CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ cứng bì là một bệnh hiếm gặp, được phân loại là một rối loạn tự miên dịch Đến nay, cơ chế bệnh sinh xơ cứng bì đến nay vẫn ch.
CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ cứng bì bệnh gặp, phân loại rối loạn tự miên dịch Đến nay, chế bệnh sinh xơ cứng bì đến chưa hiểu biết rõ Xơ cứng bì có hai dạng xơ cứng bì hệ thống xơ cứng bì cục bộ, biểu hai dạng hạn chế lan tỏa Các báo cáo sớm xơ cứng bì có từ lâu, năm 400 trước cơng ngun Trong ghi chép Hippocrates (460–370 TCN), tìm thấy tài liệu tham khảo tình trạng “dày da” cụ thể số bệnh nhân ông [15] Mô tả chi tiết bệnh tương tự bệnh xơ cứng bì xuất Carlo Curzio Napoli vào năm 1753 [23] Bác sĩ người Ý đến từ Napoli mô tả triệu chứng bệnh xuất lớp da cứng gỗ nhiều phận khác thể phụ nữ 17 tuổi Bên cạnh triệu chứng khác, bệnh nhân bị căng da quanh miệng cổ Năm 1836, bác sĩ người Milan, Giovambattista Fantonetti, lần đưa từ 'xơ cứng bì' vào thuật ngữ y khoa [19] Mô tả tổn thương da bệnh nhân, ơng mơ tả tình trạng "xơ cứng bì tổng qt" Tên gọi ám sát với triệu chứng bệnh Điều từ 'scleroderma' xuất phát từ hai từ tiếng Hy Lạp 'sclero' có nghĩa 'cứng' 'derma' có nghĩa 'da' Năm 1862, Maurice Raynaud mơ tả luận án tiến sĩ mình, có tựa đề 'Xơ cứng chỗ hoại thư đối xứng chi', 25 bệnh nhân có loạt thay đổi màu sắc bàn tay bàn chân tổn thương mạch máu, 30 năm sau, dạng xơ cứng bì tồn thân mơ tả với triệu chứng liên quan đến phổi và/hoặc thận tỷ lệ tử vong đáng kể, bệnh xơ cứng bì hệ thống (SSc) khơng cịn bí ẩn lớn giới y học [29] Trong năm tiếp theo, ngày có nhiều ấn phẩm y khoa đề cập đến sinh lý bệnh xảy ra, liệu trình lựa chọn điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống Tuy nhiên, bệnh chưa hiểu đầy đủ, nghiên cứu sâu chẩn đoán điều trị điều cần thiết Theo nghiên cứu nhất, tỷ lệ bệnh quần thể (nghĩa số người bị ảnh hưởng dân số) SSc 17,6 100.000 dân số Đồng thời, tỷ lệ mắc (hay nói cách khác số trường hợp chẩn đốn) SSc trung bình 1,4 100.000 người Tuổi trung bình bệnh nhân 40 tuổi [4] Mặc dù tiến đáng kể thực việc hiểu chế bệnh sinh bệnh xơ cứng bì khả điều trị mức cao nhiều so với thập kỷ trước, SSc gây suy giảm đáng kể chất lượng sống bệnh nhân liên quan đến tỷ lệ tử vong cao Tỷ lệ tử vong người mắc SSc cao đáng kể so với dân số nói chung (gấp 2,72 lần) Người ta chứng minh sau năm kể từ thời điểm chẩn đoán, 74,9% bệnh nhân sống sót, sau 10 năm tỷ lệ 62,5% [20] Gần 50% trường hợp tử vong rối loạn tim mạch phổi, nguyên nhân tử vong phổ biến liên quan đến phổi phát triển bệnh phổi kẽ (SSc-ILD) liên quan đến xơ cứng bì hệ thống (35% trường hợp tử vong) [8] Việc tăng cường chẩn đoán điều trị giảm bớt gánh nặng bệnh tật cho bệnh nhân người nhà bệnh nhân Do đó, em thực chuyên đề: “Cập nhật chẩn đoán điều trị xơ cứng bì hệ thống” nhằm hai mục tiêu: Cập nhật dịch tễ, chẩn đốn xơ cứng bì hệ thống Cập nhật điều trị bệnh NỘI DUNG I Tổng quan dịch tễ xơ cứng bì hệ thống Dữ liệu dịch tễ học xơ cứng bì hệ thống khơng đầy đủ, chủ yếu là bệnh gặp Hầu hết mô tả bệnh tập trung vào việc phân tích trường hợp cụ thể Cơ sở liệu nhóm nghiên cứu thử nghiệm xơ cứng bì châu Âu (EUSTAR), đại diện cho dân số Sc nói chung, nguồn sở liệu thông tin đáng tin cậy [11] Tỷ lệ mắc (hay nói cách khác số trường hợp chẩn đốn) SSc trung bình 1,4 100.000 người Tuổi trung bình bệnh nhân 40 tuổi SSc, giống hầu hết bệnh tự miễn dịch, phổ biến phụ nữ nam giới Người ta chấp nhận tỷ lệ mắc SSc toàn giới phụ nữ nam giới thay đổi khoảng từ 3:1 đến 8:1 [12] Một nghiên cứu dược thực Tokyo cho thấy tỷ lệ cao nữa, tới mức 14,5:1 [26] Các báo cáo gần tỷ lệ mắc SSc toàn giới nam giới 6,0 100.000 người nữ 28,0 100.000 người Sự khác