Nghiên cứu biểu hiện tác dụng không mong muốn của dipyridamole trong gắng sứC

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh động mạch vành bệnh tim mạch phổ biến nƣớc phát triển trở nên vấn đề cấp bách nƣớc phát triển có Việt Nam Chẩn đốn sớm bệnh ĐMV để có biện pháp dự phịng, điều trị thích hợp, kịp thời vô quan trọng Chụp động mạch vành phƣơng pháp đƣợc coi tiêu chuẩn vàng chẩn đoán Tuy nhiên, thủ thuật xâm nhập có nguy tai biến, đắt tiền nên đƣợc định chặt chẽ sau chẩn đoán phân tầng nguy bệnh ĐMV Do vậy, nhiều trƣờng hợp, phƣơng pháp chẩn đốn khơng chảy máu nhƣ điện tim, siêu âm, xạ hình tƣới máu tim cần đƣợc tiến hành trƣớc định chụp ĐMV[1] Xạ hình tƣới máu tim (XHTMCT) phƣơng pháp chẩn đốn khơng chảy máu có giá trị cao chẩn đốn bệnh ĐMV, đồng thời cịn có vai trò tiên lƣợng hƣớng dẫn chọn lựa phƣơng pháp điều trị thích hợp Nghiệm pháp gắng sức thể lực đóng vai trị quan trọng quy trình chụp XHTMCT Nghiệm pháp gắng sức thể lực xe đạp lực kế thảm lăn đƣợc sử dụng tƣơng đối rộng rãi Tuy nhiên, bệnh nhân (BN) vận động gắng sức đạt tới ngƣỡng cần thiết có bệnh mạch ngoại vi, di chứng tai biến mạch máu não bệnh lý xƣơng khớp BN khơng có khả vận động thể lực Các thống kê giới cho thấy khoảng 30- 40 % BN đƣợc định chụp XHTMCT mà khơng có khả gắng sức thể lực khơng có định gắng sức thể lực Gắng sức thuốc (pharmacologic stress) giải pháp thay có ý nghĩa quan trọng quy trình chụp XHTMCT BN Các thuốc đƣợc sử dụng nghiệm pháp gắng sức thuốc gồm nhóm thuốc giãn mạch vành nhƣ Dipyridamole, Adenosine nhóm thuốc tăng sức co bóp tim nhƣ Dobutamine, Arbutamine Hiện nay, Dipyridamole đƣợc sử dụng rộng rãi qui trình chụp XHTMCT giới thủ thuật tiến hành tƣơng đối đơn giản, thuận tiện, tính an tồn cao, tác dụng phụ xử lý tác dụng phụ tiêm tĩnh mạch dẫn xuất Xanthine (Aminophylline, Theophylline) chất đối kháng với Dipyridamole [1] Tại nƣớc phát triển giới nƣớc khu vực nhƣ Thái lan, Singapore, Philipine kỹ thuật XHTMCT đƣợc sử dụng phổ biến từ nhiều năm Ở Việt Nam, XHTMCT đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1997 Phƣơng pháp Gated SPECT XHTMCT với Tc99m- sestamibi (MIBI) kết hợp với sử dụng Dipyridamole đƣợc ứng dụng Bệnh viện TƢQĐ 108 Chợ Rẫy từ năm 2000 Kíp thực gắng sức sử dụng dipyridamole gồm bác sĩ điều dƣỡng, điều dƣỡng có nhiệm vụ dặn dò chuẩn bị bệnh nhân, theo dõi bệnh nhân thời gian gắng sức Những biến đổi huyết động, biểu lâm sàng gắng sức quan trọng để giúp bác sĩ định kịp thời xử lý nhanh chóng tình Điều dƣỡng viên gắng sức cần nắm đƣợc biến đổi huyết áp, tần số tim, biểu lâm sàng, biểu tác dụng phụ Dipyridamole, để dặn dò bệnh nhân, kịp thời báo bác sĩ thực nhanh biện pháp xử lý cần Chính vậy, cần có nghiên cứu đầy đủ chi tiết biến đổi lâm sàng, biến đổi huyết áp, tần số tim quy trình gắng sức Dipyridamole XHTMCT chẩn đốn bệnh ĐMV chúng tơi tiến hành đề tài nhằm mục tiêu nhƣ sau: Đánh giá biến đổi tần số tim, huyết áp bệnh nhân