VNU© PGS TS NGUYỄN THANH HẢI GIÁO TRÌNH CỘNG NGHỆ DƯOCPHAM (SÁCH DÀNH CHO ĐÀO TẠO DƯỢC Sĩ ĐẠI HỌC) TỦ SÁCH KHOA HỌC MS 276 KHTN 2019 OM ©G HÃ NỘI NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI GIÁO TRÌNH CÒNG N[.]
VNU© PGS.TS NGUYỄN THANH HẢI GIÁO TRÌNH CỘNG NGHỆ DƯOCPHAM (SÁCH DÀNH CHO ĐÀO TẠO DƯỢC Sĩ ĐẠI HỌC) TỦ SÁCH KHOA HỌC MS: 276-KHTN-2019 OM ©G HÃ NỘI NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI GIÁO TRÌNH CÒNG NGHÊ Dược PHẨM (Sách dành cho đào tạo dược sĩ đại học) ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI ' KHOAY Dươc PGS.TS NGUYÊN THANH HÀI Giáo trình CỔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM (Sách dành cho đào tạo dược sĩ đại học) NHÀ XUẤT BÀN ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI MỤC LỤC Trang Lời mở đầu PHẤN ĐẠI CƯƠNG Chương I THỰC HÀNH TỐT SÀN XUẤT THUỐC Giới thiệu 12 Các nội dung cua hướng dán thực hành tot san xt thc 13 Chương II NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN CƠNG TH ức VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẼ Đọ on định 42 Sinh kha dụng cùa thuốc 53 Nâng cấp - mờ rộng quy mỏ san xuảt (scale-up) 59 Chương III NGUYÊN LIÊU SẢN XUẨT DƯỢC PHẨM Dược chái 79 Tá dược 80 Nguyên liệu đóng gói 87 Chương IV Sự NHIỄM KHUẨN CỦA CÁC DẠNG THUỐC VÀ CÁC CHẤT BẢO QUẢN CHỐNG NHIỄM KHUẨN Giới thiệu 97 Yêu cầu vẽ độ nhiẻm khuân cua dạng thuốc 97 Các châ't bao quan 98 GIÁO TRlNH CÕNG NGHỆ Dươc PHẨM PHẨN MỘT SỐ QUÁ TRÌNH BẢN ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT Dược PHẨM Chương I KỸ THUẬT TIỆT KHUẨN Giới thiệu 105 Quá trình tiệt khuân 150 Đánh giá độ nhiễm khuân cua chế phàm 119 Chương II KỸTHUẬT LỌC Lọc dung dịch 121 Lọc khí 125 Một SỐ loại vật liệu lọc 128 Chương ill KỸTHUẬT KHUẤYTRỘN Khuây trộn chất long 132 Kỹ thuật trộn chất rắn .137 Chương IV KỲ THUẬT LÀM GIẢM VÀ PHÂN ĐOẠN KÍCH TH Ước TIỂU PHÂN Vai trị cua u tị kích thước tiêu phân công nghệ dược phàm 144 Các kỷ thuật làm giam kích thước tiếu phân 145 Kỹ thuật phàn đoạn kích thước tiêu phản 151 Đánh giá kích thước phàn bố kích thước tiêu phân .152 Chương V KỸ THUẬT TẠO HẠT Vai trò cua tạo hạt san xuẩt dược phẩm 156 Các phưong pháp tạo hạt 157 Mục lục Chương VI KỸ THUẬT LÀM KHỖ Vai trò trình làm khơ san xuất dược phàm 182 Kỳ thuật sây dùng khí khị 183 Kỳ thuật làm khò nhờ nhiệt độ cao 183 Kỳ thuật sây thăng hoa (đỏng khô) 188 Chương VII KỸ THUẬT DẬP VIÊN Quá trình dập viên 190 Thiết bị dập viên 190 Quá trình dập tạo viên 193 Chương VIII ĐÓNG GÓI DƯỢC PHẨM Giới thiệu 203 Đóng gói vai trị cua bao bì 203 Đóng gói dạng thuốc rắn 204 Đóng gói dạng thuốc tiêm nhò mắt 206 Đóng gói dạng thuốc lỏng, bán răn thuốc dùng ngồi 207 Đóng gói dạng thc phun mù (aerosol) 207 PHẤN KỸ THUẬT SẢN XUẮT CÃC DẠNG THUỐC Chương I KỸ THUẬT SẢN XUẤT DẠNG DUNG DỊCH THUỐC Giới thiệu 211 Các loại dung dịch điến hình 213 Các phương pháp làm tăng độ tan cho dược chất 216 Các đặc tính cua dung dịch thuốc 222 Kỹ thuật san xuất thuốc tiêm 228 giAo trình Công nghệ dươc phẩm Chương II KỸ THUẬT SẢN XUẤT CẤC DẠNG THUỐC THUỘC HỆ PHÂN TÁN Giới thiệu 240 Hỗn dịch thuốc 