biệt giới tính tương tự quan sát thấy liên quan đến tỷ lệ mắc SSc, trung bình 0,5 100.000 người tồn giới nam 2,3 100.000 người nữ [4] Ngoài ra, người ta chứng minh nam giới có khả phát triển SSc họ có diễn biến bệnh nặng tỷ lệ tử vong sớm cao nữ giới Hình Phân bố SSc theo nhóm tuổi Hình Tỷ lệ phân bố SSc toàn giới năm 2016 [28] Ngồi giới tính, khác biệt số liệu dịch tễ học bị ảnh hưởng vùng địa lý Người ta thấy SSc xảy trung bình 100.000 cư dân: 14,8 người châu Âu, 25,9 người Bắc Mỹ, 24,8 người Nam Mỹ, 23,8 người châu Đại Dương 6,8 người châu Á [4] Việc thiếu ước tính áp dụng cho lục địa châu Phi, chủ yếu không đủ liệu từ nửa số quốc gia cận Sahara [20] Tỷ lệ mắc SSc cho thấy tỷ lệ mắc cao Bắc Mỹ (2,0 100.000 người), Châu Âu (1,6 100.000 người) Nam Mỹ (1,5 100.000 người) Ngược lại, tỷ lệ thấp quan sát thấy Châu Đại Dương (1,0 100.000 người) Châu Á (0,9 100.000 người) Tỷ lệ mắc bệnh thấp báo cáo Châu Phi (0,2 100.000 người), liệu không đầy đủ nên có tỷ lệ thấp cộng đồng Tỷ lệ tử vong xơ cứng bì phân tích chín nghiên cứu tương ứng với 2691 bệnh nhân SSc thu kết 3,53, tử vong liên quan đến tim nguyên nhân tử vong hay gặp nhất, sau phổi [9] II Định nghĩa tiêu chuẩn chẩn đoán 2.1 Định nghĩa tiêu chí chẩn đốn Xơ cứng bì (Scleroderma: SSc) bệnh mô liên kết tự miễn dịch gặp với chế bệnh sinh phức tạp Nó xảy hai dạng—là xơ cứng bì cục (LoSc) xơ cứng bì hệ thống (SSc) [1] LoSc ảnh hưởng đến tổn thương da xảy nhiều dạng, bao gồm: Mảng bám hình thái (PMLoSc)—tổn thương dạng mảng bám xuất phần giới hạn thể (thường vùng thân); Tổng quát (GLoSc)—các tổn thương liên quan đến nhiều phận thể (ít hai vị trí giải phẫu) lớn nhiều lan tỏa (bốn nhiều ổ có đường kính >3 cm); Dạng dạng dải (LLoSc)—tổn thương giống dải da dày lên thường ảnh hưởng đến chi và/hoặc chi (thường nằm dọc theo đường Blaschko); Hình dạng dải loại encou de saber (LloSceCS, in ECDS)—các vết thương xuất da đầu giống hình dạng vết sẹo hình kiếm Ssc dạng xơ cứng bì hệ thống mơ tả với triệu chứng liên quan đến phổi, thận và/hoặc tim tỷ lệ tử vong đáng kể Nó xuất nhiều hình thức khác nhau, gồm: Xơ cứng bì hệ thống hạn chế (lSSc)—được đặc trưng xuất sớm tượng Raynaud, tổn thương da giới hạn bàn tay, cẳng tay, bàn chân mặt, tổn thương xơ hóa đường tiêu hóa phổi, kháng thể kháng tâm động (anti-CENP-B, - A, -C -D); Xơ cứng bì hệ thống lan tỏa (dSSc)—trong tượng Raynaud tồn với tổn thương da, kéo dài gần đến khuỷu tay bao gồm thân, thay đổi đường tiêu hóa, phổi, tim thận, diện kháng thể kháng topoisomerase I (chống Scl70) RNA polymerase III (chống RNAP III) Các nhà lâm sàng đề nhiều chẩn đoán, dựa vào tiêu chí để xác định trường hợp xơ cứng bì hệ thống Tiêu chí chẩn đốn Barnet đưa lần đầu tiêu năm 1978, dựa phân tích 118 trường hợp 25 năm Ơng phân biệt ba loại bệnh: loại 1, giới hạn tổn thương da ngón tay; loại 2, liên quan đến tổn thương da chủ yếu chi; loại (lan tỏa) với tổn thương da lan tỏa [5] Năm 1980, Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) đưa tiêu chuẩn để phân loại xơ cứng bì hệ thống: tiêu chí tổn thương da đầu ngón tay tiến triển thành tổn thương da tứ chi, mặt, cổ thân; tiêu chí phụ (bao gồm xơ cứng động mạch, tổn thương miệng xơ phổi hai bên) [17] Năm 1988, Leroy đề xuất chẩn đốn thú vị xơ cứng bì hệ thống Ơng phân loại xơ cứng bì hệ thống thành: xơ cứng bì thành dạng lan tỏa (dSSc) dạng hạn chế (lSSc) Tuy nhiên, phân loại dễ áp dụng thực hành lâm sàng hàng ngày, không cho phép điều trị kịp thời cho bệnh nhân giai đoạn đầu bệnh với tổn thương nhỏ [3] Do đó, cần phải cải thiện tiêu chí tạo LeRoy, thực cộng tác Medsger vào năm 2001 Những thay đổi chủ yếu liên quan đến việc đưa dấu hiệu mao mạch vào phân loại bệnh xơ cứng