1 ĐẶT VẤN ĐỀ Y học ngày càng phát triển và đạt được nhiều thành tựu, tiến bộ trong quá trình kiểm soát bệnh tật Tuy nhiên, mặt trái của thuốc phản ứng có hại của thuốc (adverse drug reaction ADR) vẫn[.]
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Y học ngày phát triển đạt nhiều thành tựu, tiến trình kiểm sốt bệnh tật Tuy nhiên, mặt trái thuốc- phản ứng có hại thuốc (adverse drug reaction-ADR) vấn đề cộm có tính chất phổ biến Ở số quốc gia giới, phản ứng có hại thuốc nằm top 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong bệnh nhân, ngồi cịn kéo dài thời gian nằm viện tăng chi phí điều trị [32][39] Với mục đích phòng tránh giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, việc xây dựng chế đánh giá theo dõi an toàn thuốc thực hành lâm sàng cần thiết Điều có nghĩa phải tổ chức tốt hệ thống Cảnh giác dược sớm đưa hệ thống vào hoạt động Sau thảm họa thalidomide năm 1960, phần lớn nước phương Tây hình thành hệ thống Cảnh giác dược quốc gia Ở mức độ toàn cầu, năm 1968 Tổ chức Y tế giới (WHO) thiết lập hệ thống theo dõi thuốc quốc tế [32] Những hệ thống sử dụng báo cáo tự nguyện phương pháp dịch tễ dược học khác để thu thập, phân tích cách có hệ thống biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc Tuy cịn có số hạn chế định, phương pháp cung cấp chứng cho việc phát hình thành dấu hiệu tác dụng có hại thuốc, từ đưa can thiệp cần thiết để bảo vệ sức khỏe cộng đồng Tại Việt Nam, công tác theo dõi phản ứng có hại thuốc bắt đầu triển khai từ năm 1994 với việc thành lập hai Trung tâm theo dõi ADR phía Bắc phía Nam Hai trung tâm thực việc tiếp nhận, thẩm định lưu trữ báo cáo tự nguyện gửi đến từ sở điều trị phạm vi nước Năm 1998, Trung tâm theo dõi ADR Việt Nam trở thành thành viên thứ 56 hệ thống theo dõi ADR quốc tế Thực tế cho thấy, việc tiếp nhận, thẩm định báo cáo ADR bước đầu góp phần thúc đẩy cơng tác sử dụng thuốc an toàn, hợp lý đồng thời nâng cao nhận thức, trách nhiệm cán y tế thực hành điều trị Trong bối cảnh xây dựng hoàn thiện hệ thống Cảnh giác dược quốc gia, với mong muốn có nhìn khái qt tồn diện cơng tác báo cáo ADR Việt Nam, tiến hành đề tài “ Phân tích thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) thuốc sở Việt Nam giai đoạn từ 2006-2008” với mục tiêu: - Phân tích báo cáo tự nguyện ADR sở điều trị Việt Nam giai đoạn từ 2006-2008 Trên sở đó, đề xuất số biện pháp nhằm nâng cao số lượng, chất lượng thông tin báo cáo nhận thức cán y tế báo cáo ADR Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu Cảnh giác dƣợc theo dõi an toàn thuốc Ngày nay, nhắc đến thuốc, người ta khơng quan tâm đến chất lượng tính hiệu mà cịn ý đến tính an tồn Một thực tế khơng thể phủ nhận thử nghiệm lâm sàng cung cấp đầy đủ thơng tin tính an tồn thuốc, đặc biệt thông tin ADR hiếm, ADR muộn tác động lâu dài thuốc [33] Vì thế, với mục đích phịng tránh giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, đồng thời phát triển y tế cơng cộng việc xây dựng chế đánh giá theo dõi an toàn thuốc (Drug safety surveilance/monitoring) thực hành lâm sàng điều cần thiết Cảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế giới (WHO) định nghĩa là: “Môn khoa học hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu phòng tránh tác dụng có hại vấn đề khác liên quan đến thuốc”, thành phần chủ đạo hệ thống theo dõi hiệu thuốc, thực hành lâm sàng chương trình y tế cơng cộng [40] 1.1.1 Sự cần thiết Cảnh giác dƣợc Thảm họa thuốc lớn thảm kịch thalidomide diễn khoảng thời gian từ 1961-1962 Vào thời điểm ấy, thalidomide giới thiệu, chào đón loại