Đánh giá kết quả chăm sóc người bệnh mắc HC Lyell tại khoa Da liễu - Dị ứng Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

ĐẶT VẤN ĐỀ Dị ứng thuốc biến chứng hay gặp trình điều trị, biểu lâm sàng đa dạng, phong phú với tổn thƣơng da, niêm mạc quan nội tạng Mọi loại thuốc có thề gây dị ứng nhƣng gặp nhiều thuốc kháng sinh, thuốc an thần, thuốc chống động kinh, thuốc nam chí thuốc chống dị ứng [1] Hội chứng (HC) Lyell, gọi “hoại tử thƣợng bì nhiễm độc” (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) hay “ly thƣợng bì hoại tử tối cấp”, thể dị ứng thuốc nặng, đƣợc Lyell mô tả lần vào năm 1956 [1], [2] Biểu lâm sàng da tình trạng hoại tử lan tỏa lớp thƣợng bì, kèm theo HC nhiễm độc kết hợp với tình trạng rối loại nƣớc điện giải tổn thƣơng tạng, gan, thận Mặc dù HC Lyell chiếm khoảng 1,5% thể dị ứng thuốc [8] nhƣng có tỷ lệ tử vong cao [5], [15]; nguyên nhân chủ yếu nhiễm khuẩn nhiễm độc, rối loạn nƣớc điện giải suy đa tạng [17], [24] Việc chẩn đốn sớm điều trị tích cực giúp bệnh nhân hồi phục nhanh làm giảm biến chứng xấu Ở Việt Nam, có nhiều cơng trình nghiên cứu khoa học dị ứng thuốc nhƣ đỏ da toàn thân thuốc, HC Stevens – Johson… nhƣng nghiên cứu HC Lyell cịn hạn chế Vì vậy, đề tài “Kết chăm sóc ngƣời bệnh nhiễm độc da dị ứng thuốc (Hội chứng Lyell) Khoa Da liễu - Dị ứng Bệnh viện Trung ƣơng Quân đội 108” đƣợc tiến hành nhằm mục tiêu sau: Tìm hiểu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng hội chứng Lyell Khoa Da liễu - Dị ứng, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 01/2010 đến tháng 10/2013 Đánh giá kết chăm sóc người bệnh mắc HC Lyell khoa Da liễu - Dị ứng Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dị ứng thuốc 1.1.1 Sơ lược lịch sử Từ kỷ thứ II, Patholemey mơ tả trƣờng hợp có phản ứng bất thƣờng sau dùng thuốc [2] Năm 1906, bác sỹ Nhi khoa ngƣời Áo, Clemens Von Pirquet dùng thuật ngữ “dị ứng” để giải thích biểu bệnh huyết Ông ngƣời phân loại dị ứng tức dị ứng muộn Năm 1929, Fleming phát minh Penicillin Sau loạt kháng sinh khác đời Từ xuất trƣờng hợp dị ứng thuốc kháng sinh Năm 1975, Tổ chức nghiên cứu Y học quốc tế tổ chức hội nghị chuyên đề tăng cảm ứng thuốc Liego với cơng trình Hội nghị dƣới tên gọi “dị ứng thuốc” Các thông báo dị ứng thuốc ngày nhiều, nguyên nhân chủ yếu trƣờng hợp dị ứng thuốc kháng sinh, thuốc chống viêm không steroid (Nsaids), huyết thanh, vaccin, vitamin… Dị ứng thuốc ngày trở thành vấn đề thời Y học đại 1.1.2 Cơ chế dị ứng thuốc Theo chế miễn dịch Gell Combs, phản ứng dị ứng thuốc đƣợc chia làm type: I, II, III IV Trên lâm sàng, ranh giới type lúc rõ ràng [1], [2] ,[16] 1.1.2.1 Phản ứng dị ứng loại hình I Phản ứng dị ứng loại hình I thuộc loại phản ứng tức thì, ngƣời mẫn cảm với kháng nguyên hình thành kháng thể IgE gắn lên bề mặt tế bào Mastocyte kiềm Khi kháng nguyên đột nhập thể lần hai kết hợp với kháng thể IgE bề mặt tế bào Mastocyte, bạch cầu kiềm gây vỡ giải phóng Histamin, Serotonin vào máu gây phản ứng tức 1.1.2.2 Phản ứng dị ứng loại hình II Kháng thể tham gia phản ứng kháng thể IgG, IgM phản ứng với kháng nguyên bán kháng nguyên (hapten) bề mặt hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu có tham gia bổ thể làm cho tế bào bị tan rã thay đổi cấu trúc; gây xuất huyết, giảm tiểu cầu bạch cầu Liên quan đến biểu dị ứng nhƣ xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán 1.1.2.3 Phản ứng dị ứng loại hình III Kháng thể lƣu hành IgG, IgM kết hợp với kháng nguyên có tham gia bổ thể tạo nên phức hợp kết tủa thành mạch máu nhỏ gây tắc nghẽn, thiếu máu hoại tử tổ chức Liên quan đến bệnh nhƣ bệnh huyết thanh, sốt thuốc 1.1.2.4 Phản ứng dị ứng loại hình IV Là phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, liên quan đến tế bào T kháng nguyên sau vào thể đƣợc đại thực bào trình diện làm hoạt hóa tế bào Lympho T trở thành tế bào nhớ (có ký ức kháng nguyên) Khi kháng nguyên vào thể lần hai, tế bào Lympho có ký ức kháng nguyên chuyển thành tế bào Lympho non, sản xuất lymphokin gây giãn mạch, phù, tăng sinh tế bào, di tản bạch cầu tạo đáp ứng viêm da Biểu lâm sàng chủ yếu viêm da tiếp xúc, hồng ban đa dạng, hồng ban cố định nhiễm sắc, HC Stevens - Johnson, HC Lyell … Cần phân biệt dị ứng thuốc chế miễn dịch với biểu mẫn cảm thể với thuốc khơng có tham gia tế bào miễn dịch nhƣ tƣợng đặc ứng gây thuốc trực tiếp gây giải phóng Histamin tế bào Maktocyte tế bào đa nhân trung tính, toan số tác dụng phụ khác thuốc nhƣ buồn nôn, nơn, đau đầu, rối loạn tiêu hóa 1.1.3 Biểu lâm sàng dị ứng thuốc Phần lớn thuốc hapten, vào thể kết hợp với protein huyết tạo thành kháng ngun hồn chỉnh có khả kích thích q trình miễn dịch Hình thái lâm sàng dị ứng thuốc phong phú đa dạng Thƣờng gặp số thể lâm sàng sau [2], [10] 1.1.3.1 Sốc phản vệ Sốc phản vệ tai biến dị ứng cấp tính nghiêm trọng nhất, xảy vởi tốc độ nhanh, từ vài giây đến vài sau tiếp xúc với dị nguyên Khởi đầu bệnh nhân (BN) thấy bồn chồn, hoảng hốt, sau xuất nhanh các triệu chứng tim mach, hơ hấp, tiêu hóa, da nhƣ mạch nhanh nhỏ, tụt huyết áp, khó thở, ngứa ran khắp ngƣời, đau quặn bụng, đại tiểu tiện không tự chủ Thể tối cấp BN hôn mê, ngạt thở, rối loạn tim mạch, ngừng tim tử vong sau phút 1.1.3.2 Mày đay Mày đay thể hay gặp dị ứng thuốc Sau dùng thuốc, BN có cảm giác nóng bừng, ngứa nhiều xuất sẩn phù màu hồng đỏ nhạt, đƣờng kính vài milimet đến vài centimet, ranh giới rõ, mật độ chắc, tròn, bầu dục, xuất nhanh Có thể kèm theo khó thở, đau bụng, đau khớp, chóng mặt, buồn nôn nôn, sốt cao 1.1.3.3 Phù Quincke Phù Quincke dạng mày đay khổng lồ, thƣờng xuất sau dùng thuốc vài Trong da tổ chức dƣới da BN có đám sung nề, đƣờng kính - 10 cm, màu hồng nhạt, thƣờng xuất vùng da lỏng lẻo nhƣ môi, cổ, quanh mắt, bụng, phận sinh dục Trƣờng hợp phù Quincke họng, quản gây nghẹt thở, ruột, dày gây buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, não gây đau đầu, lồi mắt, động kinh, tử cung gây đau bụng, máu âm đạo 1.1.3.4 Bệnh huyết Bệnh xuất từ ngày thứ đến ngày thứ 14 sau dùng