bì khác biệt dạng bệnh ban đầu Việc phân chia xơ cứng bì thành phân lớp coi phân loại Maricq Valter đề xuất năm 2004 [16] Tuy nhiên, khơng chấp nhận phức tạp đáng kể tiêu chí Các tiêu chí gần nhất, có hiệu lực nay, thành lập Trường Cao đẳng Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) vào năm 2013 [27] Theo sáng kiến nhóm quốc tế EUSTAR (Thử nghiệm Nghiên cứu Bệnh xơ cứng bì Châu Âu), nghiên cứu thực để thiết lập thuật toán chẩn đoán cho phép chẩn đốn sớm bệnh xơ cứng bì hệ thống Với mục đích chẩn đốn sớm, nghiên cứu tiến cứu có tên VEDOSS (chẩn đốn sớm bệnh xơ cứng hệ thống) thiết kế Đó nghiên cứu đăng ký theo chiều dọc thực 42 trung tâm nhóm nghiên cứu thử nghiệm xơ cứng bì châu Âu, đặt 20 quốc gia giới Bệnh nhân có tượng Raynaud đưa vào nghiên cứu theo dõi theo bốn tiêu chí VEDOSS (sự diện kháng thể kháng nhân (ANA), phù ngón tay, tự kháng thể đặc hiệu cho bệnh xơ cứng hệ thống nội soi mao mạch bất thường nếp gấp móng tay) Đánh giá diện kháng thể kháng nhân (ANA) công nhận yếu tố quan trọng việc xác định bệnh nhân có nguy phát triển bệnh xơ cứng bì hệ thống Sự diện chúng hai số tiêu chí VEDOSS khác bệnh nhân mắc tượng Raynaud khiến họ có nguy cao mắc bệnh xơ cứng hệ thống, tăng thêm theo thời gian [6] Bảng Các tiêu chí phân loại chẩn đốn cho xơ cứng bì hệ thống Tiêu chí Lâm sàng Cận lâm Leroy (1988) Leroy/Medsger 2001 ACR/EULAR 2013 - Khoảng thời gian ngắn (1 năm) từ bắt đầu tượng Raynaud đến phát triển tổn thương da; - Tổn thương da hạn chế; - Sự phát triển muộn tăng huyết áp phổi, vơi hóa giãn tĩnh mạch; - Giãn mao mạch thấy rõ nếp móng dSSc: - Có mặt tự kháng thể SSc sớm: - Hiện tượng Raynaud ghi nhận là: (a) xanh xao; (b) tím tái; (c) đỏ mặt; - Đo trực tiếp phản ứng da với nhiệt độ thấp: (a) Phát bất thường NFC trường rộng; (b) Kết kiểm tra Nielsen bất thường tương đương; - Bất thường mao mạch trục móng điển hình cho bệnh xơ cứng bì dSSc: - Tiêu chuẩn dạng sớm tổn thương da gần lSSc: - Tiêu chuẩn dạng sớm tổn thương da xa Da chai cứng hai tay gần khớp bàn ngón tay (9 điểm); Xơ cứng bì ngón tay: sưng ngón (2 điểm), xơ cứng bì (4 điểm); Tổn thương đầu ngón tay: loét đầu ngón tay (2 điểm), sẹo đầu ngón tay (gọi sẹo giống thimble) (3 điểm); Giãn tĩnh mạch (2 điểm); Bất thường mao mạch trục móng điển hình cho bệnh xơ cứng bì (2 điểm); Tăng áp động mạch phổi và/hoặc bệnh phổi kẽ (2 điểm); 7.Hiện tượng Raynaud (3 điểm) SSc sớm: Các tự kháng thể đặc - Có mặt tự kháng thể hiệu cho bệnh xơ sàng kháng topoisomerase I (anti-Scl 70) lSSc: - Sự diện tự kháng thể kháng tâm động (anti-CENP-B, -A, -C, -D) chống lại: (a) tâm động; ( b ) topoisomerase I; (c) fibrillarin; (d) sợi huyết; (e) PM-Scl; (f) RNA polymerase I III với tỷ lệ 1:100 cao Kết dSSc lSSc chẩn đoán diện tổn thương điển hình dSSc, lSSc khởi phát sớm chẩn đốn diện tổn thương điển hình cứng bì hệ thống (tối đa điểm): - Kháng tâm động (anti-CENP-B, -A, -C, -D); Chống lại topoisomerase I (chống Scl 70); - Chống lại RNA polymerase III (antiRNAP III) Xơ cứng bì hệ thống chẩn đốn tổng điểm ≥9 2.2 Chẩn đốn lâm sàng Tính đặc trưng SSc diện tổn thương da, tìm thấy hầu hết bệnh nhân - Abigun cộng nghiên cứu bệnh xơ cứng bì hệ thống đưa giai đoạn thay đổi da [1] gồm: + Giai đoạn ngón tay sưng phù: có liên quan đến tình trạng viêm nặng lớp da, dẫn đến phù nề ngón tay bàn tay, ngứa đau Áp lực sưng nề đè lên cấu trúc bên thường dẫn đến bệnh lý thần kinh chèn ép Rất điển hình giai đoạn xuất hiện tượng Raynaud (thiếu máu cục định kỳ ngón tay lạnh căng thẳng cảm xúc) + Giai đoạn xơ hóa kéo dài: da ngón tay bị cứng dần (sclerodactyly), khớp bàn ngón Những vết dày kèm với loét, sẹo bội nhiễm vi khuẩn đầu ngón tay, khơng làm giảm đáng kể chất lượng