Một số quá trình và thiết bị trong công nghệ Dược phẩm - Đại học Dược Hà Nội

trường đai hoc dươc hà môi M ■> '*e>Z u w '*rf' 'rjZ Ị“> IÍM*- fl o> a I DỤ ĩvioN ■ M.M M lẽaX ier M MkiZ ^*> * ô '*r*z ã* ff"> l?x*? >=* Nonitzr uuụb ■ ■ MỘT SƠ Q TRÌNH VÀ THIẾT BỊ TRONG CƠNG NGHỆ Dược PHẨM (GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO Dược sĩ ĐẠI HỌC) i 'll I ii“* xviJ/r-i t I HÀ NỘI - 2016 mOL# ■ CHỦ BiÊN PGS.TS Nguyễn Đình Luyện NHĨM BIÊN SOẠN PGS.TS Nguyễn Đình Luyện TS Nguyễn Văn Hân TS Nguyễn Phúc Nghĩa Ig I ĩ Sậ Ifa í ự £ LỜI NĨI ĐẦU I I Học phần “Một sơ' q trình thiết bị công nghệ Dược phâm Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội giảng cho sinh viên hệ định hướng Công nghiệp Dược vài năm gân Học phần nhằm trang bị cho sinh viên kiên thức sơ q trình thiết bị thường dùng sản xuất dược phẩm Đổ đáp ứng nhu cầu học tập sinh viên, tô chức biên soạn giáo trình Giáo trình gồm chương, phần kiến thức đặc thù cần thiết tương ứng vối chương trình đào tạo Nhà trường Trong mơi chương, chúng tơi cố gắng trình bày sỏ lí thuyết q trình, thiết bị nguyên lý hoạt động tương ứng vối trình Đây khơi kiến thức cần thiết đơì vối dược sỹ làm việc ngành Công nghiệp Dược Lần đầu biên soạn, giáo trình chắn khơng thê tránh khỏi thiếu sót, chúng tơi mong nhận ý kiến đóng góp bạn đọc để lần xuất sau hoàn thiện * K S ' ' ' 11 ' 1 ’ • CÁC TÁC GIẢ Ir ỉi £ í ■ *■ Ị ỹ I£ Ị Iỉ ■ I r Ị ị MỤC LỤC XAY - NGHIỀN 1.1 Lý thuyết trình xay nghiền 1.2 Các yếu tơ' ảnh hưởng đến q trình xay nghiền 10 I I 1.3 Các thiết bị xay nghiền 12 1.4 Lựa chọn phương pháp nghiền 17 I RÂY 18 2.1 Đặc điểm chung rây 19 «Q.ự.t.-J-'.Y*F».?T íb.»#-a»a»ftíỉ»as Chương XAY - NGHIÊN - RÂY 2.2 Hiệu suất rây 2.3 Một số yếu tô' ảnh hưởng đến trình rây 20 21 2.4 Thiết bị rây 22 Chương TRỘN 26 ĐẠI CƯƠNG 26 1.1 Khái niệm trình trộn 26 1.2 Các đại lượng thông kê hỗn hợp I ĩ 12 27 1.3 Đánh giá trình trộn 28 TRỘN CHẤT RẮN 28 2.1 Cơ chế trình trộn rắn 2.2 Diễn biến trình trộn 2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình trộn 28 29 29 2.4 Quá trình tách lớp 31 2.5: Kỹ thuật trộn chất rắn 32 j 2.6 Thiết bị trộn 33 ì TRỘN CHẤT LỎNG VÀ HỖN DỊCH 37 Ị ■J 3.1 Cơ chế trộn 3.2 Các loại máy trộn 37 38 Chương LẮNG, LỌC VÀ LY TÂM 42 LANG 1.1 Khái niệm 42 42 1.2 Cơ sở lý thuyết trình lắng 1.3 Các phương pháp lắng 1.4 Trợ lắng 43 45 47 1.5 Thiết bị lắng 48 LỌC 50 2.1 Khái niệm ‘ 50 2.2 Cơ sở lí thuyết q trình lọc 2.3 Vật liệu lọc (vách lọc, màng lọc) 2.4 Chất trợ lọc 51 53 55 2.5 Các phương pháp lọc 2.6 Thiết bị lọc 58 59 LY TÂM 67 3.1 Ly tâm lọc 68 3.2 Ly tâm lắng 68 3.3 Các thiết bị ly tâm 69 Chương CÔ ĐẶC 73 KHÁI NIỆM 73 BẨN CHẤT VẬT LÝ CỦA Q TRÌNH Bốc HƠI 74 MỘT SỐ TÍNH CHẤT CỦA DUNG DỊCH LIÊN QUAN ĐẾN Q TRÌNH CƠ ĐẶC 75 3.1 Nhiệt hồ tan 75 3.2 Nhiệt độ sơi dung dịch 75 3.3 Sự thay đổi tính chất dung dịch cô đặc 79 NGUYÊN TẮC CẤP NHIỆT KHI CÔ ĐẶC 80 CÁC PHUƠNG pháp Cô Đặc 5.1 Cô đặc giai đoạn 81 81 5.2 Cô đặc nhiều giai đoạn °4 5.3 ứng dụng bơm nhiệt cô đặc 88 I ' Ị I ị - ; - ị •J ỉ I tHLBjT tíị CO uẠC 00 6.1 Thiết bị đặc kiểu tuần hồn tự nhiên 6.2 Thiết bị đặc kiểu tuần hoàn cưỡng 90 91 6.3 Thiết bị cô đặc loại màng 92 6.4 Thiết bị cô đặc loại rotor 93 6.5 Thiết bị cô ly tâm 94 6.6 Máy cô quay 94 PHÂN LY HƠI THỨ CẤP 95 Chương KET TINH 97 KẾT TINH TỪ TRẠNG THÁI NÓNG CHẢY 97 1.1 Cơ sở phương pháp 1.2 Thiết bị kết tinh 97 101 THĂNG HOA 103 9 -1 n A 2.1 Cơ sở phương pháp 2.2 Các phương pháp thăng hoa 104 106 2.3 Thiết bị kết tinh phương pháp thăng hoa 106 KẾT TINH TỪ DUNG DỊCH 107 3.1 Lựa chọn dung môi kết tinh 107 3.2 Độ hòa tan dung dịch bão hòa 109 3.3 Sự• tạo thành tinh thể • 110 3.4 Các phương pháp kết tinh 3.5 Tính tốn hiệu suất kết tinh lý thuyết 112 3.6 Thiết bị kết tinh 115 Chương SẤY 120 LÝ THUYẾT QUÁTRÌNH SẤY 120 1.1 Các khái niệm 120 1.2 Cơ chế trình sấy 113 126 -2 THIẾT BỊ SẤY 129 2.1 Sây vật liệu rán 130 2.2 Sấy dung dịch hỗn dịch 139 HIỆN TƯỢNG CHẤT TAN DỊCH CHUYỂN QUÁ TRÌNH SẤY 144 SẤY VÔ KHUẨN 145 THU HỒI DUNG MÔI VÀ SẤY KÍN 145 Chương TIỆT KHUAN 148 ị KHÁI NIỆM • A> CÁC NGUYÊN LÝ TIỆT KHUAN 148 2.1 Vi sinh vật nhiễm