241 Nhũ tương thuốc 254 Chương III KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC BÁN RẮN Các chếphãm dùng Các chẻ phâm thuôc đặt 265 273 Chương IV KỸ TH UẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG TH uốc RÁN Dạng thuốc bột 277 Thuốc viên nang 280 Thuốc viên nén 293 Chương V CÔNG NGHỆ NANO VÀ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM Giới thiệu .318 Tác đọng cua cơng nghệ nano tói ngành khoa học san xuất 320 Ung dụng còng nghệ nano san xuất dược phàm 324 Kết luận 343 BAI TẬP 345 TAI LIỆU THAM KHAO 347 LỜI NÓI ĐÃU Cuốn “‘Giáo trình Cơng nghệ Dược phâni” biên soạn đê giang dạy cho sinh viên hệ đại hoc, ngành Dược học Mòn học gop phàn đáo tạo nhàn lực cho ngành Dược nuơc ta đê xày dựng ngành Còng nghiệp Dược mạnh đại, đạc biệt la đại hoa ngành công nghiệp bao chể, nhằm mục tiẻư cung càp đu va kịp thơi cac thuòc thiết yêu, thuòc đăc trị, phục vụ cho còng tac chăm sóc sưc khoe nhản dàn Cuốn giào trinh gồm phần, cung cấp cho nguởi học khôi kiên thưc cốt lõi vẻ dược phàm va còng nghệ san xuất dược phâm, sò qua trinh còng nghệ ban ưng dụng lĩnh vực còng nghiệp Dược cac kỹ thuát san xuàt sò dạng thuốc co mưc đọ phị biến lờn Các khơi kiến thưc đo, không chi cần thiết cho sinh viên hẻ đại học ma co gia trị tham khao cho học viên sau đại học, cán bọ kỳ thuật hoạt động lĩnh vực nghiên cứu phát trièn, đam bao chất lượng va san xuất thuốc Do lĩnh vực còng nghệ Dược phẩm co nội dung phong phú, kỉẻn thưc thuộc nhiêu lĩnh vực khoa hoc & công nghệ, thời lương hạn chê nên khơng thẻ trình bày sâu cac nòi dung đo được, đày la thiêu sot cua giao trinh Tuy nhiên vơi tinh thân đòi dạy hoc, hy vọng tai liệu mang lại cho người học nhiêu bị ích lý thu Tác gia bay to long biẻt ơn tơi khoa Y Dược ĐHQGHN, NXB ĐHỌGHN tạo điẻu kiên thuận lọi đẻ cuòn sách xuât ban Tác già gửi lơi cam ơn chân tơi ThS Nguyên Vãn Khanh, cô Nguyễn Huệ Linh nhiệt tinh giúp đỡ qua trinh biên tập nòi dung sách Bỏ mòn mong nhận gop ý cua độc gia đè chỉnh sửa cho lẩn xuất ban sau Xin tràn trọng cam on Bộ môn Bào chê Công nghệ Dược Khoa Y Dược, ĐHQGHN Phần ĐẠI CƯƠNG Mục tiêu học tập: Trình bày mục tiêu nội dung hàn cùa hướng dản thực hành tốt sàn xuất thuốc Trình bày nói dung bàn cơng tác nghiên cứu phát triển đơn vị sàn xuất dược phẩm Trình bày dược u cấu nhóm ngun liệu chinh sủ dụng để sản xuất thuốc Trình bày yêu cáu vẽ độ nhiễm khuẩn dạng thuốc phương pháp đánh giá Trình bày dược vai trò, cách áp dụng yếu tổ ảnh hưởng dên tác dụng chát bào quàn chông nhiễm vi sinh vật cho dạng thuốc 334 GIÁO TRlNH CÔNG NGHỆ Dược PHẨM san xuất phat triền tư càc tièu phàn co kích thuơc khoang tư vái đèn vai chục mĩcromet, vi kích thươc cac tiêu phản giam xuỏng cờ nanomet thi cần thiết phai điêu chinh lại càc quan niệm, hệ thịng máy móc thiẻt bị cho phu họp Chính thể nghiên cứu so sánh càc đặc tinh vật ỉy cua cac siêu vi tiêu phản vi tiêu phàn ta còng việc rat quan trọng giup tiểp cản va tương thích đê trièn khai cõng nghệ nano san xuất dược phàm Một sò đặc tinh cua cac hẻ tiêu phản co thê đung cac hệ siêu vi tiêu phàn - Xu hướng