sử dụng dipyridamole qui trình chụp xạ hình tưới máu tim Nghiên cứu biểu tác dụng không mong muốn dipyridamole gắng sức CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH VÀ PHƢƠNG PHÁP CHẨN ĐỐN Bệnh ĐMV có nhiều ngun nhân nhƣng tất có chung chế bệnh sinh cân cung cầu oxy tim [ 1] Các nguyên nhân bệnh ĐMV bao gồm: -Vữa xơ ĐMV: 90% trƣờng hợp hẹp đáng kể (hẹp 50% đƣờng kính) lịng động mạch hay nhiều thân ĐMV -Co thắt ĐMV (coronary vasospasm) -Cầu (myocardial bridging) -Một số nguyên nhân gặp: viêm ĐMV giang mai, virus, Các dị dạng bẩm sinh ĐMV Sự hiểu biết chế bệnh sinh phƣơng pháp chẩn đoán đại giúp điều trị bệnh động mạch vành đạt đƣợc thành tựu bật Căn vào nhiều yếu tố, bác sĩ tim mạch định điều trị bảo tồn hay điều trị can thiệp xâm nhập Hai biện pháp điều trị can thiệp xâm nhập bệnh động mạch vành can thiệp động mạch vành qua da phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành Để chẩn đoán bệnh ĐMV, ngƣời ta thƣờng vào : Khả mắc bệnh mạch vành theo tuổi, giới triệu chứng Các yếu tố nguy bệnh ĐMV (tiền sử gia đình, đái tháo đƣờng ) Các biểu lâm sàng (cơn đau thắt ngực, tiền sử nhồi máu tim ) xét nghiệm máu (SGOT, SGPT, CK, CK-MB, LDH ) - Điện tim nghỉ, đau ngực, holter điện tim gắng sức - Siêu âm tim thƣờng, siêu âm gắng sức (gắng sức thể lực, thuốc) - Xạ hình tƣới máu tim (sử dụng gắng sức thể lực thuốc) - Chụp ĐMV chọn lọc CHỤP XẠ HÌNH TƢỚI MÁU CƠ TIM Chụp XHTMCT phƣơng pháp không chảy máu chẩn đoán bệnh ĐMV với độ nhạy cao, độ đặc hiệu cao, đồng thời cung cấp thông tin tiên lƣợng, chức nhƣ bất thƣờng vận động toàn khu trú thành thất trái khả sống tim BN nhồi máu tim 2.1.Nguyên lý phƣơng pháp chụp xạ hình tƣới máu tim Cơ sở sinh - bệnh lý động mạch vành liên quan đến phương pháp chụp xạ hình tưới máu tim sử dụng thuốc giãn mạch Trong điều kiện bình thƣờng, mức tiêu thụ oxy tim đƣợc định lƣu lƣợng ĐMV Với mức tiêu thụ oxy định, chất trung gian hóa học tự động điều hịa tuần hồn vành cách thay đổi đƣờng kính lịng mạch để trì định lƣu lƣợng máu dù áp lực tƣới máu thay đổi rộng Khi ĐMV bị hẹp xơ vữa, áp lực tƣới máu qua chỗ hẹp giảm Cơ chế tự điều hòa hoạt động để bù đắp cách giảm trở kháng đoạn xa mạch vành để trì lƣu lƣợng Các thuốc giãn mạch nhƣ dipyridamole adenosine không gây tăng công tim, không gây tăng tiêu thụ oxy, không gây thiếu máu tim Các thuốc tác động gây giãn ĐMV, nhƣng nhánh ĐMV hẹp giãn khơng giãn Chính vậy, thuốc có tác dụng gây tăng lƣu lƣợng tƣới máu khu vực ĐMV bị hẹp chi phối khu vực tƣới máu ĐMV bình thƣờng Lƣu lƣợng vành tối đa bắt đầu suy giảm mức hẹp lòng động mạch khoảng 50% Nếu mức hẹp lòng ĐMV từ 90% trở lên, khả tăng lƣu lƣợng vành đoạn xa ĐMV hồn tồn khơng đảm bảo đáp ứng cho nhu cầu oxy tăng, chí nghỉ Các chất phóng xạ đánh dấu (nhƣ Thallium-201 Tc99m-MIBI) đƣợc tiêm phân phối bắt giữ vào tế bào tim có tỉ lệ phục thuộc vào dòng tƣới máu ĐMV Dòng tƣới máu vùng tim khác dẫn tới độ tập trung chất đánh dấu vùng tim khác thể khuyết xạ tƣới máu (perfusion defect) Nguyên lý tạo ảnh xạ hình tưới máu tim: Nguyên tắc tạo ảnh phƣơng pháp hiển thị dƣới dạng hình ảnh tín hiệu xạ photon phát trình phân rã chất đánh dấu có hoạt tính phóng xạ gamma camera 2.2.Quy trình thu nhận xạ hình tƣới máu tim Gated SPECT Theo hƣớng dẫn thực hành tim mạch hạt nhân (2003) Hội y học hạt nhân Hoa Kỳ (ASNM), có quy trình thu nhận XHTMCT sau Quy trình ghi nhận XHTMCT đƣợc thực pha nghỉ pha gắng sức Các nghiệm pháp gắng sức đƣợc sử dụng quy trình chụp XHTMCT gồm: Gắng sức thể lực (exercise stress): Sử dụng xe đạp lực kế (egometer bicycle) thảm lăn (treadmill) theo qui trình gắng sức BN đƣợc theo dõi điện tim 12 đạo trình, huyết áp theo dõi biểu lâm sàng Ƣu điểm nghiệm pháp gắng sức thể lực phƣơng pháp dễ thực hiện, an toàn, gắng sức BN mang tính sinh lý, đạt đƣợc tần số tim dự tính hình ảnh xạ hình tới máu tim thực có giá trị Nhƣợc điểm nghiệm pháp gắng sức thể lực khoảng 30 % BN định gắng sức khơng có khả gắng sức đạt tần số tim dự tính Khi gắng sức thể lực khơng đạt tần số tim dự tính, chƣa đủ khác biệt tƣới máu vùng tim khó có khác biệt hình ảnh xạ hình tới máu tim pha gắng sức pha nghỉ Gắng sức dược học hay gắng sức thuốc (pharmacologicạl stress): Gắng sức thuốc nghiệm pháp thay BN khơng có định gắng sức thể lực khả gắng sửc thể lực khơng đạt tần số tim dự kiến Có hai nhóm thuốc đƣợc sử dụng gắng sức thuốc: - Nhóm thuốc giãn mạch (vasodilator drug): bao gồm adenosin, dipyridamole Các thuốc vào thụ cảm thể adenosin gây tác dụng giãn mạch vành, thuốc đƣợc tiêm với liều lƣợng thời gian theo quy trình gắng sức thuốc Trong trình sử dụng thuốc, BN đƣợc theo dõi điện tim, huyết áp biểu lâm sàng Dƣợc chất phóng xạ đƣợc tiêm tĩnh mạch vào thời điểm mà thuốc giãn mạch có tác dụng giãn ĐMV tối đa Để giảm tác dụng phụ thuốc giãn mạch tăng cao hiệu suất giãn mạch vành, cho BN gắng sức thể lực mức nhẹ sau quy trình gắng sức nhóm thuốc giãn mạch - Nhóm thuốc tăng co bóp tim (inotropic drug): bao gồm Dobutamin, Arbutamin có tác dụng kích thích thụ thể β1 β2 với liều gây tăng tần số tim, tăng huyết áp tăng công tim thời gian định theo quy trình gắng sức thuốc BN đƣợc theo dõi điện tim, huyết áp biểu lâm sàng Dƣợc chất phóng xạ đƣợc tiêm tĩnh mạch vào thời điểm mà thuốc nhóm inotropic có tác dụng cao Để tăng hiệu gắng sức thuốc inotropic, ngƣời ta sử dụng kết hợp dobutamin atropin 10 Ƣu điểm gắng sức thuốc: phƣơng pháp đƣợc áp dụng cho BN khơng có định gắng sức thể lực khả gắng sức khơng đạt tần số tim dự tính Thực gắng sức thuốc tƣơng đối đơn giản, khơng địi hỏi trang bị theo dõi BN phức tạp Nhƣợc điểm gắng sức thuốc: BN có chống định sử dụng nhóm thuốc trên, số BN có tác dụng khơng mong muốn q trình sử dụng thuốc Sau đƣợc tiêm dƣợc chất phóng xạ, hình ảnh XHTMCT ghi nhận gamma camera pha nghỉ, pha gắng sức đƣợc xử lý phần mềm chuyên dụng Hình ảnh XHTMCT đƣợc trình bày theo lớp cắt tƣơng ứng pha nghỉ pha gắng sức theo trục: trục ngắn (short axis), trục dài dọc (vertical long axis), trục dài ngang (horizontal long axis) đƣợc so sánh với ảnh chụp lớp cắt tƣơng ứng gắng sức Hình Xạ hình tƣới máu tim chẩn đoán bệnh động mạch vành (Máy SPECT hình phải kết xạ hình hình trái) 11 SỬ DỤNG GẮNG SỨC BẰNG DIPYRIDAMOLE TRONG QUI TRÌNH CHỤP XẠ HÌNH TƢỚI MÁU CƠ TIM 3.1.Cơ chế tác dụng tác dụng phụ Dipyridamole nghiệm pháp gắng sức Dipyridamole có cơng thức hóa học là: 2,6-bis-(diethanolamino)-4,8dipiperidinopyrimido-(5,4,- d) pyrimidine Trong lâm sàng, Dipyridamole đƣợc sử dụng thuốc chống ngƣng kết tập tiểu cầu, chống hình thành cục nghẽn, phòng ngừa nhồi máu tim tái phát đƣợc sử dụng nghiệm pháp gắng sức thuốc (siêu âm gắng sức, XHTMCT) Sau đƣợc tiêm tĩnh mạch, Dipyridamole gắn phần lớn với protein (9091%) huyết chuyển hoá gan Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết sau tiêm tĩnh mạch phút; thời gian đạt đỉnh tác dụng sau tiêm tĩnh mạch 0,56 mg/kg cân nặng vòng phút 3,8 đến 8,7 phút (trung bình 6,5 phút), tác dụng kéo dài từ 10 đến 30 phút Các nghiên cứu dƣợc động học cho thấy thời gian bán huỷ Dipyridamole sau tiêm tĩnh mạch nhƣ sau: thời gian phân bố thuốc phút, thời gian tái phân bố thuốc 53 phút, thời gian thải trừ hoàn toàn 10 3.2.1 Cơ chế tác dụng Dipyridamole Dipyridamole tác dụng gián tiếp mạch máu thông qua tác dụng adenosine nội sinh Bình thƣờng, adenosine nội sinh đƣợc tổng hợp tế bào trơn thành mạch đƣợc chuyển tế bào Ngoài gian bào, adenosine đƣợc chuyển vào nội bào trơn thành mạch gắn với thụ thể màng Adenosine chất chủ vận (agonist) không chọn lọc với thụ thể A2, hoạt hóa đặc hiệu với thụ thể A2a gây tác dụng giãn mạch vành Adenosin hoạt hóa khơng chọn lọc với thụ thể A1, A2b and A3 gây tác dụng phụ khơng mong đợi nhƣ bloc nhĩ thất (khi hoạt hóa thụ thể A1), giãn mạch ngoại vi (khi hoạt hóa thụ thể A2b) co thắt phế quản (khi hoạt hóa thụ thể A2b A3) Các chất Methyl-xanthines (nhƣ theophylines, caffeine) ngăn không cho Adenosine gắn với thụ thể A1, A2 gây đối kháng tác dụng Adenosine 12 Hình Cơ chế tác dụng giãn động mạch vành tác dụng phụ Dipyridamole Cơ chế tác động Dipyridamole đƣợc giải thích làm tăng độ tập trung Adenosine cách ức chế hoạt động men Adenosine deaminase (gây nên giảm thoái biến Adenosine) ức chế hấp thu Adenosine hồng cầu màng tế bào mạch máu, ngăn cản vận chuyển Adenosine từ vào nội bào (bị phân hủy adenosine deaminase) khiến cho nồng độ adenosine ngoại bào tăng tăng số lƣợng adenosine gắn vào thụ thể gây giãn mạch Adenosine Dipyridamole có chế tác dụng giãn mạch bị Theophylines đối kháng Với vùng tim đƣợc cung cấp máu mạch vành bình thƣờng, hai thuốc có khả tăng lƣu lƣợng máu tim từ đến lần so với mức nghỉ Đối với ĐMV bị hẹp vốn giãn tối đa, Adenosine Dipyridamole khơng có tác dụng gây giãn mạch đáng kể (đƣợc giải thích thơng qua điều hịa lƣu lƣợng vành tự động lƣu lƣợng dự trữ vành có tác nhân