ban đầu (bioburden, bioload) 149 2.2 Động học trình bất hoạt vi sinh vật 150 2.3 Mức bảo đảm vô khuẩn 152 2.4 Trị số’ giảm thập phân D 153 2.5 Hệ số phá hủy nhiệt z 154 2.6 Giá trị tiệt khuẩn Fo 155 CÁC PHƯƠNG PHÁP TIỆT KHUAN 157 3.1 Tiệt khuẩn nhiệt 157 3.2 Tiệt khuẩn chất khí 168 3.3 Tiệt khuẩn tià xạ (radiation) 179 3.4 Tiệt khuẩn phương pháp lọc 187 THẨM ĐỊNH VÀ KIEM sốt q trình tiệt khn 189 4.1 Chỉ thị dùng đánh giá trình tiệt khuẩn 190 4.2 Các bước thẩm định trình tiệt khuẩn 192 TÀI LIỆU THAM KHẢO 195 149 g í; É I' Chương XAY - NGHIÊN - RÂY TS Nguyễn Phúc Nghĩa Mục tiêu học tập Trình bày vai trị q trình xay, nghiền phân đoạn kích thước tiểu phân sản xuất thuốc Trình bày lý thuyết trình xay, nghiền Trình bày thiết bị xay, nghiền ứng dụng cơng nghiệp dược phẩm • iM fc* ÍU Trình bày kỹ thuật thiết bị rây XAY-NGHIỀN '■ Xay, nghiền trình sản xuất, phần lốn vật liệu trải qua q trình giai đoạn Xay, nghiền định nghĩa trình tác động lực học vào khối chất rắn để làm giảm kích thước tiểu phân Các tiểu phân chất rắn chịu biến dạng khác tuỳ thuộc vào độ lốn lực tác động: ị Ị - Khi lực tác động nhỏ, chất rắn bị biến dạng đàn hồi - Khi tăng lực tác động chất rắn bị biến dạng dẻo í Ị - Khi lực tăng tiếp đến giới hạn chất rắn bị biến dạng gẫy vỡ _ j Quá trình xay, nghiên giúp tiểu phân tạo nhiều tiểu phân khác có kích thước nhỏ làm tăng tổng diện tích bề mặt Xay, nghiền tạo điều kiện cho số trình khác như: ị - Tăng tốc độ hòa tán, đặc biệt đối vối vật liệu có độ tan kém, nhờ tăng khả tiếp xúc tiểu phân dịch hòa tan ' X .-x’ X , -X- X - Giảm thời gian chiết, cho phép trình chiết diễn nhanh triệt để I - Giảm thòi gian sấy vật liệu - Tạo thuận lợi cho q trình trộn - Ngồi ra, số ngun liệu (như tá dược màu, tá dược trơn) cần llglix^xx M.C11 XÙU.V11 LllliJ^ 1111X1 pllCLL 11U.J ' ^ịl( LÚ.U lALlilg fol f '1.1 Lý thuyết ữành xay, nghiền Khi tiểu phân chịu tác động lực ngẫu nhiên, bị phân tách thành mảnh lốn mảnh nhỏ Tiếp tục tăng cường độ lực tác động, mảnh lớn bị phân tách thành nhiều mảnh nhỏ, mảnh nhỏ nhiều lên số lượng khơng giảm kích thước Đó kích thước tiểu phân nhỏ phụ thuộc nhiều vào cấu trúc, cịn kích thước tiểu phân lớn phụ thuộc vào cách xay, nghiền Quá trình làm nhỏ tiểu phân vết rạn vết nứt vết rạn cấu trúc yếu, hình thành sau tác động lực học lên tiểu phân Các vết rạn, chịu lực đủ mạnh, phát triển lên thành vết nứt Cơng có ích q trình nghiền tỉ lệ với độ dài vêt nứt tạo Các vết nứt lan truyền nhanh qua vùng vật liệu chứa nhiều vết rạn, lớn dần phá vỡ tiểu phân Vật liệu có cấu trúc tinh thể bị chẻ vỡ dọc theo mặt phẳng tinh thể Vật liệu vơ định hình vỡ ngẫu nhiên Năng lượng để làm giảm kích thưổc tiểu phân ngồi việc tạo bề mặt mối đế tạo vet nứt vêt rạn * ’ Năng lượng cần cho trình xay, nghiên Trong trình xay, nghiền, lượng để làm giảm kích thưốc tiêu phân chiếm khoảng 2%, phần lượng lại bị mát làm tiểu phân biến dạng đàn hồi, làm vật liệu chuyển động buồng xay, nghiền, tạo ma sát tiểu phân, tiểu phân với máy, sinh nhiệt, độ rung, tiếng ồn hư hao truyền chuyển động mơ tó Quail hệ lượng sử dụng mức độ giảm kích thước tiểu phân thê số phương trình lý thuyết Kick, Rittinger Bond Lý thuyết Kick cho rằng, lượng E cần thiết để phá vỡ tiểu phân có liên quan trực tiếp đêh tỉ lệ giảm kích thước (dị/dQ; đó: dị dn kích thước tiểu phân trước sau nghiền Điều có nghĩa lượng cần thiết để làm giảm kích thước tiểu phân từ 1000 pm xuống 500 pm vối lượng cần thiết để tiểu phân giảm từ 500 |im xuống 250pm Phương trình mơ tả sau: E = dị Kk 109 dì un Kk: số Kick Rittinger lại cho lượng cần thiết đê làm giảm kích thước tiểu phân tỉ lệ với diện tích bề mặt sinh ra: 10 • 1_ ; Ịs iị ' I I ; r I I I j Ị ị I ị IJ ỉỉ ị V ỉ Ị ị ! ị L ị tiền q trình phóng xạ xảy liên tục, không điều khiên tát nguồn electron gia tốc Nguồn electron gia tốc cịn có ưu điểm suất liêu cao đồng Bức xạ ion hóa qua mối trường vật chất, làm cho mơi trường ion hóa trực tiếp hay ion hóa gián tiếp làm thay đổi cấu trúc hóa học cua cac đối tượng vật chất mơi trường đó,^ gây đột biến phân tư DNA, gây ton thương tế bào, vi khuẩn, virus 3.3.2.1 Tia gamma Tia gamma sóng điện từ có bưóc sóng cực ngắn (X < 0,001 nm), địđựợc khoang cách lổn không khí có độ xun thấu cao vào vật chất Tia gamma mức lượng trung bình xun qua chì dày cm hay tam nhơm dày m Chat đồng vị sử dụng làm nguồn phóng xạ dmh khả đậm xuyên xạ phát Khi tia gạmmadLy|o^vật chạt, cường độ giảm dần Các vật liệu đặc chì, bê tông vật liệu chắn tia gamma Hoạt nguồn phóng xạ đềubị_giảm theo thờị gian tượng tự nhien gọiĩà tự phan hủy Chu kỳ bán rã khoảng thòi gian mà hoạt độ nguồn phóng xạ giâm dì nửa Tia gamma phát từ nguồn đồng vị phóng xạ, phổ biến 60Co (Cobalt-60) phát tia gamma có lượng 2,5 MeV, chu kỳ bán rã 5,27 nám va 137Cs (Ceasium-137) phát tia gamma có lượng 0,66 MeV, chu kỳ bán rã 30 nám Hình 7.11 Mơ hình nhà máy chiếu xạ tiệt khuẩn 181 3.3.2.2 Chùm tia điện tử tia X ■viium ỹỹâ-ệịịỹiLT11- dùỌc phát tù máy gia tóc electron (electron accelerator) Máy có câu tạo gơm hai cực Cực âm kim loại có khối lUụìig piian LU Liung Jjinn, co lúc VỚ1 electron thấp Dưới tác dung điên thê cao hai cực (10-100 kV), electron bạtkhỏị kim loại bay phía cực dương Trên đường^Tcủa electron, người ta đặt cac nam châm điện để định hướng lại quỹ đạo electron từ trường Việc định hướng làm electron không đập vào cực dương mà bay ỵào CJỉ^ng.địnJ1 hướng tia âm cực (Cathode Ray Tube, CRT) Đầu cua cac ông CRT đặt sản phẩm mà ta muôn chiếu xạ Chùm tia điện tử có độ xuyên vật chất thấp tia gamma tia X, có suất liều cao nen thối gian chiếu xạ nhanh ' Máy tạo tia X (máy gia tốc electron xạ hãm) có cấu tạo gần giống may gia toe electron Tuy nhiên, cực dương máy ống CRT teba£quang điện.Tế bào quang điện mảnh kim loại có so khơi lớn (gọi la bia biên đổi) chì, wolfram, tantali, vàng Luồng electron tốc độ cao mạng lượng lớn bắn phá tế bào quang điện làm tế baq^quangđiện phatjca sóng điện từ có bước sóng cựcngln, la tia Roentgen (hay tia X, cịn gọi xạ hãm) Các tia có bước sóng từ 0,01 nm đên 1000 nm Tia X có độ xuyên sâu mạnh (chỉ thua tia gamma) Máy tạo tia X có hiệu suất tạo xạ hãm thấp, chẳng hạn chì có hiệu suất tạo xạ hãm 8% Phần lớn lượng lại chuyển thành nhiệt Vì vậy, tê bào quang điện nóng, phải dùng nước để tản nhiệt So với tia gamma, tia X có số ưu điểm: - Có định hướng, khoảng 50% lượng xạ hãm đến vật cần chiêu xạ Trong xạ gamma từ ngupn đồng vị phóng xạ phát theo hướng nên tỉ lượng xạ có ích thấp, ví dụ nguồn 137Cs có hiêu suất 20% ■ I - Liều ổn định đồng (các đồng vị phóng xạ có liều xạ giảm dần theo thời gian) - Có thể điều khiển bật tắt Bảng 7.8 Hiệu suất sử dụng lượng nguồn xạ Nguồn xạ 182 5- Hiệu suất (%) Máy gia tốc electron 66 Nguồn xạ hãm 50 Nguồn 60Co 25 Nguồn 137Cs 20 :ự; ì Nhìn chung máy tạo xạ có ưu điểm công suất lớn, liều chiêu lốn, hiệu suất cao có định hướng Tuy cần tiêu tốn lượng vạn hanh ta co the kiểm soát liều lượng, cường độ hướng chieu xạ Theo quy định quốc tế lượng xạ ion hóa sử dụng cho chiêu xạ phai nho MeV đoi vối tia gamma tia X, nhỏ 10 MeV đơi với chùm tia điện tử Hiện nay, có số nước chap nhận cho phép nang lượng tia X phát từ máy gia tốc đến 7,5 MeV ® Điều chỉnh lượng xạ Thông thường, nguồn xạ thường phát xạ vượt mưc yeu cau quy tnnh cong nghệ, nên phải điều chỉnh lưựng xạ với máy xạ việc điều chỉnh dễ dàng thơng qua phận điềuL khiếntrên may Con đối vối đồng vị phóng xạ phải sử dụng cắc chất Mp thụ MỊ mọt phan nang lượng Cấc chất ĩhưồng dùng kim loại nặng, nước, nước nặng Thường dùng nhât chi va nươc Một lưu ý quan trọng vật liệu chế tạo thiết bị chiếu xạ nhà xưởng cần dam bao để xạ không bị lọt gây nguy cho người vận hành, đạc biệt xạ dạng tia gamma hay tia X đặc tinh xuyên sâu mạnh cua no Vối hai nguồn phóng xạ vật liệu thích hợp> bê! tơng Be day trung bình tưịng la khoảng m Ngồi vdi dong vị phóng xạ cần có biện pháp bảo quản khơng vận hành Thường1 đồng vị phóng xạ tia gamma đặt bể nước sâu (trên m) đế làm giảm mức nguy hiểm • Cơ chế diệt khuẩn Các xạ ion hóa gây kích thích, ion hóa pban^y|t^at Khi cac phan tử củãTDNẦ bi ion hóa, liện kết chúng bt^gay Neu chiêu xạ đủ liều việc hồị phục đứt gây câu trueJDNA kh(gg the thực hien Khi đo, tế bào sế bị chết trình phân bào Neu co mạt nước môi trường vật chất, xạnon hóa cịn: tạo góc tự < Cac gốc tự nhũng tác nhân gây oxy hóa khử hóa mạnh, có kha nang phá hủy phân tử thiết yếu tế bào sống Bảng 7.9 Liều xạ D số vi sinh vật TT I — Loài vi sinh Moraxella osloenensis Micrococus Radiodurans Clostridium Botulium Bào tử nấm Liều xạ D (kGy) I 54-10 4-7 4- 3,5_ _ 0,5 4- 183 Saccharomys cervisiae Salmonella 0,4 4- 0,6 0,2 4- 0,6 Staphylococcus aureus Escherichia coll 0,1 4-0,35 Pseudomonas 0,02 4-0,2 0,2 4- Mlle đọ VI sinh vật bị tiêu diệt xạ ion hóa phụ thc chủ yếu và° kick thước ADN, tôc độ hồi phục chúng số' yếu tố khác Liều xạ D (liẹu xạ giam thập phân, liều tính theo kGy có tác dụng làm giảm số' ìượng vi sinh vật 10 lần) côn trùng ký sinh trùng co ADN lớn la khoảng 0,1 kGy, vi khuẩn cồ ADN nhỏ hơn, khoảng từ 0,3-0,7 kGy va ' đôi VƠI virus 10 kGy lớn Đôi vối vi sinh vật ỏ dạng bào tử, liều xạ D cao nhiều so với dạng sinh dưỡng, cỡ vài kGy ° Liều tiệt khuẩn: Năng lượng hấp thụ xạ/đơn vị khơi lượng vật chất tính Gray (Gy, IGy - lJ7kg) Liều tiệt khuẩn xạ ion hóa thường đo kilogray (kGy) Liều tiệt khuẩn chấp nhạn châu Âu Mỹ ìà 25 kGy đơi với sản phẩm có độ nhiễm khuẩn ban đầu không vượt 1000 vi smh vật/đơn vị san phẩm Liều xác định dựa thực nghiệm với mẫu vật nhiễm nhiều loại vi sinh vật: vi khuẩn, bào tử gây bệnh va không gây bệnh cho chiếuxạ với nhiều mức Ịiều khác Lieu 25 kGy chọn có khả tiệt khuẩn tin cậy giới hạn an toàn cao Trên thực tê hêu 18-22 kGy đạt mức bảo đảm vô khuẩn 10‘6 L1®U xạ D bào tử Bacillus puỉTỊÌlis chiếu xạ khơng khí l,7kGy Do vậy, hệ số bất hoạt đối VỚI liều 25kGy 1025'1-7 = 1015 (trong mơi trựờng khpng có khơng khí, hệ sơ bất hoạt giấm 107) Bẳõ tử Bacillus pumilis dùng rộng rãi nghiên cứu tiệt khuẩn xạ ion hóa, đề kháng với xạ ion hoa tốt hầu hết cấc bào tử VI sinh isốyi sinh vật khơng gây bệnh có khả đề kháng đạc biêt VỚI xạ ion hóa Ví dụ Micrococcus radiódurans có hệ số' bất hoat lị3 chiếu xạ với liều 25 kGy • : • Thời gian tiệt khuẩn Xung điện tư cương độ lớn từ máy gia tơc phóng liều tiệt khuan từ vài phần giây đến vài giây, tùy thuộc vào kích thước tỉ sản phẩm cần tiệt khuẩn Với nguồn đồng vị, chất khuech tan va xuyen thâu cua xạ, suất liều tiệt khuẩn tháp nhiều Do vây, đ5?^tíc^luỹ5ua nhiều (2-10 giờ) Tuy nhiên, thể’tích hang hoa cân tiệt khuân lúc có thê lớn nhiều so với máy gia tốc ® Kiểm sốt trình tiệt khuẩn 184 I1 Liều xạ kiểm tra xạ lượng kê đặt khôi san phàm Loại thông dụng vỉ đĩa Perspecx chứa phẩm màu nhạy cảm với tia xạ Qua trinh chiếu xạ làm thay đổi mật độ quang học phàm màu đo máy quang phổ Vối quy trình tiệt khuẩn thường quy, không cần đến thị sinh học dùng liều chiêu xạ 25 kGy, liều đảm bảo hiệu qua tiệt khuẩn tin cậy kiểm sốt xác xạ lượng kế ® Ảnh hường không mong muốn Tiệt khuẩn xạ phương pháp thích hợp với dược phẩm thiết bị nhạy cảm với nhiệt mức tăng nhiệt độ chiếu xạ rat nho, chi khoảng 4°c Tuy nhiên với liều xạ 25 kGy, sản pham có biên đoi màu sắc thành phần hóa học sau thời gian bảo quán - Hoạt tính hormon steroid hầu hết kháng sinh không’ thay đổi hoăc không thay đổi, hoạt tính cyanocobalamin, insulin, oxytocin bị giảm mạnh sau chiếu xạ Dó ảnh hưởng gián tiếp cua chiêu xạ, phá hủy xảy mạnh sản phẩm dạng dung dịch (vỉ dụ'với heparin) - Quá trình chiếu xạ thường tiến hành sản phẩm đóng gói bao bì, chiếu xạ ảnh hưởng phần đến chất lượng bao bì Các loậi bao bì có nguồn gốc vơ thủy tinh, kim loại bị anh hưởng Thúy tinh loại thường trở nên sẫm màu Các bao bì có nguồn gốc sinh học giấy bao bì nhựa tơng hợp bị anh hương mạnh Tuy nhiên, bao bì tổng hợp polyethylen, polystyren, cao su Silicon thi không bị ảnh hưởng - Một số đồ írải nhựa có thê bị hỏng nêu xư lý chiêu xạ nhieu lan, xử ly nhiệt ẩm sau xử lý chiếu xạ Một Số sản phẩm xử lý chiếu xạ hình thành chất có độc tính nêu xư ly tiep bang ethylenoxyd - Xử lý xạ gây nên biến đổi hố học khơng đáng kể tỏ vô hại thực phẩm, dược phẩm Hiệu ứng xạ tạo so san phẩm xạ ly (radiolytic products) glucosẹ, acid formic, acetaldehyd va carbon dioxyd Các chất tạo xử lý nhiệt Các sản phẩm xạ ly nghiên cứu kỹ lưỡng chứng thể tính độc hại chúng - Các gốc tự hình thành chiếu xạ xử lý phương pháp khác nướng, sấy khô, đông khô q trình oxy hố bình thương sản phẩm Các gốc tự có tính hoạt if.i i ỉit' IrT", 5t r" r>A-r» ílơ ơàncr liỴrỉnp- tác VƠI cac chat 185 khác để trỏ thành dạng sản phẩm ổn định Các gốc tự dễ hình thành gian ngắn xa sail sản piituii nhẩm ƯA íron.