân duỗi ngón tay (thường gặp gân ngón tay 4, 5), gan bàn chân trịn, ngón chân hình vuốt thú… - Biểu tồn thân khớp + Hạt da: Được coi nh dấu hiệu đặc hiệu tiêu chuẩn chẩn đốn VKDT Có thể có nhiều hạt, vị trí thường gặp xương trụ gần khuỷu, xương chày gần khớp gối quanh khớp nhỏ bàn tay Hạt chắc, không vỡ Các bệnh nhân Việt Nam Ýt gặp hạt (chỉ có khoảng 4% số bệnh nhân có hạt da) [14] + Viêm mao mạch: Biểu dạng hồng ban gan bàn chân, bàn tay Có thể có hoại tử vơ khuẩn tắc mạch lớn thực gây hoại thư Triệu chứng báo hiệu tiên lượng nặng + Tổn thương cơ, gân, dây chằng, bao khớp: Teo cạnh khớp giảm vận động Có thể gặp viêm gân (thường gặp gân Achile), đơi có đứt gân Các dây chằng co kéo lỏng lẻo Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén xuống cẳng chân + Nội tạng: Tràn dịch màng phổi, màng tim (hiếm gặp), thường gặp đợt tiến triển bệnh [2], [14] + Các triệu chứng khác: Thiếu máu (có đặc điểm thiếu máu viêm), rối loạn thần kinh thực vật (cơn bốc hoả ), hội chứng đường hầm cổ tay, cổ chân, viêm mống mắt, nhiễm bột (thận) 1.1.3.2 Triệu chứng xét nghiệm Thường có biểu viêm đợt tiến triển - Xét nghiệm biểu hội chứng viêm + Tốc độ máu lắng tăng, mức độ tuỳ thuộc vào tình trạng viêm khớp, đợt tiiến triển tốc độ lắng máu đầu thường tăng 28mm + Tăng Protein viêm: Protein C phản ứng (CRP- C Reactive Protein) tăng sợi huyết tăng, gamma-globulin tăng + Thiếu máu viêm: thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ, ferritin tăng, không đáp ứng với điều trị sắt - Các xét nghiệm miễn dịch + Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor-RF): chất globulin miễn dịch IgM có khả ngưng kết với globulin (IgG), phát phản ứng Waaler-Rose và/hoặc Latex Nếu dùng hồng cầu người cừu tiến hành phản ứng phản ứng Waaler- Rose, dùng hạt nhựa Latex gọi test Latex Phản ứng Waaler-Rose dương tính ngưng kết với độ pha loãng huyết bệnh nhân < 1/16; test Latex dương tính ngưng kết với độ pha lỗng huyết < 1/32 [2], [14] RF dương tính khoảng 60 - 80 % bệnh nhân VKDT, phát nhiều bệnh tự miễn khác (hội chứng Sjogren, Lupus ban đỏ hệ thống ), nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính (viêm gan virus C, lao ) Thậm chí RF xuất 3-5% người khoẻ mạnh có hệ miễn dịch bình thường, đặc biệt tỉ lệ lên đến 10-30% người già khoẻ mạnh [67] + Anti-CCP antibodies (kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide): kháng thể đặc hiệu có huyết bệnh nhân VKDT Giá trị chúng xuất sớm, chí trước có viêm khớp có giá trị tiên lượng VKDT có huỷ hoại khớp Chỉ có tỉ lệ nhỏ anti-CCP dương tính người khoẻ mạnh người có bệnh khớp khác, chứng tỏ có mặt kháng thể anti-CCP đặc hiệu cho VKDT [26] Kết số nghiên cứu cho thấy anti-CCP có giá trị cao dự báo xuất bệnh Bệnh nhân VKDT có kháng thể anti-CCP có nhiều tổn thương Xquang bệnh nhân VKDT kháng thể anti-CCP, dự báo tình trạng huỷ hoại khớp dẫn đến tàn phế Kháng thể anti-CCP phối hợp RF yếu tố tiên lượng mức độ nặng bệnh tốt [76], [78] - Các xét nghiệm dịch khớp biểu hội chứng viêm đợt tiến triển có hội chứng miễn dịch + Hội chứng viêm : Dịch khớp tăng khối lượng, thường màu vàng nhạt đục, giảm độ nhớt, lượng mucin giảm rõ rệt, số lượng bạch cầu tăng cao chủ yếu bạch cầu đa nhân trung tính, khơng có tế bào thối hố + Hội chứng miễn dịch: Có thể phát tế bào hình nho dịch khớp (Ragocytes ) 10% trường hợp Yếu tố dạng thấp dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao sớm huyết 1.1.3.3 Chẩn đốn hình ảnh tổn thương khớp - Hình ảnh X quang qui ước Ở giai đoạn sớm: hình ảnh X quang bình thường thấy sưng mơ mềm chất khống đầu xương khớp viêm Muộn hình ảnh bào mịn cạnh khớp vị trí bám MHD Muộn nữa, tổn thương bào mòn xuất đệm sụn khớp, hẹp khe khớp Giai đoạn di chứng thấy hình ảnh bán trật khớp, lệch trục khớp, thoái hoá thứ phát, cứng khớp [2], [18] Tổn thương thường xuất tổn thương sớm khối xương cổ - bàn tay Theo tiêu chuẩn đánh giá Steinbrocker tổn thương khớp Xquang chia thành giai đoạn: + Giai đoạn 1: Xquang chưa có thay đổi, có hình ảnh chất vơi đầu xương + Giai đoạn 2: Hình bào mịn, hình hốc xương, khe khớp hẹp nhẹ + Giai đoạn 3: Khe khớp hẹp, nham nhở, dính khớp phần + Giai đoạn 4: Dính khớp biến dạng trầm trọng: bán trật khớp, lệch trục khớp - Cộng hưởng từ (MRI) Cộng hưởng từ có vai trị quan trọng việc phát tổn thương khớp cổ tay bệnh nhân VKDT, đặc biệt giai đoạn sớm triệu chứng lâm sàng nghèo nàn, Xquang chưa phát tổn thương Ở bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm, tổn thương viêm màng hoạt dịch biểu tăng tín hiệu hình ảnh T2, hình ảnh rõ bơm gadolinium Hiện tượng phù tuỷ xương mặt khớp dấu hiệu cho biết tượng bào mòn xương xuất [7], [18] 1.1.3.4 Siêu âm Trong VKDT mắc siêu âm với độ phân giải cao phát hiện tượng tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, tổn thương bào mịn xương chưa có biểu lâm sàng hay Xquang thông thường Kỹ thuật cịn cho thấy hình ảnh gân mô mềm quanh khớp [18] Siêu âm sử dụng để hướng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, tránh tiêm mô, khớp sâu khớp háng, khớp vai [18] 1.1.3.5 Chẩn đoán xác định bệnh VKDT - Hầu toàn giới sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp dạng thấp ACR 1987 gồm yếu tố sau [25]: + Cứng khớp buổi sáng kéo dài + Sưng đau (viêm) Ýt 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên + Sưng đau (viêm) Ýt vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay + Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng + Có hạt da + Yếu tố dạng thấp huyết dương tính + Xquang cổ- bàn tay điển hình (hình bào mịn; vơi đầu xương thành dải) - Chẩn đốn xác định có Ýt yếu tè, thời gian diễn biến bệnháit từ tuần trở lên 1.1.3.6 Chẩn đoán giai đoạn bệnh 10 Dựa vào chức vận động Xquang, Steinbrocker chia thành bốn giai đoạn bệnh - Giai đoạn 1: tổn thương khu trú màng hoạt dịch, sưng đau phần mềm, Xquang xương khớp chưa có thay đổi, bệnh nhân cịn vận động gần bình thường - Giai đoạn 2: tổn thương ảnh hưởng phần đến đầu xương, sụn khớp Trên Xquang có hình bào mịn, hẹp khe khớp Khả vận động bị hạn chế Ýt, tay nắm được, chân lại - Giai đoạn 3: tổn thương nhiều đầu xương, sụn khớp, dính khớp phần Khả vận động Ýt, bệnh nhân cịn tự phục vụ sinh hoạt, khơng lại - Giai đoạn 4: dính biến dạng khớp trầm trọng, tàn phế hồn tồn 1.1.3.7 Chẩn đốn đợt tiến triển bệnh 1.1.3.7.1 Các yếu tố đánh giá đợt tiến triển - Mức độ đau: Dùng thang điểm VAS (visual analog scale) Thang điểm dựa đánh giá chủ quan bệnh nhân mức độ đau, mức độ đau ghi nhận nhiều mức khác từ đến 10 (không đau: 0, mức độ đau tối đa mà bệnh nhân hình dung được: 10) - Thời gian cứng khớp buổi sáng: Ýt 45 phút, thời gian dài mức độ hoạt động bệnh nặng - Số khớp sưng, số khớp đau: mức độ hoạt động bệnh tỷ lệ thuận với số lượng khớp sưng, đau - Chỉ số Ritchie (phụ lục 1) - Tình trạng viêm xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, protein C phản ứng(CRP) tăng - Chỉ số DAS 28 (disease activity score): DAS 28 tính cơng thức tốn học, có biến số số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu