Luận án tiến sĩ nghiên cứu mô bệnh học, siêu cấu trúc gan, tính đa hình gen CYP2C19 và MDR1 ở bệnh nhân viêm gan mạn tính nhiễm chất da camdioxin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM QUANG PHÚ NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC, SIÊU CẤU TRÚC GAN, TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MDR1 Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN MẠN TÍNH NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y PHẠM QUANG PHÚ NGHIÊN CỨU MÔ BỆNH HỌC, SIÊU CẤU TRÚC GAN, TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MDR1 Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN MẠN TÍNH NHIỄM CHẤT DA CAM/DIOXIN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 972 01 07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Bá Vượng PGS.TS Trần Việt Tú HÀ NỘI LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu, kết nêu luận án trung thực Số liệu luận văn nằm số liệu đề tài cấp Nhà nước “Nghiên cứu tình trạng số gen liên quan chuyển hóa, thay đổi cấu trúc mô gan người phơi nhiễm chất da cam/Dioxin”, mã số KHCN- 33.13/11-15, mà thành viên tham gia thực đề tài Các thành viên tham gia thực đồng ý cho phép sử dụng số liệu đề tài cấp nhà nước nói vào mục đích nghiên cứu, viết báo cáo luận án tiến sỹ cấp Tác giả luận án Phạm Quang Phú LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận án tơi xin trân thành cảm ơn: - Đảng ủy - Ban giám đốc Học viện Quân y, Đảng ủy – Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103, cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Bá Vượng PGS.TS Trần Việt Tú, với tư cách người thầy hướng dẫn có bảo, góp ý sâu sắc q trình hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến: - Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ chuyên nghành Nội tiêu hóa chuyên ngành liên quan - người thầy đáng kính tận tình bảo, đóng góp nhiều ý kiến q báu trình học tập thực đề tài - Tập thể cán nhân viên Phòng đào tạo Sau đại học, Bộ mơn khoa Nội Tiêu hóa, Bộ môn Khoa Giải phẫu bệnh – Học viện Quân Y; Khoa sinh học phân tử - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108; Khoa Hình Thái – Viện 69; Phân viện Hóa – Mơi trường, Trung tâm nhiệt đới Việt Nga; Bệnh viện Quân y 17 tận tình giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn bệnh nhân gia đình bệnh nhân nhiệt tình hợp tác để tơi hồn thành luận án Tơi xin tỏ lịng biết ơn bố mẹ, vợ con, anh chị người thân gia đình hết lịng tơi đường học tập để có thành ngày hơm Xin chân thành cảm ơn bạn bè đồng nghiệp động viên giúp đỡ chia sẻ khó khăn trình học tập MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 VIÊM GAN MẠN TÍNH .3 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.4 Xơ hóa gan .6 1.1.5 Tổn thương mơ bệnh học viêm gan mạn tính 1.1.6 Hình thái siêu cấu trúc gan 11 1.2 CHẤT ĐỘC DA CAM/DIOXIN VÀ TỔN THƯƠNG GAN DO DIOXIN 15 1.2.1 Chất độc da cam/dioxin 15 1.2.2 Độc động học dioxin .17 1.2.3 Đánh giá hàm lượng dioxin máu 20 1.2.4 Cơ chế tác động thông qua thụ thể AHR .20 1.2.5 Danh mục bệnh liên quan theo Quyết định số 09/QĐ-BYT Bộ Y tế Việt Nam 22 1.2.6 Tổn thương gan dioxin .24 1.3 TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MDR1 .25 1.3.1 Gen CYP2C19 .26 1.3.2 Gen MDR-1 32 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .41 2.1.1 Chọn đối tượng viêm gan mạn tính nhiễm chất độc da cam/dioxin 41 2.1.2 Chọn nhóm so sánh 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .43 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 