ơ , dễ biến m ì *một ' thòi ~ sau chiếu -ạ ixạug thái long Tuy nhiên, nghiên cứu độc tính trường diễn chứng minh chúng không gây nên tượng đột biến di truyền ung thư - Chiêu xạ điều kiện kiểm sốt khơng làm cho thực phẩm bien chât phóng xạ Bất kê loại vật liệu mơi trường sống chúng ta, kể thực phẩm, chứa lượng cực nhỏ nguyên tố có hoạt tính phóng xạ, gọi ngun tơ' phóng xạ tự nhiên Tổng hoạt độ nguyên tô phóng xạ tự nhiên mà người hấp thụ qua đường án uống hàng ngày vào khoảng 150-200 becquerel, sản phẩm khơng tiêp xúc trực tiêp vối chất phóng xạ mà bị chiếu tia gamma phát từ cac chât phóng xạ mức lượng tơi đa nguồn chiếu xạ tiệt khuẩn giới hạn nhỏ MeV đốì với xạ gamma, tia X nhỏ 10 MeV đối vối xạ điện tử Các giới hạn lượng nhỏ so với lượng liên kết hạt nhân xạ ion hóa khơng có khả biến sản phẩm chiêu xạ thành chất phóng xạ ° ứng dụng: quy mô công nghiệp, tiệt khuẩn chiếu xạ áp dụng cho: - Dược liệu, sản phẩm từ dược liệu < - Dụng cụ y tê: bơm tiêm nhựa, dây truyền dịch, găng tay, băng gạc, que, kham, vật liệu cấy ghép, khâu, dao mổ, tăm giay7 nha khoaTdia petri, băng dính, mặt nạ - Vỏ bao bì sơ loại nhựa, cao su, kim loại ® ưu nhươc đỉểm: - Tiệt khuẩn chiếu xạ phương pháp tiệt khuẩn lạnh, sinh nhiệt không đáng kể - Hiệu lực diệt khuẩn cao Hệ số bất hoạt cao gấp khoảng 10 lần so với tiệt khuẩn nhiệt Đảm bảo vơ khuẩn cao Độ tin cậy tính ƠÌ1 định công nghệ cao l Đọ xuyên thâu san phàm cao, cho phép tiệt khuân nguyên khối, nguyên bao.bì, khôi lượng lớn liên tục - Một sô' vi khuẩn, virus bị tiêu diệt mà khơng làm tính kháng ngun ■ịý - Khơng dej^k^dpcto* sản phẩm sau tiệt khuẩn 186 i - Không gây hại cho môitrương Tuy nhiên, việc tiệt khuẩn báng xạ lon hóa có nhược điểm riêng tính đặc thù phương pháp: - Đầu tư ban đầu chi phí sửa chữa, thay thê lớn - Các đồng vị phóng xạ cần dùng liên tục 24 giờ/ngày phóng xạ phát rà liên tục - Đòi hỏi sở quản lý thiết bị phải có trình độ khoa học chun nganh - Vật liệu phải loại tương thích vối phóng xạ - Vì cường độ tối đa xạ sử dụng quy định cho loại sản phẩm, thường mức độ thấp nên cothe có sơ vi khyan cịn sống sót đột biến tạo dịng vikhuẩn cháu có khả đề kháng phóng xạ mạnh sau - Vấn đề tai nạn phóng xạ nhiêm mơi sinh d.0 phêthai phong xạ 3.4 Tiệt khuẩn phương pháp lọc Phương pháp lọc thường dùng để tiệt khuân dung dich bền nhiệt, tiệt khuẩn bao bì cuối, chấp thuận Dược dien Anh từ năm 1993 Phương pháp áp dụng để lọc tiệt khuẩn chất khí 3.4.1 Nguyên tắc Nguyên tắc phương pháp dẫn dung dịch cân tiệt khuân qua vạt liệu lọc có khả giữ vi khuẩn Vật liệu lọc thường dùng mạng lọc co kích thước lỗ lọc 0,22 pm hay nhỏ hơn, có khả giữ lại ìoo% vị khuẩn Pseudomonas diminuta Các loại màng, có thê khơng giư lại vi sinh vật nhỏ virus hay mycoplasm Dung dịch sau lọc đóng vào bao bì (đã tiệt khuẩn trưốc) hàn/đậy kín Một màng lọc lý tưởng cần đáp ứng yêu cầu: không làm biến đổi dung dịch, không loại thành phần cần thiết không để lại thành phân không mong muon Do vạy, cac mang lọc thong dụng hiẹn chủ yêu làrn từ dẫn chất cellulose (cellulose acetat, cellulose nitrat) polymer khác như: nylon, polyvinyl clorid, polycarbonat, poiysulfon Teflon (bảng 7.10) Đôi khi, màng lọc kim loại nung kết (thep không rỉ, bạc) sử dụng trường lìỢp yêu cầu độ bền cao Các lỗ xốp loại màng lọc có kích thưốc phân bố ■ • •; Ị ' x - y, t, J ì- ' 1- r» n o • ■ »v» mọt khng Iiiìai ciinp Vi uụ iitíu liiéiiig ỈỤC w iu Xúp U.UỤC OX1AUV at xu ‘—«ụ 187 có đườngjdnlì trung_binh tơì đa 0,2 pm, với nhiêu lỗ xốp_nh_Q mơt số lỗ xốn lón pm Các lỗ xơn lởn có thê đến tội đa 0,5 um, số’ lượng lỗ xốp xác suất để bào tử lọt qua nhỏ Tuy xác suất nhỏ khả bào tử lọt qua màng xảy Do vậy, phương pháp lọc dùng loại màng khơng coi phương pháp tiệt khuanfbo độ tin cao Đe tăng độ tin cậy phương pháp, chq dung(lịch qua màng lọc 0,2 jrmjifn tiếp Cũng dùng loại màng lọc có kích thưốc lỗ xốp 0,1 pm, tốc độ lọc giảm nhiều Bảng 7.10 Đặc điểm số loại màng lọc tiệt khuẩn Loại màng ỉọc ứng dụng Dung mơi cần tránh Màng thân nước: Acrylic copolymer (trên nylon) Dung dịch nước, alcol glycol Dimethyl íormamid Cellulose acetat/nitrat Dung dịch nước Benzyl alcol, ethanol, propylen glycol, Dimethylformamid Nylon (poiyamid) Dung dịch nữốc dung môi dược phẩm Chịu dung mụỉ Polycarbonat/polysulfon Dung dịch nước Benzyl alcol, Dimethylformamid Polyvinyliden diíluọrid Dung dịch nước chứa đến 35% dung môi Aceton, Dimethyl formamid Polytetriuorethylen (trên polyethylen polypropylen) Khơng khí dung môi không chứa hước Dung dịch nước (làm ướt trước ethanol) Chịu dung mơi Polyvinyliden diíluorid Khơng khí vậ dung dịch nước (làm ướt trước ethanol) Aceton, Dimethyl íormamid Màng sơ nước: 3.4.2 Kiếm tra màng lọc Trước dùng, thiết bị lọc tiệt khuẩn cần kiểm tra tính nguyên vẹn kích thước lỗ xốp thử nghiệm thích hợp Phương pháp đơn giản nhanh thử nghiệm đo áp suất điểm sủi bọt (bubble point test) Điểm sủi bọt màng lọc áp suất lỗ 188 xốp lổn màng lọc thấm ướt cho khơng khí qua Áp suất súi bọt phụ thuộc vào sức căng bể mặt dung mối dủng thấm ướt màng tỉ lệ nghịch vối đường kính lỗ xốp Với màng lọc 0,2 gm loại thân nước thấm ướt nước, áp suất sủi bọt thương khoảng 3-4 bar Nêu màng lọc có khuyết tật, màng bị rách trình lắp ráp, diêm sủi bọt phát áp suất thấp nhiều Vối màng lọc sơ nước, dung môi thấm ướt ethanol methanol Thử nghiệm thường dùng đê kiểm tra hệ thông lọc tiệt khuẩn trước sau dùng Phương pháp kiểm tra trực tiếp khả giữ khuẩn màng lọc cách lọc qua màng hỗn dịch chứa lượng lởn vi khuẩn kích thước nhỏ (ví dụ Pseudomonas diminuta) mơi trường ni cấy thích hợp Dịch lọc sau kiểm tra có mặt vi khuẩn, qua đánh giá chất lượng màng lọc 3.4.3 Sản xuất vơ khuẩn Trong q trình sản xuất vơ khuẩn, sản phẩm chờ đóng gói, vật chứa rỗng nắp đậy tiệt khuẩn riêng rẽ sau kết hợp với điều kiện vô khuẩn để thu sản phẩm cuối Bởi sản phẩm đóng gói khơng tiệt khuẩn bổ sung phương pháp khác nên trình sản xuất phải tiến hành điều kiện mơi trường có chất lượng cao Trước phối hợp, thành phần sản phẩm ci phải tiệt khuẩn riêng phương pháp thích hợp, ví dụ nhiệt khơ với vật chứa thủy tinh, nhiệt ẩm với nắp đậy nhựa phương pháp lọc đốì với dung dịch Để trì tính vơ khuẩn mơi thành phần trình sản xuất phải ý đến yếu tố sau; - Môi trường sản xuất - Con người id-" ■■ ■? - Các bề mặt tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm hở - Qui trình tiệt khuẩn yật liệu bao gói qui trình vận chuyển chúng vào khu vực đóng gói , - Thời gian lưu trữ tốĩ đa sản phẩm chị đóng gói trước đóng vào bao bì cuối ’ ■ lơ ■' ú Để đảm bảo tính vơ khuẩn cua thàrih phẩm, qui trình tiệt khuẩn qui trình đóng gói đềú phải thẩm định bằhg phương pháp thích hợp trước áp dụng thực tế THẨM ĐỊNH VÀ KIEM soát trình tiệt khuẩn Tất phương pháp tiệt khuẩn (nhiệt, hóa chất, xạ, lọc) nhằm nhầ hửv hoăc loai bỏ vi sinh vât nhiễm sản nhẩm Trong 189 phép thử độ vô khuẩn thử nghiệm phá hủy mẫu Do vậy, đảm UIỤ Tv XxxUdĩì ưUci san pham being each thư vo khuân Đe vơ khn cùa sản phẩm đảm bảo cách áp dụng qui trình sản xuất tiệt khn thấm định thích hợp Đơi vối qui trình tiệt khuẩn chọn, phải tiên hành khảo sát để đảm bảo hiệu tiệt khuẩn tính tồn vẹn sản phẩm, bao gồm vật chứa bao gói bên ngồi, trước áp dụng vao thực tê Trong trình sản xuất, phải tuân thủ qui trình tiệt khuân thâm định Nêu có thay đổi lớn qui trình tiệt khuẩn, bao gơm thay đổi kích cỡ lơ, phải tái thẩm định qui trình Trong xây dựng qui trmh san xuat cac san phâm vồ khuân, phải tuân theo nguyên tắc thực hành tốt sản xuất, cụ thể là: - Sử dụng công nhân lành nghề trải qua q trình huấn luyện thích hợp - Thiêt kế nhà xưởng phù hợp - Thiết kế máy móc, thiêt bị sản xuất cho dễ vệ sinh dễ tiệt khuẩn - Ap dụng biện pháp phòng ngừa thích hợp nhằm làm giảm số lượng vi sinh vật sản phẩm trước tiệt khuẩn - Thẩm định qui trình sản xuất cho tất cơng đoạn dây chuyền sản xuất có nguy nhiễm khuẩn - Thiết lập thực thi chương trình giám sát chất lượng môi trường sản - xuất qui trình kiểm tra trình sản xuất Nếu có thể, việc thẩm định kiểm sốt q trình tiệt khuẩn nên đánh giá thông qua thị sinh học hóa học, việc thử độ vô khuẩn sản phẩm sau tiệt khuẩn 4.1 Chỉ thị dùng đánh giá trình tãệt khuẩn 4.1.1 Chỉ thị sinh học Chỉ thị sinh học dùng cho tiệt khuẩn chế phẩm sinh học tiêu chuẩn hóa, sản xuất từ vi sinh vật chọn lọc, dùng để đánh giá hiêu qui trình tiệt khuẩn Chỉ thị sinh học thương san xuất cách cấy lượng bào tử vi sinh vật thị lên vật mang trơ, ví du băng giấy lọc, mỏng thủy tinh hay ông plastic, sau đóng goi vật mang cấy khuẩn vào bao bì thích hợp nhằm bảo vệ sản phẩm tránh bị biến chat va tạp nhiem Vạt hẹu dung lam bao goi phai bên, khơng bị phân hủy q trình tiệt khuẩn, phải cho tác nhân tiệt khuẩn thấm vào bên đe tiep xuc VƠI VI khuan Hon dich bao tư vi khuân đóng thủy tinh kín dùng làm thị sinh học Đối với chế phẩm lỏng, cấy trực tiếp bào tử vi khuẩn thị vào sơ đơn vị đóng gói đại diện sản phẩm cần tiệt khuẩn hay vàõ 190 chất lỏng có thành phần gần giống sản phẩm, cấy trực tiêp vào sản phẩm thật Trong trương hợp này, phải có biện pháp kiếm tra thích hợp để đảm bảo thân chế phẩm hay sản phẩm giả khả úc chế vi khuẩn thị Các thông tin bắt buộc phải cung cấp kèm theo thị sinh học bao gồm: tên loài vi khuẩn dùng làm vi sinh vật đốì chiếu, số định danh loài bảo tàng giốhg gốc, số lượng bào tử sống vật mang, hạn dùng trị số' D Chỉ thị sinh học gồm hai hay nhiều lồi vi khuẩn vật mang, khơng lẫn tạp khuẩn Ngoài ra, nhãn thị sinh học phải cung cấp thông tin môi trường nuôi cấy điều kiện ủ Để kiểm tra qui trình tiệt khuẩn, đặt thị sinKhọc vị trí giả định, xác định trước phương pháp vật lý thích hợp có thể, nơi mà tác nhân tiệt khuẩn khó luân chuyển đến buồng tiệt khuẩn Sau cho tiếp xúc với tác nhân tiệt khuẩn, chuyển vật mang vào mơi trường dinh dưỡng thích hợp điều kiện vơ khuẩn đem ủ Đơì với thị sinh học đóng ơng thủy tinh kín có chứa sẵn mơi trường dinh dưỡng đem ủ Các vi khuẩn thị chọn lựa theo nguyên tắc: a) Sức đề kháng vi khuẩn thị đơì với phương pháp tiệt khuẩn cho phải lốn sức đề kháng tất vi khuẩn gây bệnh vi khuẩn có khả nhiễm vào sản phẩm cần tiệt khuấn b) Không gây bệnh c) Dễ nuôi cấy Sau ủ, quan sát thấy vi khuẩn thị phát triển, chứng tỏ qui trình tiệt khuẩn sử dụng không đạt yêu cầu Để thẩm định, đánh giá trình tiệt khuẩn, việc lựa chọn thị sinh học yếu tô" định Khả sông vi sinh vật, điều kiện bảo quản trước dùng, môi trường điều kiện nuôi cấy sau tiệt khuẩn cần tiêu chuẩn hóa để kết thu có ý nghĩa Ngồi ra, để sử dụng hiệu thị sinh học, cần biết sô" lượng ban đầu sức đề kháng vi sinh vật đốì với phương pháp tiệt khuẩn Một số vi sinh vật sau thường làm thi sinh học: Bacillus subtilis var niger - nhiệt khô, ethylen oxyd Bacillus stearothermophilus - nhiệt ẩm Bacillus sporogenes - nhiệt ẩm Bacillus pumilus - xạ ion hóa 191 4.1.2 Chỉ thị hóa học Là chất thay đổi tính chất vật lý chất hóa học tiếp xúc với điều kiện tiệt khuẩn Chỉ thị hóa học dùng để xác định lơ sản phẩm xử lý tiệt khuẩn hay chưa, thường khơng q trình tiệt khuẩn có thành cơng hay khơng Ơng Browne: Là ơng thủy tinh hàn kín (sản xuất hãng A Browne) có chứa chất lỏng màu đỏ, màu chuyển qua vàng, nâu đến xanh tiếp xúc với nhiệt thời gian định Băng nhạy nhiệt: Trong thiết bị autoclave áp suất cao, 'Chi thị cho biết khơng khí vật xốp thay bỗi nưốc hay chưa Chỉ thị dải băng có vạch nhạy cảm nhiệt đặt cách khoảng 15 mm Các vạch thay đổi màu sau tiếp xúc với nước Chỉ thị Thermalog S: Chỉ thị Thermalog s cấu tạo gồm bấc giấy hạt màu nhạy cảm với nước nhiệt độ Khi tiếp xúc với nước, hạt chảy thành chất lỏng có màu di chuyển dọc theo bấc giấy làm sẫm màu bấc giấy Quãng đường di chuyển bấc giấy phụ thuộc vào nhiệt độ thời gian tiếp xúc với nước, hiệu chỉnh với đường cong bất hoạt vi sinh vật thị Bacillus sterothermophilus, qua tính trị số Fo Chỉ thị cho tiệt khuẩn ethylen oxyd: Các gói Royce có chứa chất thị thay đổi màu tiếp xúc vối ethylen oxyd nồng độ thời gian khác Xạ lượng kế hóa học: Dùng để kiểm soát liều chiếu xạ trường hợp tiệt khuẩn tia xạ 4.2 Các bước thẩm định trình tsệt khuẩn Thẩm định quy trình tiệt khuẩn phải thực cách hợp lý có hệ thơhg Ví dụ thẩm định quy trình tiệt khuẩn nước gồm bưóc sau: - Đảm bảo thiết bị tiệt khuẩn kiểm tra đủ điều kiện hoạt động - Lựa chọn vi sinh vật thị phù hợp Đồng thòi, xác định thực nghiệm trị số D z với ưu điểm nhược điểm thị sinh học chọn 192 - Xác định phân bơ' nhiệt vị trí nguội trong buồng tiệt khu an ĩuixg - Xác định phân bơ' nhiệt vị trí nguội lơ sản phẩm có hình dạng kích thước định buồng tiệt khuẩn - Xác định khả truyền nhiệt đơn vị sản phẩm vị trí nguội buồng tiệt khuẩn vị trí nghi ngờ khác - Đánh giá ảnh hưởng thông sô' tiệt khuẩn thời gian, nhiệt độ, cách xếp lô sản phẩm buồng tiệt khuẩn đến phá hủy thị sinh học độ lớn giá trị Fo - Xác định thời gian tiệt khuẩn cần thiết để đạt giá trị Fo mong muôn và/hoặc mức độ phá hủy thị sinh học mong mn - Thực lại q trình tiệt khuẩn đến kết có độ lặp lại tin cậy - Ban hành quy trình thao tác chuẩn thiết lập chương trình kiểm tra định kỳ quy trình tiệt khuẩn chọn Thẩm định chu trình tiệt khuẩn phương pháp lọc theo bước sau: - Đảm bảo nhà xưởng thiết bị đủ tiêu chuẩn hoạt động tốt - Tiến hành thử nghiệm vi sinh vật nhiễm khơng khí bề mặt khu vực tiệt khuẩn đóng gói - Chọn lồi vi sinh vật thích hợp dùng thẩm định mơi trường ni cấy thích hợp - Tiệt khuẩn môi trường nuôi cấy tất thiết bị, dụng cụ tiệt khuẩn phương pháp tiệt khuẩn thẩm định trước - Tiến hành thử nghiệm tương tự cách lọc thể tích mơi trường ni cấy có chứa vi sinh vật thị với nồng độ biết, vào đồ đựng tiệt khuẩn trước - Nuôi cấy mẫu điều kiện thích hợp Xác định tỉ lệ mẫu có vi sinh vật phát triển - Lặp lại trình thử nghiệm đến thu kết tin cậy CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Động học trình bất hoạt vi sinh vật? Khái niệm ý nghĩa đại lượng đặc trưng: mức bảo đảm vô khuẩn, iiị số ginni thập pliân, hệ số phá hủy nhiệt, giá trị tiệt khuẩn F.,? 193 Tiệt khuẩn nhiệt ẩm; Nguyên tắc, ứng dụng ưu nhược điểm, nước hão hòa (khái niêm, dang nhiêt nă.ng, ưu điểm) cm1 bước vận hành nồi hấp? -írị Tiệt khuẩn nhiệt khơ: Cấu tạo vận hành tủ sây, yêu cẩu vật cần tiệt khuẩn, ứng dụng, ưu nhược điểm? Tiệt khuẩn chất khí: đặc điểm, hoạt tính chế diệt khuẩn, các, yêu tô ảnh hưởng, phương pháp loại tác nhân tiệt khuẩn khỏi sản phẩm sau tiệt khuẩn, ứng dụng, ưu nhược điểm? Tiệt khuẩn xạ ion hóa: đặc điểm nguồn xạ ion hóa, chê diệt khuẩn, ảnh hưởng khơng mong muốn, ứng dụng, ưu nhược điểm? Tiệt khuẩn phương-pháp lọc: nguyên tắc, ứng dụng, phương pháp kiểm tra chất lượng màng lọc tiệt khuẩn? 194 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Bin, Các trình, thiết bị công nghệ hoa chất thực phẩm, tập (2013), tập (2013), tập (2011), NXB KHKT, Hà Nội Allan s Myerson, Handbook of industrial crystallization, Second edition, Butterworth Heinemann, 2001 Anthony J Hickey, David Ganderton, Pharmaceutical Process Engineering, second edition, Marcel Dekker, Inc 2001 Arun s Mujumda, Handbook of industrial drying, Fourth Edition, 2006 Fraise A p et al., Principles and Practice of Disinfection, Preservation & Sterilization, Russell, Hugo & Ayliffe's, 2004 George D Saravacos, Athanasios E Kostaropoulos, Handbook of Food Processing Equipment, Springer Science & Business Media, LLC, 2002 Lachman L et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Thừd Edition, Lea & Febiger, 1987 Larry L Augsburger, Stephen w Hoag, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Thhd edition, 2008 List p H and Schmidt p c., Phytopharmaceutical technology, Institute for Pharmaceutical Technology, University of Marburg, Germany, 1990 10 Mersmann A., Crystallization technology handbook, Second edition, Marcel Dekker, Inc., 2001 11 Michael E Aulton, The design and manufacture of medicines, 2007 12 Mullin J w., Crystallization, Fourth edition, Butterworth Heinemann, 2001 13 Nicholas p Cheremisinoff, Handbook of Chemical Processing Equipment, Butterworth Heinemann, 2000 14 Winfield A J., Richards R M E., Pharmaceutical Practice, Second Edition, Churchill Livingstone, 1998 195