kẻt tạp tạo tiêu phàn tiêu phàn lơn hơn, qua trịnh náy có thê diễn giai đoan khac khau lam màt tinh chât cua cac hệ nano, - Cẩn sư dụng nhiêu chất ồn đinh tác nhân phàn tán khác nhau, vi thẻ hàm lượng va anh hương cua chung tơi hệ va hàp thu yếu tò cần đánh gia Mịt số dặc tính có thé thay địi kho lương trươc anh hương cua kích thươc phản bơ kích thước tiêu phàn đèn tính chất cua hệ va qua trinh còng nghệ, vi qua trinh còng nghẹ co thè khòng thích hợp Điều cho thấy có hai vấn đề lơn cẩn nghiên cưu - Nghiên cứu thuộc tinh cua cac hẻ nano ca vê cac đặc tinh hoa lý diều trị, - Nghiên cưu tinh thích ứng cua cac qua trinh cịng nghè VỚI cac thay đòi tương lai Cac hệ nano thương đươc nghiên cứu báng sô phương pháp a) Kích thươc va phàn bơ kích thước ỉa cac thịng sò quan trọng, no quyèt định co dam bao đè thê cac đăc tinh cua hệ nano không (đạc biệt hệ sư dụng đè tiẻm tĩnh mạch) Xac định kích thước phàn bố kích thước tiêu phàn băng each sư dụng càc Phần KỶ THuÁT SÀN XUÃĨ CÁC DANG TH Jỏc 335 thiẻt bi phàn tích kích thước băng anh sang laser Ngoai co thè xac đinh kích thươc hình dạng cac siêu vi tiêu phân bàng cac kỹ thuật hiên vi khác nhu - Kinh hiển vi điên tu truyền qua (Transmission Electron Microscopy) sư dụng đẻ quan sat cac siẽu vi tiêu phân sau chung nhuộm bàng acid phosphotungstat hoậc với uran acetat khơng - Kinh hiên vi điện tư đòng lanh truyền qua (Cryotransmission Electron Microscopy) dung đê quan sat trục tiêp cac siẻu vi tiêu phàn sau mẫu phản tán pha long đòng lạnh nhiệt độ thàp Ngoai càu true bên cua cac siêu vi tiểu phân co thẻ đưọc xac định nho kỷ thuật băng cách chụp ánh mặt căt khối đông lạnh - Kính hiên vi điện tư quet sư dụng đẽ chụp anh be mặt siêu vi tiêu phàn (được bao băng mọt lớp vàng kim loại mong đẻ phan xạ) - Kinh hiẻn VI lực nguyên tư (AFM) cho phep chụp anh hình dạng cua cac siêu vi tiêu phàn va co thẻ xac đinh đưọc kích thước va phân bố kích thước cua cac chúng - Kích thuớc trung binh va phàn bị kích thước xác định bàng mò phong đàn hòi tan sắc ánh sáng (Quasi - Elastic Light Scattering) gọi la quang phò tưong quan ánh sang (Photocorrelation Spectroscopy) Phưong pháp dựa sư ưởc lượng hệ số khuếch tan truyền qua, D, mò ta chuyên động Brownian cua siêu vi tiêu phàn Đưong kính thuy động lực học cua siêu vi tiểu phân (du) đưọc suy tứ phưong trình định luật Stoke Einstein Các kỳ thuật khac gồm: Phưong phap phân đoạn nhở tac đòng trường lực dong chay (the field flow fractionation method) dựa trèn phàn lập cua tiêu phản khác vè kich thước cua 336 GIÁO TRÌNH CONG NGHỆ Dươc PHẨM chung ngăn thuy tinh mong, đo dong chay mang theo cảc siêu vi tiêu phàn chay qua va chịu tac động mọt ngoại lực vng goc vơi dóng chay, kỹ thuật có thê ap dung cho cac tiêu phản khoang kích thươc tư 10 nm đen vai trăm pin Ngoài sư dung phương phap săc ky loại trừ kích thước thưc trẽn gel thích hợp b) Cac đặc tinh bẻ mặt củng quan trọng đẻ đanh gia xem cac siêu vi tiêu phân tương tac với mòi trương xung quanh thẻ nao Nhìn chung cac hẻ nano thường đanh gia đặc tinh bẻ mật chinh như: tích điện, tinh thân nước, phần hoa học va kha hàp thụ protein va đê gày hoạt hoa bỏ sung - Sự tích điện bê mặt đuợc xàc định băng each đo zeta Băng phương phap co thẻ thu cac thòng tin vè điện thể chung bề mặt cua cac siêu vi tiêu phàn va no bị anh hương thể thay đơi mịi trương Thế zeta bi anh hương bới phẩn bề mặt cua càc siêu vi tiếu phàn; tinh trạng hảp thu cac chất bê mặt, phản va tính chàt cua pha phản tan (chu yếu lực ion va pH môi trường) - Tinh thân nươc cua bẻ mặt siêu vi tiêu phản đanh gia báng phương phap sảc ky tương tác sơ nước Kỹ thuạt này, dựa sơ cua phương phap phương phap sác ky lưc, cho phép xac đinh nhanh siêu vi tiêu phân thản nước sơ nước Hê phân tan cua cac siêu vi tiêu phản vận chuyên qua cột chứa gel săc ky tương tác sơ nước Nêu cac siêu vi tiêu phản bị gel giừ lại va chi rưa giai sau them chàt hoạt đọng bẻ mặt chung sơ nước, cịn cac siêu vi tiêu phàn khơng tương tac VƠI gel va đươc rưa giai trực tiẻp tư cột thi la loai thân nươc Kỹ thuàt phàn đoạn trương dong chay co thê su dụng đẻ xac đinh đãc tính bê mặt khac cua cac siêu vi tiêu phàn - Quang phò quang điên tư tia X (ESCA) sư dụng đẻ xac định phản hoa học cua bé mãt cac siẻu vi tiêu phàn, no giúp xac đinh sư co mật cua cac phản trẽn bẻ mạt sièu vi tiêu phàn Phấn KỸ T H u AT SÀN xu At dang ĨH uõc 337 - Kha hàp thụ protein cua cac siêu VI tiêu phản in vivo sau tiẻm truyền tình mạch sè anh hương đên phản bò va chuyên hoa cua hẻ co thê Đẻ đanh gia kha nay, u cac siêu vi tiêu phân vơi huyết sau đo phàn tích protein hấp thu bê mặt phương phap điện di gel 2D - polyacrylamid Dê đanh gia sư biến đòi phàn cua protein đươc hàp thụ theo thời gian, co thè sư dung phương pháp điện di mao quan - Ty va ham lượng dược chât xac định, tư cac đại lượng có thẻ suy diện tích bê mặt riẻng cua tiêu phàn mối liên hệ vơi kích thươc tiêu phân Tỳ cua siẻu vi tiêu phân xac định băng pycnometry băng phương pháp ly tàm phàn đoạn ty trọng (isopycnic) Nòng độ cua siêu vi tiêu phân hệ phàn tán xác định nhơ phàn tích trọng lực băng phép đo độ đục sơ ưng dụng định luật Mie 3.4 ứng dụng siêu vi tiều phàn sàn xuất dược phẩm Su dung cac sieu VI tieu phan đe san xuat thuôc va ưng dụng điêu tri gi up: + Tăng hiệu lực điều trị cua thuốc, + Giam độc tinh cua san phàm, + Giúp phat triển ngành gen trị liệu băng each đưa cac manh ADN vao tế bao (microencapsulation) Các siêu vi tiêu phàn nano điẻu chẻ vào nhũng năm 1970, tièp theo, chung ưng dụng đẻ bao chẻ cac hẹ phàn phổi thuốc sư dụng cho ngưởi Trưởc phat triên hệ siêu vi tiêu phản sư dụng đẻ san xuàt thuôc, cac nghiên cứu chu yêu thực với lĩposom, nhiên cac hệ liposom khơng có độ bên thích hop đê có thẻ ap dụng vào thực tẻ điều trị Do òn định so vơi liposom, VI thẻ cac dạng bao chể sư dụng siẻư vi tiếu phàn co hoạt tính cao Hiên nhiêu dược chất (khang sinh, khang virus, diệt ky sinh trung, diệt tẻ bao ung thư, protein va peptid) va nghiên cưu san 338 GI Ao TRINH CONG NGHỆ Dược PHẨM xuàt dươi dạng siêu vi tiêu phàn đè kiêm soat giai phong va phàn bố, lam tăng tac dụng cua thuốc each hiệu qua 3.4.1 Sừ dụng hệ siêu vi tiểu phán đề tiêm tĩnh mach 3.4.1.1 Đặc điểm phân bố, hấp thu Tiêm tĩnh mạch hệ siêu vi tiêu phãn co nhiều ưu diêm nòi bật đo la kha phân phối dược chất tơi tò chưc đích càn tác dụng va tăng phàn bị dươc chất vào gian bao Sau tiêm tĩnh mạch, siêu vi tiêu phản phân bố tập trung vê gan, la lach va vao xương (mức độ hơn) Trong tò chức nay, chung phàn lớn bị cac đại thưc bao đơn nhân “bảt” (bao bọc) Sự thực bào diễn qua qua trinh máng - vó (endocytosis process),sau đo chúng vận chuyên vao lisosom, đo chung phàn giai tạo cac chât tan co trọng lượng phàn tư thấp va bị đao thai khoi thể qua thận Ket qua la dươc chảt đươc tập trung vị tri đích tác dụng la hệ thực bao đơn nhản (MPS), trành phàn bò vào vài quan khac, Ví lam giam độc tinh tac dụng phụ cua dươc chất Như vậy, dược chát chu yếu tập trung lysosom, đo tiêm cac hẻ siêu vi tiêu phàn khơng thích hop đè đưa dược chất vào tế báo chất Đẻ tránh tượng nay, co thẻ thực số phương pháp như: ‘ Thêm vài hợp chất co kha làm mảt òn định màng lysosom vào hệ siêu vi lièu phản (vi du chât hoạt động bè mạt cationic), nhơ đo co thé đưa đươc số dược chàt phàn bò vào tẻ bao chãt + Tạo stealth® la cac siẻu vi tiêu phản đưọc biển tinh bề mạt bang each tạo liên kèt VƠI poly(ethylen glycol), nho đo chưng Ít bị băt giừ bơi MPS tuân hoan mau dai va co thẻ mạch tham qua lơp mang vào khơi u răn Phấn KỶ THUÁĨ SÀN xuÃT CẤC DANG THUÓC 339 3.4.1.2 Sử dưng đế điếu trị nhiẻm trùng nòi bào Cac siêu vi tiẻu phân đưọc sư dung đẻ bao chẻ cac dạng thuòc điêu tri nhiễm trung nội bao Câc tê bao bi nhiễm khuân tao cac ‘ khoang chứa” vi sinh vật gảy bệnh, tranh khoi tac dụng cua khang sinh bên lysosom Tính khang cua nhiễm khuân nội bao vơi cac phương thức hoa trị liệu thuơng liên quan đèn kha thâm nhập tháp cưa cac khang sinh thường dung chúng bị giam hoạt tinh pH acid cua lysosom Các phưong phap phat triển đê điêu trị nhiễm khuân nội bao gôm - Dùng ampicillin gắn vơi cac siêu ví câu (vi dụ polyisohexyl cyanoacrylat - PIHCA) đẻ tăng kha thấm qua màng vo Sư dung dang kết hơp thư nghiệm động vật cho kết qua ràt kha quan, tác dụng cua phưc hợp ampicillin - siêu vi tiêu phân PIHCA tăng hang chục lân so vơi ampicillin tự do; - Sứ dụng cac phức hợp ciprofloxacin primaquin với siêu vi tiêu phàn PIHCA đê điều trị nhiễm Salmonella hoăc Leishmaniosis nòi bao 3.4.1.3 Áp dụng đểđiẽu trị ung thư Các thc chịng khơi u đêu độc vơi tẻ bào, vi thê đè giam đọc tinh cân thiẻt phai phân phối thuốc tơi đích tác dung la khối u Sừ dụng siêu vi tiêu phân đẻ vận chuyên dược chât hướng kha thi đẻ đưa thuốc vào cac tơ chức ưng thư Ví dụ, sư dụng doxorubicin gàn vơi cac siêu vi tiẻu phản PIBCA P1HCA đê điêu trị lyphoid leukemia L 1210 địng vật băng each tiêm truyền tình mạch, người ta nhận thấy tác dụng tăng kẻ, đọc tính giam so với dạng tự do, dạng kết hợp co tac dụng ca trương hợp ung thư di càn Sư dụng cac chất chống ung thư liên kết VỚI cac siêu vi tiêu phân lam giam tinh kháng cua khối u đỏi với cac thc 340 GIÁO TRINH CƠNG NGHỆ Dược PHẨM 3.41.4 Sử dụng vi cấu để báo chế thuốc chứa oiigonudeotid Oligodeoxynucleotide la thuòc mơi đày triẻn vọng chúng co tinh chọn lọc cao đê tac đòng tơi hệ gen 3.4.1.5 Sử dụng hệ siêu vi tiểu phân để đưa thuốc qua hàng rào cùa thể Hang rao mau - la rao can không vượt qua cua nhiêu loại dược chàt như: khang sinh, cac tac nhàn chống ung thư va nhiều loại dược chất co tác dụng trẻn hẻ thần kinh trung ương, (đặc biệt peptid hướng thần kinh) Một hướng giup vượt qua hàng rào la sứ dụng thuốc dang siêu vi tiêu phản Đến nay, nhiều dược chất đă dược nghiên cưu còng đê đưa vào não băng cách su dụng cac siêu vi tiêu phàn lam chàt mang như: hexapeptid dalargin, dipeptid kytoiphin, loperamid tubocurarin, tac nhàn MRZ 2/576 khàng thụ thẻ NMDA, doxorubicin Mặc du chế cua vận chuyên siêu vi tiêu phân chưa dược chât qua hàng rao máu não chưa lam sáng to hoan toàn, đày hướng CO nhiêu hứa hẹn đê điêu tri cac khối u sơ cưng ác tính não 3.4.2 Sử dung tiêm dũ tiêm bắp Sử dụng hệ siêu vi tiều phàn theo đương dung chu yếu đẻ đưa cac peptid va vaccin váo thẻ Cac hệ giai phong thuòc keo dài, đo co giam số sư dụng thuốc, tăng thơi gian thai cua dược chât, so trương hợp giam tac dụng phụ Ngoai kha giai phong kéo dai, sư dụng cac hẽ siêu vi tiêu phân giup tâng sinh kha dung cua pcptid có thê làm giam tác động cua hệ enzym Sư dụng cac siêu vi tiêu phân đè lam chàt mang đưa cac antigen/allergen vào thê cho nhiêu lợi ích đê tăng cương đap ưng miễn dịch hè giai phong mót each thích hơp Mịt sị sièu vi tiêu phản cua cac polyme hay sư dung như: Poly Lactic Acid (PLA), Poly(methyl methacrylat) (PMMA) Phán KỶ THU AT SÁN xu ÁT CÁC DANG THUÓC 341 3.43 Đường uống 3.43.1 Đãc điếm phân bô hàp thư Đương ng la đương sư dung thc thịng dụng nhảt co mọt sô nhược điểm - Thơi gian thuốc tồn tai da day ngăn, - Kha hàp thu kem, không đạt yêu cầu đê cho tac dụng điêu trị, - Dược chất khòng đương tiêu hoa, đặc biệt la peptid Bao chẻ dạng cac siêu vi tiẻu phản giúp vượt qua cac nhược điểm do, đãc biệt co thê sư dụng ca cac peptid băng đương uổng Các nghiên cưu cho thây, cho uòng khang nguyên tho hấp thụ trẽn cac siêu vi tiêu phân poly(methl methacryl at), đap ưng mien dịch tương tự dung đương tiêm da Trước đày, đương tièu hoa thương coi la không cho cac tiêu phân thâm qua Năm 1844, ta nhận thảy ruột co thè cho lượng lớn tiểu phản thực phàm không tan vạn chuyên qua Thuật ngữ “thấm bề mật” (persorption) sư dụng đè miêu ta vận chuyên cac vi tiêu phân qua ruột vao tuần hoan Đằu thê ky 20, càc nha khoa học phat hiên thày mau va nuơc tiêu co cac hạt tinh bột nguyên vẹn sau sư dụng bàng đương uông, đến đầu năm 1960 khoa học mơi chưng minh ruột co thẻ cho cac tiêu phản nho thấm qua Sau uống cac loại vi hạt khác như: tinh bột ngô (3 25 gm); tinh bột khoai tày (5 10 gm), tinh bột gạo (3-10 pm); phấn hoa (10 - 120 pm), tao cat (5 - 12 gm), tiếu phản PVC (5-100 gm), tiêu phân cellulose va cac tế bao thực vật, ta nhận thây chung co mật màu nuoc tiêu Các nghiên cưu đêu chưng to cac siêu vi tiêu phàn có thẻ hàp thu trực tiẻp đương tiêu hoa, nhiên ché va đương 342 GIAO TRÌNH CĨNG NGHỆ Dươc PHẤM hâp thu vần chưa đươc làm rõ Ba đương khac cho phép cac siêu