giãn mạch), có cịn giảm cung lƣợng vành tƣợng cƣớp máu vành (coronary steal phenomena) 13 3.2.2 Tác dụng phụ Dipyridamole nghiệm pháp gắng sức thuốc Các tác dụng phụ thƣờng gặp : Đau thắt ngực đau thắt ngực tăng: biểu thiếu máu tim thực sự, thể đau thắt ngực biến đổi ST điện tim, đƣợc giải thích tƣợng “cƣớp máu mạch vành” (do việc mở shunt đƣa máu từ vùng tim sang vùng khác từ vùng dƣới nội tâm mạc đến vùng dƣới ngoại tâm mạc) Tuy nhiên, nhiều ngƣời khơng có bệnh ĐMV xuất đau ngực - Ngoại tâm thu - Biến đổi ST T Các tác dụng phụ gặp hơn: Dị ứng da (mẩn đỏ ngứa), huyết áp khơng ổn định, nóng bừng mặt, chóng mặt, buồn nơn, chống váng, đau đầu, khó thở phải thở gắng sức, hạ huyết áp Các tác dụng phụ gặp: Mệt mỏi, nhân cách, tốt mồ hơi, phản ứng chỗ tiêm, đau cách hồi, viêm quản, đau lƣng, vú, mắt, vùng thận đau Các tác dụng phụ nghiêm trọng hiếm: Nhồi máu tim, ngừng tim co thắt phế quản cấp, thiếu máu não thoảng qua (TIAs), block nhĩ thất mức độ nặng Một số cơng trình nghiên cứu cho thấy tác dụng phụ nghiêm trọng đe dọa sống nghiệm pháp gắng sức Dipyridamole tƣơng đƣơng với nghiệm pháp gắng sức vận động (tần suất khoảng: 1/10000) [6],[7] Thƣờng tác dụng phụ Dipyridamole hết sau ngừng tiêm, biểu kéo dài dùng Theophylines tiêm tĩnh mạch 125250 mg làm giảm chấm dứt tác dụng Dipyridamole Đau ngực kéo dài dùng nitroglyrerine, tụt huyết áp nặng đặt BN nằm đầu thấp, truyền dịch dùng aminophyline,[6] 14 3.2.Các định chống định xạ hình tƣới máu tim Tc 99m-MIBI Gated SPECT gắng sức Dipyridamole 3.2.1 Chỉ định gắng sức Dipyridamole chụp xạ hình tưới máu tim Theo hƣớng dẫn thực hành lâm sàng chụp hình tim hạt nhân (năm 2009) Hội tim mạch hạt nhân Hoa Kỳ (ASNC), định XHTMCT gắng sức Dipyridamole giống nhƣ định XHTMCT chung nhƣng đặc biệt có ý nghĩa BN có biểu sau: - BN gắng sức vận động (bệnh phổi, bệnh khớp, bệnh mạch ngoại vi, di chứng thần kinh ) - Block nhánh trái, hội chứng Woft -Parkinson- White, BN đặt máy tạo nhịp cố định (khả dƣơng tính giả gắng sức thể lực khoảng 50%) BN đồng thời dùng thuốc gây ảnh hƣởng tới nhịp tim nhƣ  block, chẹn kênh canci (làm sai lệnh kết gắng sức vận động) - Phân tầng nguy BN ổn định lâm sàng, giai đoạn sớm sau nhồi máu tim (dƣới ngày) hội chứng vành cấp khoa cấp cứu - BN giai đoạn sớm sau phẫu thuật nong vành, đặt stent (dƣới tuần) 3.2.2 Chống định sử dụng Dipyridamole: Chống định tuyệt đối: - Đang có hen phế quản - Block nhĩ thất độ I mà khơng có máy tạo nhịp, hội chứng yếu nút xoang - Huyết áp tâm thu dƣới 90 mmHg - Đang điều trị tích cực theophyllines sử dụng caffeine - Tiền sử dị ứng với Dipyridamole - BN chƣa ổn định sau nhồi máu tim cấp, hội chứng vành cấp - Chống định tƣơng đối: - Nhịp tim chậm dƣới 40 chu kỳ/phút block nhĩ thất độ I - Tiền sử hen phế quản 15 Bảng So sánh biến đổi huyết áp tâm thu phút sử dụng dipyridamole So sánh thời điểm đo Độ chênh HATTgiữa thời điểm đo (mmHg) P X ± SD phút - phút 12,829 ± 10,688 p