thuốc ngủ chống nơn hiệu Nó nhanh chóng trở nên phổ biến điều trị buồn nơn nôn phụ nữ mang thai giai đoạn đầu Sau thời gian, thalidomide chứng minh nguyên nhân gây quái thai gần 10.000 trẻ em Thảm họa dẫn đến việc đời chế theo dõi quản lý thuốc ngày Những chế đòi hỏi thuốc phải cấp phép tổ chức có thẩm quyền trước đưa vào sử dụng lâm sàng Tuy nhiên, dừng lại chưa đủ để đảm bảo an toàn sử dụng thuốc Bằng chứng có nhiều thuốc bị thu hồi giấy phép đăng ký sau đưa thị trường với lý an toàn Nguyên nhân tượng giai đoạn thử nghiệm truớc thuốc phê duyệt hạn chế việc phát phản ứng có hại thuốc [32] Sự hạn chế việc phát ADR thử nghiệm lâm sàng Quá trình phát triển thuốc minh họa hình 1.1 Hình 1.1: Quá trình phát triển thuốc giai đoạn thử nghiệm lâm sàng [39] Phase I đến phase III thử nghiệm lâm sàng tiến hành số lượng bệnh nhân hạn chế (vài nghìn người), số bé để phát ADR khơng thường gặp hiếm, chúng mức độ nghiêm trọng Vì thế, khảo sát giai đoạn sau thuốc đưa thị trường, thuốc sử dụng số lượng lớn bệnh nhân, cung cấp nhiều thông tin quan trọng tính an tồn thuốc Mặt khác, thử nghiệm lâm sàng thường tiến hành đối tượng chọn lựa điều kiện theo dõi nghiêm ngặt Trong đó, thuốc đưa thị trường, sử dụng nhóm đối tượng khác nhau, bao gồm nhóm đối tượng có nguy cao chưa kiểm chứng tác dụng giai đoạn tiền marketing nguyên nhân đạo đức như: người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan thận,…và sử dụng nhiều điều kiện khác Điều làm xuất phản ứng có hại (ADR) chưa biết đến thuốc giai đoạn nghiên cứu trước [15][24][27][32] Sự cần thiết phải giám sát sau thuốc đƣợc đƣa thị trƣờng Sau thời gian thuốc lưu hành thị trường, cần thiết phải đưa chế giám sát theo dõi để đánh giá lại định (bổ sung hay hạn chế); điều chỉnh liều, thay đổi hướng dẫn sử dụng đối tượng đặc biệt người già, trẻ em; cung cấp thông tin sử dụng không cách lạm dụng thuốc, định sai; bổ sung thông tin ADR gặp (nhỏ 1/1000 bệnh nhân); hay để đánh giá độc tính trường diễn, nguy cơ/ lợi ích điều trị,…[12] Ảnh hƣởng phản ứng có hại thuốc (ADR) ADR xếp thứ đến thứ nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Hoa Kỳ [32] Có khoảng 2,4-30% bệnh nhân nằm viện gặp tác dụng có hại thuốc [18] ADR kéo dài thời gian nằm viện bệnh nhân thêm 1,74 ngày làm tăng chi phí điều trị thêm 2013 đô la Mỹ theo nghiên cứu thực Hoa kỳ [17] Kết điều tra cho thấy, từ 2004-2006, sai sót điều trị dẫn tới tử vong 238.337 trường hợp, làm tiêu tốn chương trình chăm sóc y tế Hoa Kỳ 8,8 tỷ la Mỹ [43] Trong có đến 70 % phản ứng có hại thuốc phịng tránh [29] Điều chứng tỏ, Cảnh giác dược đóng vai trị quan trọng việc phát đo lường nguy ADR thuốc, từ hình thành biện pháp ngăn chặn hậu khác xảy ra, đảm bảo an toàn cho người sử dụng thuốc, đồng thời giảm bớt gánh nặng chi phí khơng đáng có cho hệ thống chăm sóc sức khoẻ cộng đồng 1.1.2 Mục đích Cảnh giác dƣợc Mục đích Cảnh giác Dược để bảo vệ sức khỏe cộng đồng tăng cường sử dụng thuốc hợp lý thông qua việc thu thập, đánh giá truyền thông nguy lợi ích cách hiệu quả, kịp thời Từ đó, giúp cấp quản lý khác hệ thống y tế đưa định cần thiết [12] 1.2 Phản ứng có hại thuốc (ADR) 1.2.1 Định nghĩa phản ứng có hại thuốc Đối tượng nghiên cứu Cảnh giác dược phản ứng có hại thuốc (hay phản ứng bất lợi thuốc) Theo WHO (1972): “phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều thường dùng cho người để phịng bệnh, chẩn đốn chữa bệnh làm thay đổi chức sinh lý” [39] Định nghĩa chấp nhận phạm vi tồn cầu cịn số nhược điểm Một số việc tác dụng có hại xuất liều dùng khơng đề cập định nghĩa, ví dụ: phản ứng có hại xuất sau test liều Thêm vào đó, từ “độc hại” (noxious) không bao gồm tác dụng bất lợi gây khó chịu khơng gây hại [30] Sau đó, Laurence (1998) đề xuất định nghĩa khác sau: ”ADR tác dụng có hại khó chịu đáng kể gây thuốc, xuất liều điều trị với mục đích chẩn đốn phịng bệnh, tác dụng xuất phải giảm liều thuốc thu hồi thuốc và/hoặc tiên đoán nguy lần dùng tiếp theo” [30] Hiệp hội Dược sĩ Hoa kỳ (American Society of Health System Pharmacists ASHP) lại định nghĩa ADR đáp ứng không mong muốn, không định trước đáp ứng mức thuốc cần phải (1) ngừng thuốc (điều trị chẩn đoán); (2) thay đổi thuốc điều trị; (3) thay đổi liều (ngoại trừ điều chỉnh nhỏ); (4) nhập viện; (5) kéo dài thời gian nằm viện; (6) gây khó khăn đáng kể cho q trình chẩn đốn; (8) tiên lượng xấu (9) gây thương tật tạm thời vĩnh viễn, gây tử vong [42] Tuy nhiên, định nghĩa (và số định nghĩa khác) khơng bao gồm ADR sai sót điều trị (mediacation error), ADR thuốc bị nhiễm bẩn (ví dụ: thuốc cổ truyền, dược liệu) ADR tá dược công thức bào chế [30][4] 1.2.2 Phân loại phản ứng có hại thuốc [30][32] Năm 1977, lần giới, Rawlins Thompson đưa hệ thống phân loại ADR Theo đó, ADR chia làm nhóm type A (ADR liên quan đến liều) type B (không liên quan đến liều) Sau đó, nhóm phản ứng bổ sung vào bao gồm: phản ứng liên quan đến liều thời gian (ADR type C), phản ứng muộn (ADR type D) Một vài tác giả đề xuất chia nhóm C thành nhóm: ADR type C liên quan đến thời gian (continuous) ADR type E liên quan đến phản ứng sau ngừng thuốc (end of use) Gần đây, nhóm thứ đề xuất thêm vào gồm: thất bại không mong muốn điều trị Đặc điểm, ví dụ biện pháp kiểm sốt type ADR mơ tả phụ lục Tất nhiên, dễ dàng để phân loại ADR cá biệt vào loại trên, chế ADR tìm hiểu cách rõ ràng phân loại ban đầu thay đổi, đồng thời việc phân loại trở nên dễ dàng 1.2.3 Các phƣơng pháp theo dõi phát ADR Cảnh giác dược môn khoa học nghiên cứu việc sử dụng, tác dụng thuốc số lượng lớn người sử dụng, địi hỏi phải sử dụng biện pháp dịch tễ học Như Cảnh giác dược nhánh dịch tễ dược học, tập trung chủ yếu vào nghiên cứu dịch tễ biến cố bất lợi (adverse event) hay phản ứng có hại thuốc Các phương pháp y tế công cộng sử dụng để phát dấu hiệu xảy ADR Nghiên cứu dịch tễ dược học thường thuộc dạng “hình thành giả thuyết” (hypothesis-generation) “kiểm định giả thuyết” (hypothesis-testing) kết hợp loại Nghiên cứu phát giả thuyết tiến hành thuốc nhằm mục đích phát ADR khơng mong muốn Trong đó, nghiên cứu kiểm định giả thuyết lại thiết kế để chứng minh nghi ngờ hay sai [32] Các phƣơng pháp hình thành giả thuyết liên quan đến ADR o Báo cáo tự nguyện (spontaneous reporting) [32] Cán y tế, bệnh nhân cung cấp form báo cáo để họ thông báo với quan chức ADR mà họ phát Ở Anh, “Yellow card” sử dụng cho mục đích từ năm 1964 Các mẫu báo cáo tương tự cung cấp từ Dược thư Anh (BNF) số nguồn khác Tại Hoa kỳ, mẫu MedWatch sử dụng phân phát rộng khắp cho cán y tế nhằm khuyến khích báo cáo Báo cáo tự nguyện biện pháp vừa đơn giản, rẻ tiền, vừa có hiệu cao, nên ứng dụng rộng rãi o Theo dõi tập trung (Intensive mornitoring ) Vào cuối năm 1970 đầu năm 1980 mơ hình theo dõi chủ động phát triển New Zealand (chương trình theo dõi thuốc tập trung: The Intensive Medicines Mornitoring Programme) Anh (Giám sát kê đơn: Prescription Event Mornitoring) Những hệ thống theo dõi tập trung sử dụng liệu đơn thuốc để xác định đối tượng sử dụng thuốc Người kê đơn hỏi biến cố bất lợi xảy trình sử dụng thuốc theo dõi Những liệu thu thập phân tích để tìm dấu hiệu Ưu điểm bật phương pháp khả cung cấp số