sống bệnh nhân mà cịn dẫn đến cắt cụt chi Sự thay đổi da giai đoạn bắt đầu ảnh hưởng đến da mặt Quan sát thấy nhiều telangiectasias (tĩnh mạch mạng nhện), biến dạng mũi giống mỏ chim chứng microstomia mắc phải (miệng nhỏ bất thường) với nếp nhăn xuyên tâm quanh miệng + Giai đoạn làm mềm da: giai đoạn cuối gặp trình phát triển tổn thương da SSc Các lớp bề mặt da mềm theo thời gian, trở lại trạng thái ban đầu Tuy nhiên, thay đổi không tác động đến lớp da, lớp đặc trưng vĩnh viễn diện tổn thương xơ Hình Các triệu chứng da vị trí tay, chân mặt bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống - Một biểu da phổ biến SSc muộn lắng đọng canxi khơng hịa tan da mơ da, gọi vơi hóa da Sự diện bệnh vôi quan đến tổn thương da đáng kể tổn thương xơ hóa Ngồi ra, bệnh nhân có nhiều khả bị tổn thương nội tạng nghiêm trọng, đặc biệt SSc-ILD - Sự diện kháng thể anti-RNA polymerase III (anti-RNAP III) huyết bệnh nhân cho thấy nguy phát triển dSSc tăng lên Tổn thương da nhóm bệnh nhân phát triển nhanh đáng kể biến chứng thận—giãn mạch máu dày tổn thương ung thư phổ biến bệnh [14] - Sự diện kháng thể kháng tâm động (anti-CENP-B, -A, -C -D) huyết bệnh nhân nhà lâm sàng cho nhẹ Những tự kháng thể có liên quan đến xơ hóa da mức độ vừa phải Sự tham gia quan SSc chậm bệnh nhân thường giới hạn tham gia tiến triển mạch ngón tay phát triển PAH - Sự diện kháng thể kháng CENP chứng minh có tương quan nghịch với xuất tổn thương ung thư bệnh nhân SSc - Các kháng thể RNP kháng U11/U12 (anti-RNPC3), có mối liên quan chứng minh với nguy biểu GIT nghiêm trọng có liên quan đến nguy tổn thương ung thư cao - Các biểu nội tạng SSc tương quan với diện kháng thể kháng fibrillarin (anti-U3 RNP), diện kháng thể cho thấy nguy phát triển PAH biến chứng tim khác cao hơn.[24] - Sự phát triển PAH phổ biến bệnh nhân chẩn đốn có kháng thể kháng Th/To huyết Những kháng thể làm tăng nguy SSc-ILD - Kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính (ANCA; 11,2%—antiMPO, 13,8%—anti-PR3) tìm thấy bệnh nhân SSc * Các xét nghiệm khác: Để phục vụ q trình chẩn đốn điều trị, theo dõi tái khám bệnh nhân xơ cứng bì Các xét nghiệm gồm: Lipid máu (cholesterol, triglycerid, HDL, LDL), gan (ví dụ: ALT, AST, GGTP), thận (ví dụ: eGFR, creatinine, urê, natri, kali) tim (ví dụ: NT Các thông số chức -pBNP, BNP, troponin T/I) CRP thông số quan trọng đánh giá bệnh + Các thông số xác định huyết gặp nhiều: IL-6, gia tăng đặc trưng cho tham gia đáng kể da phát triển SSc-ILD + TGF-β, cho làm tăng phát triển tổn thương xơ hóa quan nội tạng da + CTGF, mức độ cao tương quan với mức độ tổn thương da mức độ nghiêm trọng SSc-ILD + sCD163 hòa tan, tăng đáng kể huyết bệnh nhân mắc PAH SSc-ILD nặng + Mức độ glycoprotein KL-6 (Krebs von den Lungen), sản xuất tế bào phổi loại II yếu tố dự báo phát triển lâu dài bệnh phổi giai đoạn cuối + Mức chemokine CCL18/PARC, tương quan với mức độ nghiêm trọng SSC-ILD - Xét nghiệm gen: Sự liên quan biểu cao năm gen (CD14, IL13RA1, SERPINE1, OSMR CTGF) với diện tổn thương xơ hóa da nghiêm trọng chứng minh [25] Có báo cáo chứng minh rằng, ví dụ, nhiễm parvovirus B19 (B19V), chế gây bệnh cho bệnh xơ hóa da III Cập nhật điều trị xơ cứng bì hệ thống Điều trị SSc khơng chuẩn hóa thống chưa có phương pháp điều tối ưu Tuy nhiên, điều quan trọng việc điều trị bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống phải tồn diện bao gồm giáo dục bệnh nhân gia đình, điều trị thuốc phục hồi chức 3.1 Một số điểm điều trị - Mycophenolate mofetil (MMF) cyclophosphamide (CYC) thường coi liệu pháp để điều trị SSc Các hướng dẫn EULAR điều trị SSc, methotrexate phương pháp điều trị cho bệnh xơ cứng da SSc Đối với tổn thương da trình SSc, điều trị ức chế miễn dịch cyclophosphamide đường uống (CYC) làm giảm đáng kể mức độ xơ cứng da Ở bệnh nhân mắc bệnh ILD, điều trị MMF 24 tháng dẫn đến cải thiện đáng kể - Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) thường dành riêng cho bệnh nhân bị xơ cứng da tiến triển nhanh có liên quan đến quan mà khơng có liên quan đáng kể đến tim mạch, người kháng trị liệu ức chế miễn dịch HSCT ức chế tiến triển thay đổi nội tạng, giảm xơ cứng da, có khả cải thiện ILD - Sự tiến triển bệnh phổi bị làm chậm lại pirfenidone nintedanib, FDA chấp thuận để điều trị SSc-ILD - Ở bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi (PAH) SSc, tiêu chuẩn chăm sóc đơn trị liệu với prostacyclin, chất ức chế phosphodiesterase chất đối kháng thụ thể endothelin, tài liệu gần cho thấy kết hợp tadalafil ambrisentan chiến lược điều trị đầy hứa hẹn PAH - Một nghiên cứu quan sát chứng minh việc kết hợp rituximab (tác nhân làm suy giảm tế bào B) với MMF an toàn dẫn đến cải thiện đáng kể xơ cứng bì da [10] - Có nhiều hy vọng cho nghiên cứu DMARD sinh học (thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh) thuốc tổng hợp phân tử nhỏ Các liệu pháp điều trị cytokine gây viêm (rituximab, tocilizumab, abatacept) chiến lược dựa tình trạng tự kháng thể xét nghiệm gen cung cấp câu trả lời mở đường điều trị SSc [7] 3.2 Cập nhật số đồng thuận điều trị xơ cứng bì hệ thống EULAR đưa khuyến cáo, đồng thuận dựa chứng để áp dụng thực hành lâm sàng điều trị xơ cứng bì hệ thống Theo có 16 khuyến nghị điều trị liên quan cá thể hóa bệnh nhân xơ cứng bì - Thuốc đối kháng canxi loại dihydropyridin, thường nifedipine đường uống, nên coi liệu pháp đầu tay cho SSc-RP Thuốc ức chế PDE-5 nên xem xét điều trị SSc-RP (xơ cứng bì có hội chứng Reynaud - Iloprost tĩnh mạch nên xem xét SSc-RP nặng - Fluoxetine xem xét để điều trị công SSc-RP - Iloprost đường tĩnh mạch nên xem xét điều trị DU (Loét ngón tay) bệnh nhân SSc - Thuốc ức chế PDE-5 nên xem xét điều trị DU bệnh nhân SSc - Bosentan nên xem xét để giảm số lượng DU SSc, đặc biệt bệnh nhân có nhiều DU sử dụng thuốc chẹn kênh canxi, thuốc ức chế PDE-5 liệu pháp iloprost - ERA, thuốc ức chế PDE-5 riociguat nên xem xét để điều trị PAH liên quan đến SSc - Epoprostenol đường tĩnh mạch nên xem xét để điều trị bệnh nhân SSc-PAH nặng (loại III IV) - Methotrexate xem xét để điều trị biểu da SSc lan tỏa sớm - cyclophosphamide nên xem xét để điều trị bệnh phổi kẽ liên quan đến SSc (SSc-ILD), đặc biệt bệnh nhân mắc SSc với ILD tiến triển - HSCT (cấy ghép tế bào gốc tạo máu) nên xem xét để điều trị cho bệnh nhân lựa chọn mắc SSc tiến triển nhanh có nguy suy nội tạng - Các chuyên gia khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế men chuyển điều trị SRC (Xơ cứng bì biểu thận) - Huyết áp chức thận nên theo dõi cẩn thận bệnh nhân SSc điều trị glucocorticoid - Nên sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPI) để điều trị trào ngược đường tiêu hóa liên quan đến SSc phòng ngừa loét hẹp thực quản - Nên sử dụng thuốc prokinetic để kiểm soát rối loạn vận động có triệu chứng liên quan đến SSc (chứng khó nuốt, GERD, no sớm, chướng bụng, giả tắc nghẽn, v.v.) - Sử dụng kháng sinh ngắt quãng luân phiên để điều trị phát triển mức vi khuẩn đường ruột có triệu chứng bệnh nhân SSc 3.3 Cập nhật sử dụng liệu pháp tự nhiên điều trị xơ cứng bì Xơ cứng bì bệnh phức tạp liên quan đến mô tự miễn dịch, mạch máu mô liên kết, với ngun nhân chưa rõ tiến triển thơng qua hệ thống quan Tuy nhiên, cách chữa trị nào; việc điều trị triệt để bệnh xơ cứng bì phương pháp điều trị dựa việc kiểm sốt tình trạng viêm Ngày nay, thuốc/công thức dựa tự nhiên lên chất điều chỉnh quan trọng nhiều bệnh, bao gồm bệnh tự