43 2.2.2 Phương tiện nghiên cứu 44 2.2.3 Các biến số nghiên cứu 47 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu .51 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu .67 2.2.5 Đạo đức nghiên cứu .68 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .69 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 69 3.1.1 Tuổi giới 69 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 70 3.1.3 Một số xét nghiệm cận lâm sàng 71 3.1.4 Thời gian sống vùng ô nhiễm dioxin 72 3.2 NỒNG ĐỘ DIOXIN TRONG MÁU 73 3.3 KẾT QUẢ MÔ BỆNH HỌC VÀ SIÊU CẤU TRÚC 74 3.3.1 Sinh thiết gan 74 3.3.2 Kết mô bệnh học gan .75 3.3.3.Hình ảnh siêu cấu trúc gan .80 3.4 TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MDR1 .86 3.4.1 Tính đa hình gen Cyp2C19 .86 3.4.2 Tính đa hình gen MDR1 87 3.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TỔN THƯƠNG MƠ BỆNH HỌC, TÍNH ĐA HÌNH GEN MDR1, CYP2C19, MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ DIOXIN 89 3.5.1 Mối liên quan mức độ xơ hóa với số đặc điểm lâm sàng, nồng độ dioxin tính đa hình gen Cyp2C19, MDR1 89 3.5.2 Mối liên quan tính đa hình gen Cyp2C19, MDR1 nồng độ dioxin 94 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 96 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 96 4.1.1 Tuổi giới 96 4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 98 4.1.3 Một số xét nghiệm sinh hóa gan mật .99 4.2 NỒNG ĐỘ DIOXIN TRONG MÁU 101 4.3 TỔN THƯƠNG MÔ BỆNH HỌC VÀ SIÊU CẤU TRÚC 106 4.3.1 Sinh thiết gan .106 4.3.2 Biến chứng sinh thiết gan 107 4.3.3 Kết mô bệnh học 109 4.3.4 Thay đổi hình ảnh siêu cấu trúc nhu mơ gan .116 4.4 TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MDR1 124 4.4.1 Tính đa hình gen Cyp2C19 124 4.4.2 Tính đa hình gen MDR1 .126 4.5 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TỔN THƯƠNG MÔ BỆNH HỌC, MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, TÍNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19, MDR1 VÀ NỒNG ĐỘ DIOXIN TRÊN NHÓM NGHIÊN CỨU .128 4.5.1 Mối liên quan mức độ xơ hóa số đặc điểm lâm sàng, tính đa hình gen Cyp2C19, MDR1 nồng độ dioxin nhóm nghiên cứu 128 4.5.2 Mối liên quan tính đa hình gen Cyp2C19, MDR1 nồng độ dioxin .133 KẾT LUẬN 136 KIẾN NGHỊ 138 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 139 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt 2,4,5-T AhR ALDH ALT AO ARNm ARNT AST BHL BMI BN CCB CD CCl4 CYP1A1 DNA HBV HCV HIV Ig IOM LD50 MDA ng PCBs PCDD PCDF pg POP Viết đầy đủ 2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid Aryl hydrocarbon receptor (thụ thể hydrocacbon thơm) Aldehyde dehydronase Alanin transaminase Agent orange (chất da cam) Acid RiboNucleic messager AHR nuclear translocator (AHR nhân) Aspartat transaminase Basic Helix - Loophelix Body mass index (chỉ số trọng lượng thể) Bệnh nhân Cựu chiến binh Cluster of Differentiation Cacbontetraclorua Cytochrome P450A1 protein Deoxyribonucleic acid Hepatitis B Virus Hepatitis B Virus Human Immuno-deficiency Virus Immunoglobulin (globulin miễn dịch) Institute of Medicine (viện Y khoa) Lethal dose- 50 (liều gây chết 50%) Malondialdehyde Nanogram (1ng/kg = 1pg/g = 1ppt =10-12 gam) Polychlorinated biphenyls Polychlorinated dibenzo-p-dioxin Polychlorinated dibenzofuran Picogram Persistent Organic Pollutants (chất hữu khó phân hủy) Viết tắt SNP ppt PVC T½ TCDD TEF TEQ US-EPA WHO Viết đầy đủ Single nucleotid polymorphisms (đa hình nucleotid đơn) Parts per trillion Polyvinyl