Bài tự học dại

BỆNH DẠI TS.BS Hồ Đặng Trung Nghĩa ThS.BS Trương Thị Thúy Trinh MỤC TIÊU BÀI GIẢNG: Mô tả dịch tễ học bệnh dại Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh dại: thể thể liệt Nêu xét nghiệm chẩn đoán xác định bệnh dại Mô tả biện pháp dự phòng: trước tiếp xúc sau tiếp xúc siêu vi dại MỞ ĐẦU: Bệnh dại bệnh lý nhiễm siêu vi cấp tính hệ thần kinh trung ương Bệnh thường lây truyền từ động vật máu nóng sang người thông qua vết cắn Sau xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, siêu vi dại gây bệnh cảnh viêm não tủy cấp tiến triển tất bệnh nhân tử vong Đây bệnh lý biết đến nhiều đáng sợ lồi người Bệnh mơ tả văn tự cổ người Babylon vùng Lưỡng Hà (Mesopotamia) Ai Cập cách hàng ngàn năm Năm 1885, Louis Pasteur điều chế thành công vắc-xin chống bệnh dại Tuy vậy, bệnh báo cáo diện 100 quốc gia vùng lãnh thổ Theo ước tính Tổ chức y tế giới (WHO), năm có khoảng 55000 trường hợp tử vong bệnh dại hầu hết trường hợp xảy quốc gia châu Phi châu Á 99% trường hợp có liên quan đến bệnh dại chó Những năm 1990-1995, theo thống kê chưa đầy đủ, trung bình năm có khoảng 500 ca tử vong bệnh dại Việt Nam Đây bệnh lý có số trường hợp tử vong cao (0.43/100000 dân) 10 bệnh truyền nhiễm có số tử vong cao giai đoạn Chương trình phịng chống bệnh dại quốc gia đời vào ngày 23/05/1996, sau đổi tên thành Dự án Phòng chống bệnh dại vào năm 1999 Mục tiêu dự án khống chế bệnh dại vào năm 2000 loại trừ bệnh dại vào năm 2020 Kết dự án giảm 85% số trường hợp tử vong dại giai đoạn 2000-2009 so với giai đoạn 1990-1995 (xem hình 1) Tác nhân gây bệnh: Siêu vi dại thuộc họ Rabdoviridae, dòng Lyssavirus, có kích thước 180×75 nm, hình trụ, đầu dạng hình nón đầu phẳng hình viên đạn (xem hình 2) Dịng Lyssavirus siêu vi chuỗi đơn ARN, có type di truyền (genotype) Siêu vi dại cổ điển thuộc genotype type gây bệnh thường gặp (chủ yếu nước phát triển) (xem bảng 1) Siêu vi trùng dại bị bất hoạt ánh sáng mặt trời, tia cực tím, tia X, khơ ráo, sức nóng 560C Hầu hết dung môi lipid hữu cơ, chất tẩy rửa, chất oxide hóa, nước xà phịng đặc 20% có khả bất hoạt siêu vi Hình Kết dự án Phòng chống bệnh dại Việt Nam (1996-2009) (Nguồn: http://www.nihe.org.vn/new-vn/chuong-trinh-phong-chong-benh-dai/219/Ket-quahoat-dong-cua-Du-an.vhtm) Vỏ Màng lipid Chuỗi xoắn ARN Hình Cấu trúc siêu vi dại (Rabies virion) (Nguồn: Lancet 2004 363:959-969) Genotype Tên siêu vi Động vật mang Nơi phân bố Siêu vi dại cổ điển Chó, mèo, dơi, động vật Khắp giới hoang dã (cáo, gấu trúc…) Siêu vi dơi Lagos Dơi, mèo Mokola Động vật ăn sâu bọ Châu Phi gặm nhấm Duvenhage Dơi Châu Phi European bat Lyssavirus-1 Dơi Châu Âu (Hà Lan, Đan Mạch, Đức, Ba Lan, Pháp, Nga…) European bat Lyssavirus-2 Dơi Châu Âu (Hà Lan, Anh, Đức, Thụy Sỹ, Ukraine) Australian bat lyssavirus Dơi ăn dơi ăn côn Úc, Philippines trùng Châu Phi Bảng Dòng Lyssavirus thuộc họ Rhabdoviridae DỊCH TỄ HỌC: Bệnh dại ghi nhận khắp giới, ngoại trừ Nam Cực số đảo quốc