vi tiêu phản thâm qua gôm Thâm qua cac rành hep cua mang Peyer, qua cac tê bao niêm mạc ruột (tẻ bao M) qua cac nang lymphoid đòc lặp, Thâm qua gian bao, Vàn chuyên qua gian bao va qua khe giũa cac tê bao Các đương hảp thu nhiêu nha khoa học chưng minh băng cac kỹ thuật khac (nghiên cưu anh hiên vi điện tư; anh vẻ phat xạ uỏng siêu vi nang đanh dấu băng carbon 14, kinh hiên vi điện tư quet, phị tia X vẻ phàn bơ lượng (energy dispersive - X ray spectonieter)), nhàn thày đương thâm la qua rành Peyer cuối hỏi trang Tuy nhiên, “thấm” siêu vi tiêu phản qua đường uống la vấn đẽ tranh cài (chăng hạn kha thấm va tinh òn định cua qua trinh thắm) Băng cac kỹ thuảt khác (kỹ thuật phong xạ tư ghi, kỹ’ thuật kinh hiên vi phong xa tự ghi với cac siêu vi tiêu phàn gàn carbon 14), nhận thấy sau uòng, cac siẻu vi tiêu phân phàn bố địng ttong tồn đương tiêu hóa va tịn tai tơi khoang ngày Đồng thời, chung xuắt mau gàn nhu lập tưc sau uống (sau 10 phut), ía tốc độ hấp thu nhanh' 3.43.2 Sử dung Peptid, Protein va Vaccine theo đường nòng Sư dung cac siẻư vi tiêu phân lam chất mang có thè tạo cách mạng mơi việc sư dụng peptid, protein va vaccine đẻ điều trị Các nghiên cứu bước đâu đuọc thực vơi insulin nhơ liên kết với siêu VI nang poly(isobutylcyanoacrylat) dung đê uông cho kết qua hẻt sưc kha quan Các nha khoa học nhận thây, cac siêu vi nang co thê bao vệ peptid, protein vaccine tranh khoi tac động cua cac enzym phàn giai protein ruột Các siẻu vi tiêu phàn dươc thâm qua hang rao ruột (vi dụ qua đương cac tẻ bao qua cac tẻ bao niêm mạc ruột, cac rành mang Peyer) vao tuân hoa Phấn KỶTHUÃT SÀN XUẢT CÁC OANG ĨHƯỎC 343 cho tac dụng Mát khac chung cho tac dụng keo dai phán bò va tri lảu dai lơp mang nhày cua ruột J 4.4 Beo chê thuòc nhãn khoa Cầu true giai phau tự nhiên va chè bao vệ tự nhiên lam cho mãt khang lại hấp thu thuốc theo đường mãt Khi nho vao mat, chè tièt nước mãt lam cho thc bi rưa trịi, chinh thẻ sinh kha dụng cua thuốc nhãn khoa thương thàp Chi - 3% thuòc sư dung hàp thu qua giac mạc vào cac tò chưc mat Chinh VI thè càn thiẻt phai bào chè cac dạng thuòc nhãn khoa thích hợp đè tăng thơi gian lưu thuốc va hấp thu dược chất Một cac hương nghiên cúư la bao chè cac hệ keo trẽn sơ sú dụng siêu vi tiêu phản chưa dược chàt, cac kẻt qua bươc đâu hẻt sưc kha quan Kết luận Còng nghệ nano va co tac đòng lơn toi nhiêu lĩnh vực, cân phai dặt vân đè nghiên cứu va trièn khai ứng dung Các siêu vi tiêu phàn dươc chất hoăc polyme (co không chưa dược chàt) la hương kha thi ưng dụng công nghệ nano san xuất dược phàm Tư cac siêu vi tiêu phân co thẻ bao chè nhiêu dạng thuòc khac cho cac đương sư dụng khác nhau, hưa hẹn nhiều ưu diêm nòi bạt Đe ưng dụng cac siêu vi tiêu phân bao chẻ cac dạng thuốc khac nhau, nên sư dụng cac loai polyme tự nhiên (hoăc tòng hợp) tương hop sinh học tôt ỉa tương họp va chuyên hoa thê Co nhiêu kỹ thuật điêu chè cac siêu vi tiêu phàn khác nhau, nhiên càn dựa vào đặc tinh hóa ly cua mồi dưọc chất đê chon phương phap thích hợp Nhìn chung cân ưu tiên chon cac phương phap độc, đơn gian, dễ triên khai