chloride Thời gian bán hủy 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin Toxic Equivalency Factor (hệ số đương lượng độc) Toxic Equivalency Quotients (tổng đương lượng độc) United States Environmental Protection Agency (Cục bảo vệ Môi trường - Hoa Kỳ) World Health Organization (tổ chức Y tế giới) 46 Myrand S.P., Sekiguchi K., Man M.Z., et al (2008) Pharmacokinetics/ Genotype Associations for Major Cytochrome P450 Enzymes in Native and First- and Third- generation Japanese Populations: Comparison With Korean, Chinese, and Caucasion Populations Clinical pharmacology & Therapeutics., 84(3): 347-361 47 Tabari R G., Marjani A., Ataby O.A et al (2013) Genetic Polymorphism of Cytochrome P450 (2C19) Enzyme in Iranian Turkman Ethnic Group, Oman Medical Journal., 28(4): 237-244 48 Veiga M.I., Asimus S., Ferreira P.E (2009) Pharmacogenomics of Cyp2A6, Cyp2B6, Cyp2C19, Cyp2D6, Cyp3A4, Cyp3A5 and MDR1 in Vietnam Eur J Clin Pharmacol., 65: 355-363 49 Yamada S., Onda M., Kato S., et al (2001) Genetic differences in Cyp2C19 single nucleotide polymorphisms among four Asian populations J Gastroenterol., 36 (10): 669 -72 50 Trần Ngọc Lưu Phương, Phạm Hùng Vân (2014) Tính đa hình Enzym CYP2C19 bệnh nhân Việt Nam bị viêm loét dày tá tràng nhiễm H pylori điều trị, Tạp chí khoa học tiêu hóa Việt Nam., (37): 2391-2399 51 Desta Z., Zhao X., Shin J.G., et al (2002) Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism Clin Pharmacogenomics., 12(6): 873-88 52 Bauer T., Bouman H J., Van Werkum J W., et al (2011) Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis BMJ., 343: d4588 10.1136 53 Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., et al (2005) Influence of Cyp2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor based therapies Drug Metab Pharmacokinet., 20(3): 153-67 54 Yamamoto N (2013) Cyp2C19 genotype-based phase I studies of a cMet inhibitor tivantinib in combination with erlotinib, in advanced/metastatic non-small cell lung cancer Br J Cancer., 109(11): 2803-9 55 Wang H (2013) Poor metabolizers at the cytochrome P450 C19 loci is at increased risk of developing cancer in Asian populations PloS One., 8(8): e73126 56 Hiratsuka M (2016) Genetic Polymorphisms and in Vitro Functional Characterization of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 Allelic Variants Biol Pharm Bull., 39(11): 1748-1759 57 Hong L Y., Hua W Y., Yan L., et al (2006) MDR1 Gene Polymorphisms and Clinical Relevance Acta Genetica Sinica., 33 (2): 93–104 58 Gaedigk A., (2018) The Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium: Incorporation of the Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database Clinical pharmacology and therapeutics., 103(3): 399-401 59 Srivalli K P., Lakshmi T., (2012) Overview of P-glycoprotein inhibitors: A rational outlook Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences., 48: 353-367 60 Ambudkar S V., Sarfaty K C., Sauna Z E., et al (2003) Pglycoprotein: from genomics to mechanism Oncogen., 22: 7468-7485 61 Hoffmeyer S., Burk O., von Richter O., et al (2000) Functional polymorphisms of the human multidrug resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo Proc Natl Acad Sci USA., 97: 34733478 62 Tanabe M., Ieiri I., Nagata N., et al (2001) Expression of Pglycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the mul- tidrug resistance (MDR)- l gene J Pharmacol Exp Ther., 297: 1137-1143 63 Sarfaty K C., Gribar J J., Gottesman M M., et al (2002) Func- tional characterization of coding polymorphisms in the human MDRl gene using a vaccinia virus expression sys- tem Mol Pharmacol., 62 (I): 1-6 64 Schwab M., Schaeffeler E., Marx C., et al (2009) Association between the C3435T MDRl gene polymorphism and susceptibility for ulcerative colitis Gastroenterology., 124: 26-33 65 Potocnik U., Ferkolj I., Glavac D., et al (2004) Polymorphisms in multidrug resistance (MDR1) gene are associated with refractory Crohn disease and ulcerative colitis Genes Immun., 5(7): 530-539 66 Fellay J., Marzolini C., Meaden E R., et al (2002) Swiss HIV Cohort Study Response to antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: A pharmacogenetics study Lance., 359 (9300): 30-36 67 Campa D., (2012) A comprehensive investigation on common polymorphisms in the MDR1/ABCB1 transporter gene and susceptibility to colorectal cancer PloS One., 7(3): e23784 68 Stanulla M., Schaffeler E., Arens S., et al (2005) GSTP1 and MDR1 genotypes and central nervous system relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia Int J Hematol., 81(1) :39-44 69 Furuta T., Sugimoto M., Shirai N., et al (2007) Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple theraphy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to Cyp2 C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H Pylori Alimentary Pharmacology and Therapeutics., 26: 693-703 70 Oh J.H., Dong M.S., Choi M-G., et al (2009) Effects of Cyp2C19 and MDR1 genotype on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin and clarithromycin Journal of Gastroenterology and Hepatology., 24: 294-298 71 Bộ y tế (2014) Quyết định số 5448/QĐ-BYT: Về việc ban hành hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút B 72 Yang L (2017) Evaluation of amplification refractory mutation system (ARMS) technique for quick and accurate prenatal gene diagnosis of CHM variant in choroideremia The application of clinical genetics., 11, 1-8 73 Jiang W.Q (2017) A novel asymmetric and competitive allele specific real-time fluorescent PCR with MGB universal probes for detection of SNPs and point mutations International Journal of Clinical and Experimental Medicine., 10: 10411-10421 74 Ngô Thị Thanh Quýt, Nguyễn Phương, Bùi Hữu Hồng cs (2010) Chẩn đốn mức độ xơ hóa gan phương pháp đo độ đàn hồi gan bệnh nhân bệnh gan mạn Y Học TP Hồ Chí Minh., 14 (1): 161-166 75 Trần Bảo Nghi (2016) Nghiên cứu xơ hóa gan bệnh nhân bệnh gan mạn đo đàn hồi gan thoáng qua đối chiếu với mô bệnh học Luận án tiến sỹ y học, Trường đại học y dược Huế 76 Trần Thị Khánh Tường (2015) Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI bệnh nhân viêm gan mạn Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Dược Huế 77 Cassinotto C., Lapuyade B., Mouries A, et al (2014) Non-invasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography: Comparison of Supersonic Shear Imaging with ARFI and FibroScan Journal of hepatology., 61j: 550-557 78 Chung J.H., Ahn H.S., Kim S.G., et al (2013) The usefulness of transient elastography, acoustic-radiation-force impulse elastography, and real-time elastography for the evaluation of liver fibrosis Clin Mol Hepatol., 19(2): 156-164 79 Rifai K., Cornberg J., Mederacke I., et al (2011) Clinical feasibility of liver elastography by acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) Dig Liver Dis., 43: 491-497 80 Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J (2006) Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study