lượng báo cáo số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc, tất thu thập khoảng thời gian quan sát xác định Hơn nữa, lựa chọn thuốc bác sĩ cho bệnh nhân không chịu tác động yếu tố nên tránh sai số chọn lọc Nhược điểm lớn phương pháp có 50-70% báo cáo thu hồi, xảy số lượng bệnh nhân cịn lại khác so với bệnh nhân báo cáo Thêm vào đó, phương pháp theo dõi tập trung giới hạn vòng 6-12 tháng, nên khơng có khả phát biến cố tiềm tàng Vì vậy, việc khuyến khích bác sĩ tiếp tục gửi thông tin mà họ nhận quan trọng [22] Cho đến có khoảng 90 thuốc nghiên cứu phương pháp theo dõi tập trung, số lượng bệnh nhân trung bình nghiên cứu vào khoảng 10.000 bệnh nhân [32] Các phƣơng pháp kiểm định giả thuyết liên quan đến ADR Các phương pháp kiểm định giả thuyết bao gồm nghiên cứu bệnh chứng nghiên cứu tập o Nghiên cứu bệnh chứng (case-control study) Nghiên cứu bệnh chứng nghiên cứu thiết kế nhằm xác định xem biến cố bất lợi có xuất phát từ nguy quan tâm hay không cách so sánh nhóm bị bệnh với nhóm khơng mắc bệnh trình phơi nhiễm với yếu tố nguy xảy trước [1] Loại thiết kế nghiên cứu thường sử dụng để chứng minh phản ứng có hại thuốc cách khai thác tiền sử nhóm có dấu hiệu xảy ADR (nhóm bệnh) với nhóm cá thể khơng có ADR (nhóm chứng) để xác định nguyên nhân khác hai nhóm q trình sử dụng thuốc trước Trong loại thiết kế nghiên cứu này, việc thiết kế lựa chọn nhóm bệnh nhóm chứng quan trọng, làm tốt khâu hạn chế sai số trình nghiên cứu Nghiên cứu bệnh chứng tiến hành để xác định mối tương quan hội chứng Reye việc sử dụng aspirin (Hurwitz cộng sự, 1987); đánh giá liên quan diethylstibestrol (DES) ung thư âm đạo trẻ em có mẹ sử dụng DES thời kỳ mang thai (Herbst cộng sự, 1974, 1975) [32] Tuy nhiên, nghiên cứu bệnh chứng có nhược điểm chi phí cao, phát tác dụng dễ mắc sai số [30] o Nghiên cứu tập (cohort study) Nghiên cứu tiến hành theo dõi lượng lớn bệnh nhân thời gian dài đủ để phát hậu vấn đề cần nghiên cứu Nghiên cứu tập nói chung bao gồm nhóm phơi nhiễm khơng phơi nhiễm, thường phơi nhiễm đơn Nghiên cứu phải thiết kế cho tối thiểu hóa sai số Ưu 10 điểm nghiên cứu tập khả việc định lượng nguy chắn nguy liên quan Nghiên cứu tập tiến hành tiến cứu, nghiên cứu thường tốn thời gian chi phí cao Nghiên cứu tập hồi cứu tiến hành liệu có [32] Nghiên cứu bệnh chứng thường sử dụng để xác định dấu hiệu an toàn liên quan đến bất lợi gặp (nhỏ 1/1000) Trong đó, nghiên cứu tập thường sử dụng hậu chưa xác định có nhiều hậu xem xét Cả hai loại nghiên cứu thực sở liệu có o Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm sốt (randomized controlled trial - RCT): Trong phương pháp này, nhóm bệnh nhân chia làm nhóm ngẫu nhiên Một nhóm sau phơi nhiễm nhóm cịn lại khơng, người ta so sánh hậu nhóm Tuy nhiên, nghiên cứu sử dụng cơng cụ Cảnh giác dược ADR nghiêm trọng thường không phổ biến, sử dụng RCT trường hợp tốn khơng kiểm soát Gần đây, thử nghiệm lớn đơn giản ngày trở nên phổ biến đánh giá tính an tồn hiệu vài trường hợp đặc biệt như: phát triển vaccin, điều trị thay hormon thuốc điều trị bệnh tim mạch [32] 1.3 Báo cáo tự nguyện 1.3.1 Giới thiệu báo cáo tự nguyện [22] Vào năm 1961, tạp chí Lancet đăng tải thư bác sĩ người Úc có tên WG McBride Trong thư này, ơng chia sẻ quan sát đứa trẻ mà mẹ chúng sử dụng thalidomide suốt trình mang thai Những đứa trẻ có tần suất mắc dị tật bẩm sinh cao đứa trẻ khác không phơi nhiễm với thalidomide giai đoạn bào thai Nhiều năm sau, trở thành chứng chứng minh cho việc hàng nghìn trẻ em sinh với dị tật chân tay trình sử dụng thalidomide người mẹ Nhằm mục