miễn dịch Shirin Assar cộng đưa phương thức điều trị dựa thảo dược qua phân tích 1513 báo, nghiên cứu Các hợp chất tự nhiên coi phương pháp điều trị bổ trợ cho bệnh xơ cứng bì nhằm cải thiện chất lượng sống bệnh nhân mắc bệnh 3.3.1 Axit abscisic Nghiên cứu acid abscisic Bruzzone et al nguyên bào sợi da người tăng cường tăng sinh nguyên bào sợi giảm di cư chúng, giảm mức độ collagen tăng mức độ MMP-1 chất ức chế mô metallicoproteinase (TIMP-1) Được biết, biểu MMP-1 TIMP-1 (chất ức chế MMP-1) giảm trình tiến triển xơ cứng hệ thống Ngoài ra, nồng độ axit abscisic huyết tương thấp bệnh nhân xơ cứng hệ thống so với người bình thường 3.3.2 Activin Activin chất hóa học thực vật có nguồn gốc từ proanthocyanidins hạt nho có hoạt tính chống oxy hóa mạnh Điều trị activin (100 mg/kg/ngày) bệnh nhân xơ cứng hệ thống 30 ngày làm giảm nồng độ phân tử kết dính hịa tan (tức ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) malondialdehyd (MDA) huyết E-selectin loại phân tử selectin đóng vai trị quan trọng q trình viêm kích hoạt cytokine Ngồi ra, VCAM-1 ICAM-1 có liên quan đến đường gây viêm Do đó, hợp chất điều chỉnh chứng xơ cứng hệ thống thông qua việc giảm căng thẳng oxy hóa giảm phân tử bám dính liên quan đến viêm 3.2.3 Astragalus Polysacarit Astragalus polysacarit chất hóa học thực vật có nguồn gốc từ Astragalus mongholicus Bunge (Fabaceae) với hoạt tính dược lý tuyệt vời, đặc biệt điều trị ung thư điều chỉnh phản ứng viêm Việc sử dụng Astragalus polysacarit chuột bị xơ cứng hệ thống bleomycin gây làm giảm trình sản xuất collagen mô da, đồng thời điều chỉnh giảm biểu mRNA TGF- β 1, MCP-1, Smad2 Smad3 Như đề cập, việc kích hoạt đường TGF- β 1/Smad2/3 dẫn đến gia tăng biểu mRNA collagen Do đó, polysacarit Astragalus điều chỉnh chứng xơ cứng hệ thống cách ức chế sản xuất collagen 3.2.4 Nọc ong Nọc ong điều chỉnh số lần ngứa cải thiện số giấc ngủ bệnh nhân xơ cứng bì Chỉ số giấc ngủ định nghĩa thang điểm số (NRS) cho ngứa ngủ 3.2.5 Curcumin Điều trị curcumin làm tăng trình chết theo chương trình nguyên bào sợi phổi xơ cứng bì (SLF) khơng phải nguyên bào sợi phổi bình thường (NLF), protein kinase C (PKC) heme oxygenase (HO-1) glutathione-S-transferase P1 (GST P1 ) khơng hoạt động SLF Nhìn chung, chất curcumin điều chỉnh chứng xơ cứng hệ thống cách tăng trình chết theo chương trình tế bào bị tổn thương 3.2.6 Dipropyltetrasulfua Dipropyltetrasulfide hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ Allium spp với hoạt tính chống oxy hóa, chống tăng sinh kháng khuẩn cao sử dụng y học dân gian để điều trị nhiều bệnh tiểu đường, ung thư bệnh tim mạch Điều chỉnh hệ thống miễn dịch, ức chế stress oxy hóa hoạt động chống xơ hóa chế làm sở cho đặc tính trị liệu dipropyltetrasulfide chống lại bệnh xơ cứng hệ thống 3.2.7 Geniposit Ở chuột xơ cứng bì bleomycin gây ra, việc điều trị geniposide ức chế hoạt động trình chuyển đổi nội mơ thành trung mơ (EndMT) Ngồi ra, geniposide làm tăng mức độ E-cadherin biểu protein Slug, Snail Twist thể , đồng thời làm giảm α -SMA, phospho-mTOR phosphor S6 tăng cường cụm biệt hóa 31 (CD31) tế bào nguyên bào sợi ống nghiệm 3.2.8 HSc025 Các nghiên cứu trước cho thấy chiết xuất loại thảo dược ức chế biểu gen collagen HSc025 làm giảm độ dày da, hàm lượng hydroxyproline tần số nguyên bào sợi dương tính với α -SMA da chuột bị xơ cứng bì Hơn nữa, HSc025 làm giảm xơ hóa phổi động vật đo thang điểm Ashcroft HSc025 coi phương pháp điều trị bệnh xơ cứng hệ thống cách ức chế TGF-tín hiệu β /Smad cải thiện xơ phổi 3.2.9 Magiê Lithospermate Shigematsu cộng chứng minh điều trị nguyên bào sợi da người từ bệnh nhân xơ cứng bì với magnesi lithospermate làm giảm trình tổng hợp collagen cách ức chế hoạt động prolyl lysyl hydroxylase, cho thấy magnesi lithospermate thuốc chống xơ hóa để điều trị xơ cứng hệ thống 3.2.10 Nimbolide Điều trị nimbolide làm giảm độ dày da stress oxy hóa chuột xơ cứng bì bleomycin gây Nimbolide làm giảm tiến triển bệnh xơ cứng bì cách kiểm sốt yếu tố gây viêm TNF- α , IL-1 β p-NF- κ B cách điều chỉnh giảm trục truyền tín hiệu TGF- β /Smad (ức chế TGF- βbiểu phosphoryl hóa protein Smad2/3) 3.2.11 Bromelain Bromelain hỗn hợp enzyme tiêu hóa protein có nguồn gốc từ thân, nước ép dứa Trong nghiên cứu báo cáo trường hợp, người ta việc điều trị bệnh nhân xơ cứng bì tồn thân bromelain cải thiện tình trạng bệnh nhân cách giảm vùng sắc tố trán da đầu, cải thiện việc ăn uống cải thiện hoạt động tay chân 3.2.12 tanshinon IIA Lưu cộng chứng minh điều trị tanshinone IIA tế bào trơn mạch máu da người (DVSMC) làm giảm tăng sinh tế bào, biểu collagen 3, di cư phosphoryl hóa ERK Con đường truyền tín hiệu ERK/MAPK đường quan trọng cho tiến triển xơ cứng hệ thống, tanshinone IIA chặn đường 3.2.13 Withaferin A Withaferin A làm giảm độ dày da điều chỉnh thơng số chống oxy hóa (giảm oxit nitric (NO) tổng hợp oxit nitric cảm ứng (iNOS) tăng nồng độ GSH) phần da chuột bị xơ cứng hệ thống bleomycin gây Withaferin A làm giảm nồng độ E-cadherin, collagen hydroxyproline biểu α -SMA fibronectin Withaferin A điều trị ức chế đường truyền tín hiệu TGF- β 1/Smad cách ức chế biểu TGF- β1 phosphoryl hóa protein Smad2/3 Bên cạnh đó, withaferin A điều hịa q mức biểu thức p-Akt, p-NF- κ B, p65, chất ức chế yếu tố hạt nhân kappa-B (IKK β ), TNF- α IL-1 β , đồng thời thúc đẩy biểu thức FOXO3a Các đặc tính có lợi withaferin A tương quan với việc ức chế viêm, tổng hợp collagen stress oxy hóa mơ bị tổn thương xơ cứng hệ thống KẾT LUẬN Xơ cứng bì bệnh gặp cộng đồng, gồm xơ cứng bì cục xơ cứng bì hệ thống Biểu chủ yếu xơ cứng bì tổn thương dày da, tê bì kèm theo lt da, ngồi gặp tổn thương hệ tim mạch, tiêu hóa, hơ hấp, tiết niệu Việc chẩn đốn xơ cứng bì theo tiêu chuẩn ACR năm 2013 kết hợp triệu chứng lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh, xét nghiệm, gen chẩn đoán Điều trị xơ cứng bì hệ thống thường thuốc ức chế miễn dịch định đầu tay Các thuốc ức chế miễn dịch cá thể hóa cho thể bệnh nhân Bên cạnh dùng thuốc Tây y chứng minh có hiệu phương thức điều trị chính, chế phẩm từ tự nhiên nghiên cứu chứng minh hỗ trợ điều trị xơ cứng bì hệ thống TÀI LIỆU THAM KHẢO Adigun R., Goyal A., Bansal P., et al (2020), "StatPearls" Allanore Y.,Meune C (2010), "Primary myocardial involvement in systemic sclerosis: evidence for a microvascular origin", Clinical and experimental rheumatology 28(5), p S48 Bains P (2017), "Classification criteria of systemic sclerosis: Journey so far", Our Dermatology Online 8(2), pp 220-223 Bairkdar M., Rossides M., Westerlind H., et al (2021), "Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: a comprehensive systematic review and meta-analysis", Rheumatology 60(7), pp 3121-3133 Barnett A (1978), "Scleroderma (progressive systemic sclerosis): progress and course based on a personal series of 118 cases", Medical Journal of Australia 2(4), pp 129-134 Bellando-Randone S.,Matucci-Cerinic M (2013), "From Raynaud’s Phenomenon to very early diagnosis of systemic sclerosis-the VEDOSS approach", Current Rheumatology Reviews 9(4), pp 245-248 Campochiaro C.,Allanore Y (2021), "An update on targeted therapies in systemic sclerosis based on a systematic review from the last years", Arthritis Research & Therapy 23(1), pp 1-14 Cottin V.,Brown K K (2019), "Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD)", Respiratory research 20(1), pp 1-10 Elhai M., Meune C., Avouac J., et al (2012), "Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies", Rheumatology 51(6), pp 1017-1026 10 Fraticelli P., Fischetti C., Salaffi F., et al (2018), "Combination therapy with rituximab and mycophenolate mofetil in systemic sclerosis A single-centre case series study", Clin Exp Rheumatol 36(Suppl 113), pp 142-5 11 Hoffmann-Vold A.-M., Allanore Y., Alves M., et al (2021), "Progressive interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in the EUSTAR database", Annals of the rheumatic diseases 80(2), pp 219-227 12 Hughes M., Pauling J D., Armstrong-James L., et al (2020), "Gender-related differences in systemic sclerosis", Autoimmunity reviews 19(4), p 102494 13 Hurabielle C., Avouac J., Lepri G., et al (2016), "Skin telangiectasia and the identification of a subset of systemic sclerosis patients with severe vascular disease", Arthritis Care & Research 68(7), pp 1021-1027 14 Igusa T., Hummers L K., Visvanathan K., et al (2018), "Autoantibodies and scleroderma phenotype define subgroups at high-risk and low-risk for cancer", Annals of the rheumatic diseases 77(8), pp 1179-1186 15 Laborde H A.,Young P (2012), "Historia de la esclerosis sistémica", Gaceta Médica de México 148(2), pp 201-207 16 Maricq H R.,Valter I (2004), "A working classification of scleroderma spectrum disorders: a proposal and the results of testing on a sample of patients", Clinical and experimental rheumatology 22, pp S5-S13 17 Masi A T., Rodnan G., Medsger Jr T., et al (1980), "Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma)", Arthritis Rheum 23(5), pp 581-590 18 Parrado R H., Lemus H N., Coral-Alvarado P X., et al (2015), "Gastric antral vascular ectasia in systemic sclerosis: current concepts", International Journal of Rheumatology 2015 19 Rodnan G P.,Benedek T G (1962), "An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma)", Annals of internal medicine 57(2_Part_1), pp 305-319 20 Rubio-Rivas M., Royo C., Simeón C P., et al (2014), Mortality and survival in systemic sclerosis: systematic review and meta-analysis, Seminars in arthritis and rheumatism, Elsevier, pp 208-219 21 Rutka K., Garkowski A., Karaszewska K., et al (2021), "Imaging in diagnosis of systemic sclerosis", Journal of Clinical Medicine 10(2), p 248 22 Shanavas N.,Das A K (2015), "Profile of systemic sclerosis and associated renal involvement", Archives of Medicine and Health Sciences 3(2), p 209 23 Srivastava R., Jyoti B., Bihari M., et al (2016), "Progressive systemic sclerosis with intraoral manifestations: A case report and review", Indian Journal of Dentistry 7(2), p 99 24 Steen V (2003), "Predictors of end stage lung disease in systemic sclerosis", Annals of the rheumatic diseases 62(2), pp 97-99 25 Stifano G., Sornasse T., Rice L M., et al (2018), "Skin gene expression is prognostic for the trajectory of skin disease in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis", Arthritis & rheumatology 70(6), pp 912-919 26 Tamaki T., Mori S.,Takehara K (1991), "Epidemiological study of patients with systemic sclerosis in Tokyo", Archives of dermatological research 283, pp 366-371 27 Van Den Hoogen F., Khanna D., Fransen J., et al (2013), "2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative", Arthritis & Rheumatism 65(11), pp 2737-2747 28 Wallin M T., Culpepper W J., Nichols E., et al (2019), "Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016", The Lancet Neurology 18(3), pp 269-285 29 Winterbauer R (1964), "Multiple telangiectasia, Raynaud's phenomenon, sclerodactyly and subcutaneous calcinosis: a syndrome mimicking hereditary hemorrhagic telangiectasia", Johns Hopkins Hosp Bull 114, pp 361-363