Gut., 55: 403408 81 Ziol M., Kettaneh A., (2005) Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C Hepatology., 41(1): 48-54 82 Xu X.Y., Kong H., Song R.X., et al (2014) The effectiveness of noninvasive biomarkers to predict hepatitis B-related significant fibrosis and cirrhosis: a systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy PloS one., (6): e100182 83 Lin Z.H., Xin Y.N., Dong Q.J (2011) Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis Crelated fibrosis: an updated meta-analysis Hepatology., 53(3): 726-736 84 Lê Quang Nghĩa (2001) Xơ gan Biến chứng Xuất huyết Tiêu hóa Nhà xuất Y học, TP.HCM 85 Phạm Thế Tài, Nguyễn Tùng Linh, Hoàng Văn Lương cs (2015) Đánh giá tình trạng sức khỏe người dân sinh sống khu vực ô nhiễm dioxin thuộc thành phố Đà Nẵng Biên Hòa Tạp chí Sinh lý học Việt Nam., 19(4): 68-74 86 Dominguez E., Mendoza J (2006) Transient elastography: a valid alternative to biopsy in patients with chronic liver disease Alimentary Pharmacology & Therapeutics., 24 (3): 513-518 87 Rawn D.F., Ryan J.J., Haines D et al (2012) PCDD/F and PCB concentrations in sera from the Canadian Health Measures Survey (CHMS) from 2007 to 2009 Environ Int., 47: 48-55 88 Fromme H., Hilger B., Gries W., et al (2016) Occurrence of chlorinated and brominated dioxins/furans, PCBs, and brominated flame retardants in blood of German adults International Journal of Hygiene and Environmeltal Health., 219(4-5): 380-388 89 Esposito M., Serpe F.P., Diletti G , et al (2014) Serum levels of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, polychlorinated dibenzofurans and polychlorinated biphenyls in a population living in the Naples area, southern Italy Chemosphere., 94: 62-69 90 Consonni D., Sindaco R., Bertazzi P.A (2012) Blood levels of dioxins, furans, dioxin-like PCBs, and TEQs in general populations: a review, 1989-2010 Environment International., 44:151-162 91 Office of Chemical Safety- Australian Government Department of Health and Ageing (2005) Human Health Risk Assessment of Dioxins in Australia Australian Government Department of the Environment and Heritage, Canberra: Heritage DotEa Report No.:12 92 Arisawa K., Uemura H., Kitayama A., et al (2011) Dietary patterns and blood levels of PCDDs, PCDFs, and dioxin-like PCBs in 1656 Japanese individuals Chemosphere., 82(5):656-662 93 Lu D., Lin Y., She J., et al (2015) Levels of polychlorinated dibenzo-pdioxins/furans (PCDD/Fs) and dioxin-like polychlorinated biphenyls (DL-PCBs) in breast milk in Shanghai, China: A temporal upward trend Chemosphere., 137: 14-24 94 Chen Y.M., Lin Y.C., Wu T.Y, et al (2010) Levels of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans (PCDD/Fs) and trace metals in the blood of nonoccupationally exposed residents living in the vicinity of a municipal solid waste incinerator and electric arc furnace Journal of the Air & Waste Management Association., 60(6): 731-740 95 Vũ Tùng Sơn, Vũ Chiến Thắng, Đoàn Huy Hậu cs (2016) Đánh giá hàm lượng dioxin máu người số vùng miền Việt Nam, Tạp chí Y dược học Quân sự., 41(5): 150 -155 96 Schecter A., Dai L.C., Cau H.D., et al (1995) Agent Orange and the Vietnamese: the persistence of elevated dioxin levels in human tissues American Journal of Public Health., 85(4): 516-522 97 Pham D.T., Nguyen H.M., Boivin T.G., et al (2015) Predictors for dioxin accumulation in residents living in Da Nang and Bien Hoa, Vietnam, many years after Agent