Trong năm 2007, bệnh dại người báo cáo 103 quốc gia 42 quốc gia báo cáo khơng có bệnh (xem hình 3) Đối với bệnh dại động vật, chó chiếm 54%, động vật hoang dã chiếm 42% dơi chiếm 4% Dịch tễ học bệnh dại người phản ánh dịch tễ học bệnh dại động vật địa phương Tại quốc gia phát triển, bệnh dại chó mèo phổ biến nên hầu hết ca bệnh người chó mèo cắn Trong đó, quốc gia mà chó mèo chủng ngừa đầy đủ, bệnh thường xảy sau bệnh nhân tiếp xúc với động vật hoang dã bị dại dơi Hình Bệnh dại giới năm 2007 (Nguồn: http://www.who.int/rabies/rabies_maps/en/index.html) Cách thức tiếp xúc siêu vi dại (đường xâm nhập siêu vi dại vào thể người): 3.1 Tiếp xúc qua vết cắn: - Siêu vi dại diện nước bọt động vật bị dại nên chủ yếu lây truyền sang người qua vết cắn - Vết cắn = tổn thương xuyên thấu da - Tất vết cắn có nguy truyền bệnh tiềm tàng tùy theo: o Loại động vật cắn (ở nước phát triển thường chó mèo, cịn nước phát triển thường động vật hoang dã dơi) o Vị trí giải phẩu vết cắn (vị trí có nhiều mơ thần kinh, vết cắn mặt nguy cao) o Mức độ tổn thương nặng vết cắn (nhiều vết cắn nguy cao vết cắn, vết cắn trực tiếp da nguy cao vết cắn xuyên qua quần áo dày…) Tuy nhiên, cần lưu ý vết cắn dơi nhỏ, khó phát truyền bệnh - Các nghiên cứu dịch tể học cho thấy: trẻ em có nguy bị cắn cao gấp lần người lớn; trẻ trai bị nhiều trẻ gái; trẻ nhỏ nguy bị cắn vùng mặt cao 3.2 Các tiếp xúc không liên quan đến vết cắn: - Qua ghép tạng: nguy cao người ghép tạng (ghép giác mạc, tạng đặc mô mạch máu) từ người chết bệnh dại - Qua đường hô hấp: tiếp xúc với số lượng lớn siêu vi dại không khí (thám hiểm hang động có nhiều dơi phịng thí nghiệm ni cấy siêu vi dại) - Tiếp xúc với nước bọt bệnh phẩm (mô thần kinh…) động vật bị dại vết thương hở vết xây xát (kể vết cào) niêm mạc Trong năm 2007, 10 trường hợp dại chẩn đốn xác định phịng xét nghiệm Viện Vệ sinh Dịch tể Trung ương (NIHE) tiền sử bị chó cắn trước Ba bốn trường hợp có làm thịt chó bệnh để ăn trước bệnh NIHE tiến hành nghiên cứu khảo sát lị mổ chó Hà Nội năm 2007 phát 2/10 chó bệnh lị mổ có kết dương tính với siêu vi dại Do đó, hành vi làm thịt chó/mèo khơng chủng ngừa dại quốc gia có lưu hành bệnh dại nên xem yếu tố nguy lan truyền bệnh dại 3.3 Tiếp xúc người với người: Việc truyền bệnh từ người sang người xảy với cách thức tương tự từ động vật sang người (chẳng hạn, siêu vi nước bọt bệnh phẩm lây nhiễm khác (mô thần kinh…) xâm nhập qua vết đứt da niêm mạc) Tuy nhiên, chưa có trường hợp xác định dại lây bệnh người với người qua vết cắn tiếp xúc không liên quan vết cắn, ngoại trừ 16 bệnh nhân ghép tạng từ người cho tạng bị bệnh dại SINH BỆNH HỌC: 4.1 Sinh bệnh học: Sau xâm nhập qua vết cắn, siêu vi tăng sinh chủ yếu tế bào Siêu vi cho nhiễm vào dây thần kinh cảm giác vận động cách bám vào thụ thể nicotinic acetylcholine Sau xâm nhập vào dây thần kinh, siêu vi di chuyển hướng tâm tủy sống thân não thông qua vận chuyển sợi trục nhanh với tốc độ 10-40 cm/ngày Một siêu vi xâm nhập đến hệ thần kinh trung ương, lan truyền nhanh chóng khắp chất xám Người ta ghi nhận có số thay đổi liên quan đến phản ứng viêm có biến đổi thối hóa tế bào thần kinh có chứng tế bào thần kinh chết Các ghi nhận đưa đến khái niệm biểu lâm sàng bệnh dại rối loạn chức tế bào thần kinh tượng chết tế bào thần kinh Sau gây nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, siêu vi di chuyển ly tâm dọc theo dây thần kinh ngoại biên đến mô khác tuyến nước bọt, gan, cơ, da, tuyến thượng thận tim Siêu vi nhân lên tuyến nước bọt tiết nước bọt động vật bị dại (xem hình 4) 4.2.Tổn thương bệnh học: Tổn thương bệnh học đặc trưng bệnh dại thể Negri (xem hình 5) Đây thể vùi bào tương toan tế bào thần kinh não Thể Negri thường gặp tế bào Purkinje tiểu não tế bào tháp hồi hải mã, gặp tế bào thần kinh vỏ não thân não 4.3.Đáp ứng miễn dịch: Đáp ứng miễn dịch nhiễm siêu vi dại tự nhiên không đủ để ngăn ngừa bệnh Siêu vi dại gây ức chế miễn dịch nên đáp ứng kháng thể bệnh nhân chưa chủng ngừa dại thường đo giai đoạn muộn bệnh Những bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch tế bào thường có khuynh hướng biểu bệnh thể tử vong nhanh Do khác biệt biểu lâm sàng bệnh nhân dại (thể hay thể liệt) có lẻ khác biệt đáp ứng miễn dịch ký chủ khác biệt dịng siêu vi gây bệnh Hình Sinh bệnh học bệnh dại (Nguồn: Harrison’s Principal of Internal Medicine, 17th Edition) Hình Thể Negri (Nguồn: Harrison’s Principal of Internal Medicine, 17th Edition) Biểu lâm sàng: 5.1.Thời gian ủ bệnh: dao động từ vài ngày đến 19 năm - 75% bệnh nhân phát bệnh vịng 90 ngày 5% bệnh nhân có thời gian ủ bệnh >1 năm - Thời gian ủ bệnh tùy thuộc vào lượng siêu vi xâm nhập ban đầu (inoculum size) khoảng cách mà siêu vi phải di chuyển đến não Do đó, thời gian ủ bệnh có khuynh hướng ngắn trẻ em bệnh nhân có vết cắn vùng mặt cổ 5.2.Giai đoạn khởi phát (tiền triệu): - Kéo dài 2-10 ngày - 30-80% bệnh nhân có biểu đau, dị cảm ngứa vết cắn thường lành (biểu gợi ý bệnh dại) số thay đổi kín đáo nhân cách nhận thức (mất ngủ, lo âu…) - Biểu nhiễm siêu vi không đặc hiệu như: sốt, nhức đầu, mệt mỏi, chán ăn, buồn nơn nơn 5.3.Giai đoạn tồn phát: biểu theo hai thể (thể thể liệt) 5.3.1 Thể dữ: § 80% trường hợp dại người § Thường có biểu hiện: sốt, lú lẫn, ảo giác, gây hấn, co thắt co giật § Biểu sợ nước biểu đặc trưng bệnh dại thể dữ, thường xảy bệnh nhân thử uống nước, nghe tiếng nước chảy, thấy ly nước chí cần nghe nói đến nước Ngồi ra, bệnh nhân cịn sợ gió thổi qua mặt, ánh sáng chói ngửi phải mùi lạ § Cơn co thắt vùng hầu họng (thường khởi phát bệnh nhân nuốt) hô hấp thường đột ngột dội Bệnh nhân thường lên với biểu ảo giác, định hướng, hành vi kỳ quái, trốn chạy gây hấn với người xung quanh, vùng vẫy cắn xé lúc, rú lên chó sủa, thở dồn dập tử vong Giữa cơn, bệnh nhân tỉnh táo, hợp tác tương đối tốt § Biểu rối loạn thần kinh thực vật: sốt cao, đồng tử dãn, tăng tiết nước bọt, nước mắt, mồ hôi… Tình trạng tăng tiết nước bọt khó nuốt làm bệnh nhân sùi bọt mép, khạc nhổ lung tung Bệnh nhân có biểu rối loạn chức tuyến yên rối loạn thăng nước (tiết ADH khơng thích hợp đái tháo nhạt) 5.3.2 Thể liệt: § 20% trường hợp dại người § Không có biểu sợ nước, sợ gió, kích động co giật § Biểu liệt hướng lên, thường bắt đầu chi bị cắn, tiến triển đến liệt tứ chi, liệt mặt Rối loạn vòng thường gặp rối loạn cảm giác thường nhẹ Một số bệnh nhân có biểu kích thích màng não (nhức đầu, cổ gượng) Bệnh thường bị chẩn đoán lầm hội chứng Guillaine-Barré 5.4.Giai đoạn hôn mê tử vong: - Bệnh nhân thường bị hôn mê tử vong vòng 1-14 ngày - Thể liệt thường sống lâu thể vài ngày - Bệnh nhân bị dại chắn tử vong Kể từ năm 1970 đến nay, y văn ghi nhận có trường hợp sống sót sau mắc bệnh dại Trong đó, trường hợp khơng điều trị dự phịng sau tiếp xúc (ngoại trừ có rửa vết dơi cắn thuốc sát trùng); trường hợp lại chủng ngừa vắc-xin trước phát bệnh khơng chích huyết kháng dại Xét nghiệm cận lâm sàng: - Xét nghiệm cận lâm sàng thường không đặc hiệu - Cơng thức máu: thường bình thường - Chẩn đốn hình ảnh: CT scan thường khơng ghi nhận bất thường MRI đơi ghi nhận tín hiệu bất thường vùng thân não số vùng khác bất thường khơng có đặc hiệu - Đặc điểm dịch não tủy: tăng nhẹ bạch cầu đơn nhân; đạm tăng nhẹ nồng độ đường giới hạn bình thường Chẩn đốn: 7.1.Chẩn đốn lâm sàng: Ở nước phát triển, chẩn đoán bệnh dại chủ yếu dựa vào đặc điểm dịch tễ biểu lâm sàng đặc trưng bệnh dại: - Có nguy tiếp xúc với siêu vi dại (chẳng hạn, bị động vật nghi dại cắn) - Không điều trị dự phòng sau tiếp xúc (xem bên dưới) điều trị khơng cách - Có biểu dại thể (đặc biệt triệu chứng sợ nước) thể liệt 7.2.Chẩn đoán phân biệt: Cần phải chẩn đoán phân biệt với: - Viêm não nguyên nhân khác (Herpes simplex, enteroviruses, arboviruses…) - Hội chứng Guillian-Barré - Viêm tủy cắt ngang - Viêm não tủy sau chích ngừa dại (vắc-xin Semple Fuenzalida) - Hysteria sau bị súc vật cắn 7.3.Xét nghiệm chẩn đoán xác định: - Kỹ thuật mơ học: nhuộm Sellers tìm diện thể Negri mô não WHO khuyến cáo không nên sử dụng độ nhạy độ đặc hiệu - Xét nghiệm tìm kháng thể: o Nguyên tắc: đo hiệu giá kháng thể trung hòa siêu vi Xét nghiệm dùng để đo lường đáp ứng miễn dịch ký chủ với chủng ngừa hay nhiễm bệnh Độ nhạy độ đặc hiệu không phù hợp cho xét nghiệm chẩn đoán o Bệnh phẩm: máu dịch não tủy o Phương pháp: Fluorescent antibody virus neutralization (FAVN) test; Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test (RFFIT) - Xét nghiệm tìm kháng nguyên: o Xét nghiệm kháng thể huỳnh quang (Fluorescent Antibody test, FAT): phát kháng nguyên dại mô sinh thiết (não, da) kỹ thuật hiển vi huỳnh quang Xét nghiệm có độ nhạy độ đặc hiệu cao o Một số kỹ thuật khác lượng giá như: direct Rapid Immunohistochemical Test (dRIT), kỹ thuật sắc ký miễn dịch (Immunochromatographic techniques) - Nuôi cấy phân lập siêu vi: o Nguyên tắc: cấy truyền phân lập siêu vi (trên mô não chuột) o Phương pháp: cấy mô (Rabies Tissue Culture Infection Test, RTCIT); cấy não chuột (Mouse Inoculation Test, MIT) - Xét nghiệm sinh học phân tử: o Nguyên tắc: dựa phát sử dụng thông tin di truyền siêu vi để chẩn đoán phân biệt genotype lyssavirus Xét nghiệm có độ nhạy độ đặc hiệu cao o Bệnh phẩm: nước bọt, mô sinh thiết, dịch não tủy, nước tiểu o Phương pháp: Reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR), Real-time PCR, Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA), Reverse-transcriptase Loop-Mediated Isothermal Amplification (RTLAMP) Microarray Điều trị: Cho đến tại, người ta chưa tìm phương thức điều trị bệnh dại Khi phát bệnh chắn tử vong Điều trị chủ yếu điều trị hỗ trợ giảm đau đớn cho bệnh nhân Mặc dù chưa có báo cáo ca bệnh lây người với người, nhân viên y tế chăm sóc trực tiếp bệnh nhân phải sử dụng biện pháp phòng ngừa bảo vệ Hiện chưa có hướng dẫn điều trị bệnh dại dành cho nước nghèo Bệnh nhân điều trị thành công bé gái người Mỹ 15 tuổi bị dơi cắn không điều trị dự phòng dại Bệnh nhân điều trị kết hợp nhiều biện pháp: điều trị hỗ trợ, gây mê, kháng siêu vi với ribavirin amantadine (được gọi phác đồ Milwaukee) Tuy nhiên, áp dụng phác đồ bệnh nhân khác thất bại Dự phịng: Bệnh dại khởi phát (có triệu chứng) chắn tử vong bệnh nhiễm trùng ngăn ngừa phát bệnh sau tiếp xúc (với siêu vi) cách thực kịp thời biện pháp dự phòng sau tiếp xúc (dù bệnh nhân chưa chích ngừa trước đó) Để dự phịng bệnh dại hiệu cộng đồng, cần thực phối hợp nhiều biện pháp, bao gồm: cảnh giác với động vật có nguy lây bệnh dại (đặc biệt trẻ em); phòng chống bệnh dại động vật (cấm thả rong, chích ngừa dại cho chó mèo…); dự phịng dại trước tiếp xúc đối tượng nguy cao; dự phòng sau tiếp xúc kịp thời phương pháp Bài giảng chủ yếu tập trung vào việc dự phòng bệnh dại người 9.1.Vắc-xin ngừa bệnh dại: - Mục đích: tạo đáp ứng miễn dịch chủ động (bao gồm sản xuất kháng thể trung hòa siêu vi) - Các loại vắc-xin ngừa dại: o Vắc-xin có nguồn gốc từ mơ thần kinh động vật: § Vắc-xin Louis Pasteur chế tạo từ tủy sống thỏ, vắc-xin Semple chế tạo từ não cừu/dê, vắc-xin Fuenzalida chế tạo từ não chuột cịn bú… § Dễ sản xuất giá thành thấp § Tỷ lệ biến chứng thần kinh sau chủng ngừa cao (vắc-xin Semple 1/200-1/1600; vắc-xin Fuenzalida 1/8000) khả sinh miễn dịch không cao nên WHO khuyến cáo ngưng sử dụng o Vắc-xin chế tạo từ môi trường cấy tế bào: § Siêu vi dại cấy mơi trường tế bào như: tế bào lưỡng bội người (human diploid cells), tế bào lưỡng bội bào thai khỉ Rhesus (fetal rhesus diploid cells), tế bào Vero (thận khỉ xanh châu Phi), tế bào phôi gà nguyên phát (primary chick embryo cells)… § Khả sinh miễn dịch cao, an tồn (ít tác dụng phụ) - Đường tiêm (vắc-xin chế tạo từ môi trường cấy tế bào): o Tiêm bắp hay tiêm da có độ an tồn sinh miễn dịch Tiêm da giúp giảm 60-80% chi phí so với tiêm bắp o Vị trí tiêm: delta người lớn trẻ em ≥ 12 tháng mặt trước bên đùi trẻ em