thuốc BN mệt mỏi, chán ăn, ngủ, buồn nôn, đau khớp, sƣng nhiều hạch, sốt cao, gan to, mày đay khắp ngƣời Nếu phát kịp thời, ngừng thuốc triệu chứng biến 1.1.3.5 Viêm da tiếp xúc dị ứng Viêm da tiếp xúc dị ứng chủ yếu thuốc bôi mỹ phẩm, xảy nhanh sau tiếp xúc với thuốc, ngƣời bệnh thấy ngứa dội, ban đỏ, mụn nƣớc, phù nề vùng da hở, vùng tiếp xúc với thuốc 1.1.3.6 Đỏ da toàn thân thuốc Đỏ da toàn thân thể nặng dị ứng thuốc Biểu ban màu đỏ tƣơi, phù nề, chiếm 90% diện tích da thể kèm tổn thƣơng niêm mạc BN thƣờng có ngứa, sốt cao, rối loạn tiêu hóa Khi tiến triển tốt, tổn thƣơng da hết phù nề, gây tình trạng bong vảy, đặc biệt lòng bàn tay, bàn chân da bong thành mảng dạng bít tất 1.1.3.7 Hồng ban nút Thƣờng xuất sau 2-3 ngày dùng thuốc Ngƣời bệnh sốt cao, mệt mỏi, thƣơng tổn node kích thƣớc 0,5 - l,5cm, màu hồng, ấn đau, tập trung nhiều mặt duỗi chi, đơi thân mặt, sau lui dần, để lại vết tăng sắc tố 1.1.3.8 Hồng ban cố định nhiễm sắc Ngƣời bệnh sốt nhẹ, mệt mỏi, tổn thƣơng bọng nƣớc dát đỏ vùng niêm mạc, bán niêm mạc, miệng sinh dục Sau khỏi bệnh, thƣờng để lại vết tăng sắc tố, tồn lâu dài Nếu BN sử dụng lại thuốc, ban xuất vị trí cũ 1.1.3.9 Hồng ban đa dạng Sau dùng thuốc, BN thấy mệt mỏi, sốt, tổn thƣơng ban sẩn, mụn nƣớc bọng nƣớc, hay gặp xếp theo hình bia bắn gặp chi Bệnh tiến triển tốt, BN hết sốt sau vài ngày 1.1.3.10 Hội chứng Stevens - Johnson Là thể nặng dị ứng thuốc Thƣơng tổn bọng nƣớc, bọng xuất huyết dát đỏ da hốc tự nhiên (mắt, miệng, họng, sinh dục) Có thể gặp dấu hiệu Nikolski dƣơng tính Diện tích tổn thƣơng chiếm dƣới 30% diện tích da thể Có trƣờng hợp kèm sốt cao, mệt mỏi tiến triển thành HC Lyell, thể nặng dẫn tới tử vong [16] 1.1.3.11 Hội chứng Lyell (mục 1.2) 1.2 Hội chứng Lyell HC Lyell đƣợc Alan Lyell (1917- 2007), bác sỹ da liễu ngƣời Scotland mô tả lần vào năm 1956, BN với triệu chứng da, niêm mạc nội tạng nặng dùng thuốc đƣợc gọi “Hoại tử thƣợng bì nhiễm độc” (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) [1], [35] Đây HC dị ứng thuốc nặng 1.2.1 Dịch tễ học, nguyên 1.2.1.1 Dịch tễ học − Bệnh tƣơng đối gặp Trên toàn giới, tỷ lệ mắc khoảng 0,4-1,3 trƣờng hợp/ 106 dân/ năm [17] Ở Mỹ, theo nghiên cứu La Grenade, có 1,9 trƣờng hợp/ 106 dân/ năm [36] Tƣơng tự, theo Rzany B năm 1996, có 1,89 trƣờng hợp/ 106 dân/ năm [50] Ở Việt Nam, theo Trần Văn Hà, HC Lyell chiếm 1,5% tổng số BN dị ứng thuốc đến khám điều trị khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1995-1999 [8] − Nữ mắc nhiều nam, tỉ lệ nữ/ nam 1,5/1 [25] 1.2.1.2 Căn nguyên Nguyên nhân chủ yếu gây HC Lyell thuốc [31, 34] Những thuốc hay gặp Sulfonamides, Pyrazolones, Barbiturates, thuốc chống động kinh [34] Một số bệnh nhiễm khuẩn làm tăng khả dị ứng thuốc, có HC Lyell Ở ngƣời bị HIV, tỷ lệ mắc HC Lyell cao gấp 1000 lần so với ngƣời bình thƣờng [31] Bên cạnh đố, yếu tố gen (HLA, enzyme chuyển hóa), khối u ác tính xạ trị đồng thời góp phần ảnh hƣởng đến tỷ lệ mắc bệnh [18], [19] Một số báo cáo cho thấy SJS TEN cỏ thể xảy sau nhiễm Mycoplasma pneuéoniae [22], [27], bệnh xuất BN sau ghép tế bào gốc tạo máu suy tủy [6], [4] 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh HC Lyell Cơ chế bệnh sinh TEN chƣa rõ ràng Theo số nghiên cứu, ngƣời mang HLA-B*1502 HLA-B*5801 dễ có nguy bị dị ứng thuốc thể nặng Nghiên cứu Man CB cộng cho thấy BN bị dị ứng thể nặng với thuốc chống động kinh thƣờng mang gen HLAB*1502 [40] Một nghiên cứu khác Thái Lan khẳng định tính nhạy cảm di truyền ngƣời có HLA-B*1502 dƣơng tính với Carbamazepine [27] Bên cạnh đó, mối liên quan HLA-B*5801 TEN Allopurinol đƣợc công nhận Ở Trung Quốc, 100% BN bị phản ứng dị ứng nặng với Allopurinol thuộc nhóm HLA-B*5801 dƣơng tính [31] Kết tƣơng tự BN Nhật Bản [34] hay Thái Lan [27] Tuy nhiên, châu Âu, tỷ lệ thấp (55% trƣờng hợp) [28] Các nghiên cứu lâm sàng, mô bệnh học miễn dịch học cho tế bào Lympho T gây độc tế bào CD8+ đóng vai trị quan trọng chế ,bệnh sinh TEN [24] Nasiff cộng chứng minh Lympho T CD8+ gây hủy hoại tế bào sừng thông qua chế gây độc tế bào [33] 1.2.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HC Lyell Bệnh xuất đột ngột, sau sử dụng thuốc từ đến tuần [34] Các triệu chứng ban đầu thƣờng khơng đặc hiệu nhƣ sốt, đau mắt hay khó nuốt xuất trƣớc thƣơng tổn da vài ngày Thƣơng tổn da dát đỏ bọng nƣớc nhăn nheo, xuất thân mình, mặt, lịng bàn tay, bàn chân, sau nhanh chóng lan rộng khắp ngƣời Lớp thƣợng bì bị trợt để lộ bên dƣới màu da đỏ tƣơi đỏ sậm, rỉ dịch chảy máu Dấu hiệu Nikolski dƣơng tính Tổn thƣơng da chiếm 30% diện tích da thể, yếu tố quan trọng giúp tiên lƣợng bệnh Thƣơng tổn niêm mạc gặp 90% BN [21], [34] Biểu chủ yếu bọng nƣớc nông, dễ vỡ để lại vết trợt, loét niêm mạc miệng, sinh dục, tổn thƣơng niêm mạc mắt gây phù nề, viêm kết mạc dễ dấn đến tính dính kết mạc khơng đƣợc chăm sóc tốt Một số trƣờng hợp có kèm theo thƣơng tổn niêm mạc quan nội tạng (hơ hấp, tiêu hóa) Triệu chứng tồn thân thƣờng sốt cao 39 - 40oC, BN mệt mỏi, cảm giác đau rát da, thiểu niệu vô niệu, rối loạn ý thức (hôn mê, bán hôn mê) Tổn thƣơng nội tạng thƣờng gặp viêm phổi, viêm phế quản, phù phổi, viêm cầu thận, hoại tử cầu thận dẫn đến suy thận cấp, viêm gan, xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu, thiếu máu, rối laonj nƣớc, điện giải thoát dịch qua thƣơng tổn da, giảm chức lọc cầu thận, không ăn uống đƣợc 1.2.4 Tiến triển biến chứng BN mắc HC Lyell có tiên lƣợng nặng Theo Roujeau JC, tỷ lệ tử vong HC Lyell từ 30 - 40% [29] Nguyên nhân tử vong thƣờng nhiễm khuẩn, rối loạn nƣớc, điện giải suy đa tạng [17], [29] Một số biến chứng khác gặp nhƣ giảm thị lực, loét giác mạc không hồi phục, khô mắt, tăng giảm sắc tố da, loạn dƣỡng móng, hẹp thực quản, hẹp âm đạo 1.2.5 Chẩn đoán HC Lyell 1.2.5.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định TEN dựa vào: - Triệu chứng lâm sàng + Tổn thƣơng da + Tổn thƣơng niêm mạc + Triệu chứng toàn thân - Triệu chứng cận lâm sàng + Mơ bệnh học: Hình ảnh hoại tử thƣợng bì lan rộng giúp khẳng định chắn chẩn đốn Để loại trừ bệnh da có bọng nƣớc tự miễn, cần làm thêm xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp + Miễn dịch: Phản ứng Boyden, phản ứng phân hủy Mastocyte, chuyển dạng Lympho với thuốc nghi ngờ dị ứng giúp cho chẩn đoán nguyên nhân 1.2.5.2 Chẩn đoán phân biệt − HC Stevens - Johnson (Steven Johnson Syndrome - SJS) Đặc điểm lâm sàng Thƣơng tổn Tính chất tổn thƣơng Tổn thƣơng niêm mạc Triệu chứng tồn thân Diện tích da bị tổn thƣơng (%) SJS - Dát đỏ sẫm - Tổn thƣơng hình bia bắn khơng điển hình TEN - Mảng trợt da - Dát đỏ sẫm - Tổn thƣơng hình bia bắn khơng điển hình - Rải rác - Rải rác (hiếm) - Tập trung thành đám - Tập trung thành đám ở mặt thân (+) mặt, thân nơi khác (+++) (+) (+) Thƣờng hay có Ln ln có < 30 ≥ 30 − Ngồi ra, cần chẩn đoán phân biệt HC Lyell với số bệnh da có bọng nƣớc tự miễn nhƣ Pemphigus Vulgaris, Pemphigus cận ung thƣ, Pemphigoid bọng nƣớc hội chứng bong vảy da tụ cầu (Staphylococcal Scalded Skin Sydrome - SSSS) 1.2.6 Điều trị HC Lyell 1.2.6.1 Giai đoạn cấp Trong giai đoạn này, cần đánh giá mức độ nặng, tiên lƣợng bệnh, ngừng thuốc nghi ngờ gây bệnh, nhanh chóng lập kế hoạch chăm sóc phù hợp với điều trị thuốc khác - Đánh giá mức độ nặng tiên lƣợng bệnh: Để đánh giá mức độ nặng giúp tiên lƣợng bệnh, có nhiều tác giả sử dụng thang điểm Scorten gồm tiêu chuẩn, tiêu chuẩn có điểm [22] + Tuổi > 40 + Có bệnh ác tính + Mạch nhanh > 120 lần/phút + Tỷ lệ bong tróc da ban đầu > 10% + Urea máu > 10 mmol/L + Đƣờng máu > 14 mmol/L + Bicarbonat < 20 mmol/L Chỉ số Scorten cao nguy tử vong lớn Theo nghiên cứu Bastuji, BN có số Scorten điểm tỷ lệ tử vong 35%, Scorten ≥ điểm tỷ lệ tử vong 90% [22] BN có Scorten ≥ cần đƣợc điều trị đơn vị điều trị tích cực - Ngừng thuốc nghi ngờ gây dị ứng - Điều trị chỗ + Da: BN cởi trần nằm bột tale, tốt buồng vô khuẩn Ở vùng da bị hoại tử, rỉ dịch cần đƣợc bôi dung dịch sát khuẩn, tốt dung dịch Yarish Khơng dùng băng dính để dính vết thƣơng Các thƣơng tổn da cần đƣợc điều trị bảo tồn + Niêm mạc: rửa thƣờng xuyên dung dịch nƣớc muối sinh lí Bơi niêm mạc miệng Glycerin borat BN cần sớm đƣợc khám chuyên khoa Mắt để đánh giá tổn thƣơng điều trị Theo nghiên cứu, thị lực BN mắc HC Lyell đƣợc điều trị chuyên khoa Mắt tuần tốt hớn đáng kể so với BN khác [24] Hiệu việc sử dụng mỡ kháng sinh chƣa rõ Theo Yip LW cộng sự, mỡ kháng sinh dẫn đến số biến chứng muộn nhƣ khô mắt [33] - Bù nƣớc điện giải: đóng vai trị quan trọng, làm giảm tỷ lệ tử vong Ở Mỹ, hầu hết BN mắc HC Lyell đƣợc điều trị đơn vị điều trị tích cực trung tâm bỏng Nghiên cứu Oplatek A 199 BN bị HC Lyell SJS nhập viên cho tỷ lệ sống sót BN đƣợc chuyển sang điều trị trung tâm bỏng vòng ngày từ lúc bị bệnh cao đáng kể so với ngƣời nhập viện sau ngày (51,4% 29,8%) [34] - Chống nhiễm khuẩn: nƣớc tiên tiến, BN đƣợc điều trị với điều kiện tốt nên việc dùng kháng sinh phòng bội nhiễm đƣợc ý Nhƣng Việt Nam, vấn đề quan trọng điều trị Chú ý loại kháng sinh đƣợc dùng phải nhóm gây dị ứng với độc cho thận 10