Orange use Chemosphere., 118: 277283 98 Manh H.D., Kido T., Okamoto R., et al (2014) Serum dioxin levels in Vietnamese men more than 40 years after herbicide spraying Environmental Science Technology., 86(6): 3496-3503 99 Hatfield Consultants, Office of the National Steering Committee 33, MONRE (2011) Environmental science and human health assessment of dioxin contamination at Bien Hoa Airbase, Vietnam 200-850 Harbourside Drive, North Vancouver, British Columbia, Canada V7P 0A3 100 Ebinuma H., Saito H., Komuta M., et al (2011) Evaluation of liver fibrosis by transient elastography using acoustic radiation force impulse: comparison with Fibroscan J Gastroenterol., 46 (10):1238-1248 101 Crespo G., Varo F G, Mariño Z., et al (2012) ARFI, FibroScan, ELF, and their combinations in the assessment of liver fibrosis: a prospective study Journal of hepatology., 57 (2):281-287 102 Lupsor M., Badea R., Stefanescu H., (2009) Performance of a new elastographic method (ARFI technology) compared to unidimensional transient elastography in the noninvasive assessment of chronic hepatitis C Preliminary results” J Gastrointestin Liver Dis., 18 (3): 303-310 103 Sporea I., Şirli R., Popescu A., Bota S., (2011) Is it better to use two elastographic methods for liver fibrosis assessment? World J Gastroenterol., 17 (33): 3824-3829 104 Nguyễn Phương, Lê Thanh Lý (2010) Nghiên cứu sơ giá trị số tỷ lệ AST- tiểu cầu cải tiến chẩn đốn mức độ xơ hóa gan bệnh lý chủ mơ gan mạn tính" Y học thành phố Hồ Chí Minh., 14(2): 474-478 105 Ngơ Anh Thế, Nguyễn Ngọc Phúc, Bùi Vũ Huy (2014) Giá trị Fibroscan đánh giá mức độ xơ hóa gan bệnh nhân viêm gan vi-rút C mạn tính Truyền nhiễm Việt Nam., (Số đặc biệt): 12-13 106 Nguyễn Đức Toàn, Trần Văn Hợp, Trần Ngọc Ánh (2009) Nghiên cứu số Fibroscan bệnh viêm gan mạn Tạp chí Gan Mật Việt Nam., 7: 5-11 107 Friedrich R.M,, Romen D., Vermehren J., et al (2012) Acoustic radiation force impulse-imaging and transient elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis and steatosis in NAFLD Eur J Radiol., 81(3): 325-331 108 Faisal M.S., Keeffe E.B., (2010) Liver Biopsy for Histological Assessment - The Case Against, Saudi J Gastroenterol., 16(2): 124–132 109 Natalie J T., (2015) Update on Alcoholic Hepatitis Biomolecules., 5: 2978-2986 110 Neil D T., (2013) Histopathology of alcoholic liver disease Clin Liver Dis (Hoboken)., 2(2): 64–67 111 Torruellas C.(2014) Diagnosis of alcoholic liver disease World J Gastroenterol., 20(33): 11684–11699 112 Brunt E.M (2000) Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: the Knodell histology activity index and beyond Hepatology., 31(1):241-246 113 Goodman Z.D (2007) Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases J Hepatol., 47(4): 598-607 114 Turner J.N., Collins D.N., (1983) Liver morphology in guinea pigs administered either pyrolysis products of a polychlorinated biphenyl transformer fluid or 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin Toxicol Appl Pharmacol., 67(3): 417-29 115 Silkworth J., McMartin D., Rej R., et al (1982) Acute toxicity in guinea pigs and rabbits of soot from a polychlorinated biphenyl-containing transformer fire Toxicol Appl Pharmacol., 65(3): 425-439 116 Pumford N.R., Halmes N.C (1997) Protein targets of xenobiotic reactive intermediates Annu Rev Pharmacol Toxicol., 37: 91-117 117 Duffard A.M., Peretti F.A., (1993) Effects of 2,4- dichlorophenoxyacetic acid butyl ester on chick liver Arch Environ Contam Toxicol., 25(2): 204-211 118 Li C., Grillo M.P., Benet L.Z (2003) In vitro studies on the chemical reactivity of 2,4-dichlorophenoxyacetyl-S-acyl-CoA thioester Toxicol Appl Pharmacol., 187(2): 101-109 119 Lotowska J M., Lotowska M , Bockowska S B., et al (2014) Pediatric non-alcoholic steatohepatitis: The first report on the ultrastructure of hepatocyte mitochondria World J Gastroenterol., 20(15): 4335–4340 120 Wu W.Z., Zhou B.S., Xu Y., et al (1999) Cytological and biochemical alterations in Carassius auratus hepatocytes from exposure to sediment containing dioxins and related compounds Arch Environ Contam Toxicol., 37(3): 358-63 121 Triebskorn R., Telcean I., Casper H., et al (2008) Monitoring pollution in River Mureş, Romania, part II: metal accumulation and histopathology in fish Environ Monit Assess., 141(1-3): 177-188 122 Grund S., Keiter S., Seitz N., et al (2010) Assessment of fish health status in the Upper Danube River by investigation of ultrastructural alterations in the liver of barbel Barbus barbus Dis Aquat Organ., 88(3): 235-248 123 Hugla J.L., Thomé J.P (1999) Effects of polychlorinated biphenyls on liver ultrastructure, hepatic monooxygenases, and reproductive success in the barbel Ecotoxicol Environ Saf., 42(3): 265-273 124 Hugla J.L., Goffinet G., Dubois M., et al (1996) Ultrastructural modifications in cultured fetal quail hepatocytes exposed to pesticides and PCBs Ecotoxicol Environ Saf., 34(2): 145-155 125 Roingeard P., Sureau C (1998) Ultrastructural analysis of hepatitis B virus in HepG2-transfected cells with special emphasis on subviral filament morphogenesis Hepatology., 28(4): 1128-1133 126 Nguyễn Thị Thúy Mậu, Vũ Ngọc Trung (2017) Bước đầu đánh giá mối liên quan đa hình gen CYP2C19 độ ngưng tập tiểu cầu bệnh nhân nhồi máu tim cấp số bệnh viện Hà Nội, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Y Dược., 33(2): 68-74 127 Lê Thị Thu Hiền (2017) Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số chống oxy hóa máu bệnh nhân mắc bệnh gan rượu Luận án tiến sĩ Y học, Trường đại học Y Dược Thái Nguyên 128 Bùi Đại cs (2002) Viêm gan B D Nhà xuất y học., Hà Nội: 18-28 129 Alam S., Ahmad N, Mustafa G., et al (2008) Characteristics of treatment naïve chronic hepatitis B in Bangladesh: younger populations are more affected; HBeAg-negatives are more advanced Saudi J Gastroenterol., 14(1):15-29 130 Tsuchiya M., Tsukino H., Iwasaki M., et al (2007) Interaction between cytochrome P450 gene polymorphisms and serum organochlorine TEQ levels in the risk of endometriosis Molecular Human Reproduction., 13(6): 399–404 131 Li M., Li T., Guo S., et al (2017) The effect of MDR1 C3435T polymorphism on the eradication rate of H pylori infection in PPI-based triple therapy, A meta-analysis Medicine (Baltimore)., 96(13): e64896498 132 Watanabe T., Fujiwara Y., Chan F K., (2020), Current knowledge on non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small-bowel damage: a comprehensive review J Gastroenterol., 55(5): 481–495 133 Lin Y A., Wang H., Gu Z J., et al (2017) Effect of CYP2C19 Gene Polymorphisms on Proton Pump Inhibitor, Amoxicillin, and Levofloxacin Triple Therapy for Eradication of Helicobacter Pylori Med Sci Monit., 23: 2701–2707 134 Doceaa A O., Vassilopouloub L., Fragouc D et al (2017) CYP polymorphisms and pathological conditions related to chronic exposure to organochlorine pesticides Toxicology Reports., 4: 335–341 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân: Tuổi:……….….….; ………………………………………………………………………… ………………… Giới: nam [ ], nữ [ ] Địa chỉ: ……………………………………………………………………………………………………………………… Ngày vào viện:……………………….… ………… Số lưu trữ:… Chẩn đoán:………………………………………………………………………………………………………………… ……… ……………………………………………………… …………………….…………………………………………….………………… II TIỀN SỬ ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… III TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Mệt mỏi [ ] Rối loạn giấc ngủ [ ] Đau hạ sườn (P) [ ] Chảy máu , mũi, niêm mạc [ ] Gan to [ ] Lòng bàn tay son [ ] Xạm da [ ] Đầy bụng-khó tiêu [ ] Giảm khả lao động [ ] Chán ăn [ ] Vàng da, vàng mắt [ ] Sao mạch [ ] Dãn mạch gò má [ ] XHTH [ ] IV CẬN LÂM SÀNG Xét nghiệm sinh hóa: - SGOT:… …… … U/L; SGPT:… … … U/L: GGT:……….…U/L - Bilirubin TP: ….…….…….µmol/L Glucosa :……… ….… - Ure: ……………… Creatinin:……………… Xét nghiệm huyết học: - Hồng cầu: ……………… Huyết sắc tố:…………….… - Bạch cầu: …………… ……… - Tiểu cầu: ……………….… Xét nghiệm miễn dịch viêm gan - HBsAg : dương tính [ ] âm tính [ ] - Anti HCV: dương tính [ ] âm tính [ ] Chẩn đốn siêu âm: - Siêu âm gan: - Bờ: Đều [ ]; Không [ ] - Cấu trúc: đồng [ ]; - Kích thước: gan P: Thô [ ] gan T: - Lách không to [ ]; Lách to [ ]: độ 1, độ 2, độ Định lượng Dioxin máu …………………………………………………………………………………………………………………………………………… Kết mô bệnh học - Đo độ dài mảnh sinh thiết: ………………………………………………………………………… - Số khoảng cửa mẫu sinh thiết:…………………………………………………….………………… -Tổn thương mơ bệnh học +Thối hóa hạt: Có [ ] Khơng [ ] +Thối hóa rỗ: Có [ ] Khơng [ ] +Thối hóa mỡ: Có [ ] Không [ ] +U hạt mỡ: Không [ ] Có [ ] +Lympho bào bạch cầu đa nhân bao quanh tế bào gan: Có [ ] Khơng [ ] +Thể Mallory: Có [ ] Khơng [ ] +Nhiễm sắc tố: Có [ ] Khơng [ ] +Mitochondria khổng lồ: Có [ ] Khơng [ ] +Biến đổi ưa toan tế bào gan: Có [ ] +Nghẽn tĩnh mạch: Có [ ] Khơng [ ] Khơng [ ] Kết GPB theo phân loại Metavir: - Độ hoạt động: ………………………………………………………………………………… …… - Giai đoạn xơ hóa: ………………………………………………………………………… ……… - Biến chứng sinh thiết Biến chứng Đau Xuất huyết ổ bụng Viêm phúc mạc mật Tổn thương quan khác Tử vong Hình ảnh siêu cấu trúc Có - Thâm nhiễm tế bào viêm: Có [ ] Không Không [ ] -Khoảng gian bào vi quản mật giãn: Có [ ] Khơng [ ] -Xơ hóa tổ chức gan: ………………………………………………………………………………………………….…… -Tổn thương tế bào gan: +Màng bị tổn thương: Có [ ] Khơng [ ] +Nhân bị tổn thương: Có [ ] Khơng [ ] + Màng nhân bị tổn thương: Có [ ] Khơng [ ] +Lưới nội bào hạt dãn rộng: Có [ ] Không [ ] +Lưới nội bào không hạt: Dãn rộng, tạo thể đa màng xoắn Có [ ] Khơng [ ] -Tổn thương mitochondria +Vị trí: Phân bố [ ] Tập trung sát màng tế bào [ ] +Cấu trúc màng mitochondria: Bình thường (màng kép, rõ nét) [ ] Đứt gãy [ ] +Mào mitochondria: Cấu trúc bình thường [ ] Thưa thớt [ ] Không thấy [ ] +Mật độ bào quan tăng đậm độ điện tử: 1/3 số mitochondria tế bào [ ] 2/3 số mitochondria tế bào [ ] Toàn mitochondria tế bào [ ] +Hạt đậm độ điện tử cao bào quan: Có [ +Đường tinh thể: Có [ ] Khơng [ ] ] Khơng [ ] +Hình dạng mitochondria: Bình thường [ ] Biến dạng (Hình chùy, có chồi) [ +Kích thước: Đồng [ ] ] Không đồng [ ] Khồng lồ [ ] +Mitochondria thể kích: Có [ ] Khơng [ ] 8.Tính đa hình gen MDR1 Cyp2C19 - Tính đa hình gen MDR1 Kiểu gen MDR1 C3435T: …………………………………………………………………… Các Alleles: ……………………………………………………………………….………………… - Tính đa hình gen Cyp2C19 + Kiểu hình chuyển hóa :………………………………………… + Các Alleles: ……………………………………………………………………….……… Ngày… … tháng…… năm 20….… Người thu thập số liệu