lơn, kinh tê, hiệu suàt tạo siêu vi tiêu phàn cao va kha thi đè triẻn khai san xt quy mị cịng nghiệp 344 GIÁO TRlNH CƠNG NGHỆ Dược PHẨM Câu hỏi lượng giá Trình bày khái niệm vế cơng nghệ nano vai trị sản xuất dược phàm Trình bày kỹ’ thuật bào ché hệ siêu vi tiếu phân Trình bày triển vọng ứng dụng công nghệ nano sàn xuất dược phẩm BÀI TÂP Co hai loại hat, hạt A va hạt B Hạt A co tỳ biêu kiến la 0,83 vá ty trọng thật 1,45, hạt B co ty trọng biêu kiên 0,75 va ty trọng thãt 1,50 Trộn I thê tích hạt A vơi thê tích hạt B thè tìch hồn hợp bột: Anh (chị) tinh a Ty trọng biêu kiên cua hỗn hợp7 b Độ xốp cua hỗn hợp bột? c Ty trọng thật cua cua hỗn hợp7 Một may dâp viên co ban kinh mâm may la 50 cm, tốc độ quay cua mâm may la 30 vong/phut, chiêu dai khoang phàn phoi hạt 25 cm, dập viên có đương kinh 12 mm va khối lượng 600 mg Anh (chị) hày tinh: a Tốc độ chay tối thiêu cua hạt qua lồ có đương kinh 12 mm7 b Toe độ chay tối thiêu cua hạt tư phễu chứa hạt xuống khoang phàn phối7 c Nêu hạt đạt cac thòng sò vẻ tốc độ chay tính, theo anh chị co thê đem đập viên co đương kinh 11 mm với khôi lượng 600 mg đươc không7 Tại sao7 Một loại bột co ty trọng biêu kiên la 0,75; ty trọng thật la Anh (ch]) tính: a Đị xốp cua khơi bột7 1,50? GlAO trình cơng nghệ dược phẩm 346 b Tinh lượng ta dược dinh long (nươc) càn đẽ tạo hạt, biết độ bão hoà chất long tạo hạt (S) 0,809 c Neu bột đem tạo hạt khỏ, ty thật thay đòi the nao9 Tại sao9 Một loại hạt có ty trọng biểu kiến la 0,75, ty thật 1,25 đem dập viên co khôi lượng 375 mg băng chay co tiểt diện I cm2 Anh (chi) tinh a Khoang chuyên đòng cua chay dưới? b Độ day giới hạn cua viên9 c Neu viên dạp có ty trọng bàng ! ,00 no dày bao nhiêu9 Mịt loại bột co độ xốp la = 0,5 (độ ảm 0%) Khi tạo hat ưot 10 lít bọt cản sư dụng lít nươc thu 7500 g hạt (độ âm 0%) Tính: - Đơ bào hoa chất long tạo hat cua bột đo9 - Ty trọng biêu kiên vá tý trọng thật cua bòt9 - Ty trọng thật cua bột thay đồi nhu thẻ sau tao hạt9 TÀI LIÊU THAM KHẢO Bộ mòn Còng nghiệp Dược, Kỹ thuật san xuất dược phàm, tập tập 2, Đại học Dược, Ha Nội Bộ mịn Cịng nghiệp Dược, G7ỚO ưình thực tập san xuất dược phàm, Đại hoc Dược, Hà Nội Bò Y tẻ, Dược điên Việt Nam V, NXB Y học, 2017 Janies Swarbrick, James c Boylan, Encyclopedia Pharmaceutica! Technology, third edition, 2007 Leon Lachman, The Theory and Practise of Industrial Pharmacy, forth edition, 2013 MI: Aullon, Pharmaceutics The Science of dosage form design, Churchill Livingstone, second edition, 2007 of Gilbert s Banker, Christopher T Rhodes, Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc , fifth Edition, 2009 Alfred Fahr, Io/g/5 Pharmaceutical Technology, John Wiley &Sons Inc, 2018 Elias Fattal, Christine Vauthier (2002), Nanoparticles as drug delivery systems Encyclopedia of Pharmaceutical Technology’, Marcel Dekker, vol 2, pp 1864 - 1882 NHÀ XUẤT BÀN Giárrđốc -TốngBiên tâp: (04)39715011 Quảr lý xuát bân: (04)39728806; Fax: (04)39724736 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI Biên (ấp: (04)39714896 16 Hang Chuối - Hal Ba Trưng Ha NỘI Kỹtbuậtxuát bản: