Mối tương quan giữa tỷ lệ hàm lượng circulating tumor dna (ctdna) với các đặc điểm bệnh học của ung thư đại trực tràng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ HỒNG THỦY MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA TỶ LỆ HÀM LƢỢNG CIRCULATING TUMOR DNA (ctDNA) VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC CỦA UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ HỒNG THỦY MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA TỶ LỆ HÀM LƢỢNG CIRCULATING TUMOR DNA (ctDNA) VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC CỦA UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG CHUYÊN NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH – HÓA SINH MÃ SỐ: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC TS ĐƢỜNG THỊ HỒNG DIỆP PGS.TS.BS TRẦN DIỆP TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, thực dƣới hƣớng dẫn TS Đƣờng Thị Hồng Diệp PGS.TS.BS Trần Diệp Tuấn Các số liệu, kết đƣợc nêu luận văn hoàn toàn trung thực chƣa đƣợc sử dụng cơng trình nghiên cứu khác Nếu có sai trái, tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm TP Hồ Chí Minh, tháng 11 năm 2021 Tác giả Lê Hồng Thủy LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình nghiên cứu hồn thành luận văn này, tơi nhận đƣợc hƣớng dẫn, hỗ trợ giúp đỡ quý báu Thầy Cô, quan, tổ chức cá nhân Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin đƣợc bày tỏ lời cảm ơn chân thành Trƣớc tiên, xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS Đƣờng Thị Hồng Diệp PGS.TS.BS Trần Diệp Tuấn, ngƣời Thầy Cô hƣớng dẫn giúp đỡ q trình nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Đốc, Thầy Cô anh chị Trung tâm y sinh học phân tử TP.HCM, Viện di truyền Y học giúp đỡ, góp ý tạo điều kiện tốt cho tơi q trình nghiên cứu hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin chân thành cảm ơn Ba Mẹ, bạn bè bên cạnh động viên, hỗ trợ giúp đỡ tơi, truyền động lực nhiệt huyết để tơi hồn thành luận văn TP Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2021 Tác giả Lê Hồng Thủy i MỤC LỤC Contents LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC BẢNG vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIÉT TẮT ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình bệnh ung thƣ đại trực tràng (UTĐTT) 1.1.1 Trên giới 1.1.2 Tại Việt Nam 1.2 Triệu chứng lâm sàng UTĐTT 1.3 Các yếu tố nguy gây UTĐTT 1.4 Chẩn đoán UTĐTT 1.4.1 Lâm sàng 10 1.4.2 Cận lâm sàng 10 1.4.3 Mô bệnh học 11 1.5 Phân loại giai đoạn UTĐTT 12 1.6 Phƣơng pháp điều trị UTĐTT 14 1.7 Các phƣơng pháp tầm soát UTĐTT 15 1.7.1 Sinh thiết – đánh giá mô học 15 1.7.2 Phân tích kháng nguyên phân 15 1.7.3 Xét nghiệm dấu ung thƣ 16 1.7.4 Sinh thiết lỏng - Phát UTĐTT giai đoạn sớm dựa ctDNA16 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .33 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 33 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 33 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 33 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 33 2.2.1 Nhóm bệnh 34 2.2.2 Nhóm chứng 34 2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 34 2.4 Thiết kế nghiên cứu 35 2.5 Kỹ thuật chọn mẫu 35 2.6 Định nghĩa biến số 35 2.7 Phƣơng pháp tiến hành thu thập số liệu 37 2.8 Xử lý số liệu 42 2.9 Y đức 42 2.10 Sơ đồ nghiên cứu 42 CHƢƠNG KẾT QUẢ 43 3.1 Đặc điểm chung đối tƣợng nghiên cứu 43 3.1.1 Phân bố đối tƣợng theo tuổi nhóm nghiên cứu 43 3.1.2 Phân bố đối tƣợng theo giới tính nhóm nghiên cứu 44 3.1.3 Các đặc điểm bệnh học nhóm bệnh UTĐTT 45 3.2 So sánh nồng độ cfDNA nhóm nghiên cứu 47 3.3 Mối tƣơng quan nồng độ cfDNA với đặc điểm bệnh học UTĐTT 49 3.3.1 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với giai đoạn khối u 49 3.3.2 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với kích thƣớc khối u 49 3.3.3 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với vị trí khối u 50 3.3.4 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với mức độ xâm lấn khối u 50 3.3.5 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với mức độ di hạch khối u 51 3.4 Các đột biến ghi nhận mẫu sinh thiết lỏng 51 3.5 Xác định tƣơng đồng kết giải trinh tự mẫu huyết tƣơng mẫu mô u tƣơng ứng 53 3.6 Mối tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA với đặc điểm bệnh học UTĐTT 54 3.6.1 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA giai đoạn bệnh 54 3.6.2 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA vị trí khối u 55 3.6.3 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA kích thƣớc khối u 55 3.6.4 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA mức độ xâm lấn khối u 56 3.6.5 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA mức độ di hạch khối u (n = 50) 57 3.7 Phổ đột biến gen mẫu huyết tƣơng mô u 57 3.8 Mối tƣơng quan phổ đột biến gen với đặc điểm bệnh học UTĐTT 58 3.8.1 Tƣơng quan phổ đột biến gen với giai đoạn khối u 58 3.8.2 Phổ đột biến gen theo vị trí khối u mẫu huyết tƣơng 59 3.8.3 Tƣơng quan phổ đột biến gen theo kích thƣớc khối u 59 3.8.4 Tƣơng quan phổ đột biến gen với mức độ xâm lấn khối u 60 3.8.5 Tƣơng quan phổ đột biến gen với mức độ di hạch 61 CHƢƠNG IV BÀN LUẬN .62 4.1 Đặc điểm chung đối tƣợng tham gia nghiên cứu 62 4.1.1 Tuổi 62 4.1.2 Giới 63 4.1.3 Các đặc điểm bệnh học nhóm bệnh UTĐTT 64 i 4.2 So sánh nồng độ cfDNA hai nhóm nghiên cứu 65 4.2.1 So sánh nồng độ cfDNA hai nhóm nghiên cứu 65 4.2.2 Đặc điểm nồng độ cfDNA nhóm nghiên cứu theo giới 66 4.2.3 Đặc điểm nồng độ cfDNA nhóm nghiên cứu theo tuổi 67 4.3 Mối tƣơng quan nồng độ cfDNA với đặc điểm UTĐTT 68 4.3.1 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với giai đoạn khối u 68 4.3.2 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với kích thƣớc khối u 68 4.3.3 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với vị trí khối u 69 4.3.4 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với mức độ xâm lấn khối u 69 4.4 Sự tƣơng đồng đột biến mẫu huyết tƣơng mẫu mô u 71 4.5 Mối tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA đặc điểm bệnh học UTĐTT 74 4.5.1 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA với giai đoạn bệnh 74 4.5.2 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA vị trí khối u 76 4.5.3 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA kích thƣớc khối u 76 4.5.4 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA mức độ xâm lấn khối u 77 4.5.5 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA mức độ di hạch 78 4.6 Phổ đột biến gen nghiên cứu 78 4.7 Mối tƣơng quan phổ dột biến gen với đặc điểm bệnh học UTĐTT 80 KẾT LUẬN 84 KIẾN NGHỊ 86 ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 87 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN .i DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Xếp giai đoạn theo TNM 13 Bảng 3.1 Tuổi trung bình nhóm bệnh nhóm chứng 43 Bảng 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi nhóm bệnh nhóm chứng 44 Bảng 3.3.Phân bố giới tính hai nhóm nghiên cứu 44 Bảng 3.4 Tỷ lệ phân bố giai đoạn nhóm bệnh (n=50) 45 Bảng 3.5 Tỷ lệ kích thƣớc khối u nhóm bệnh (n=50) 45 Bảng 3.6 Tỷ lệ phân bố vị trí khối u nhóm bệnh (n=50) 46 Bảng 3.7 Tỷ lệ di hạch nhóm bệnh (n=50) 46 Bảng 3.8 Tỷ lệ phân bố mức độ xâm lấn nhóm bệnh (n=50) 46 Bảng 3.9 Đặc điểm nồng độ cfDNA nhóm bệnh nhóm chứng 47 Bảng 3.10 Đặc điểm nồng độ cfDNA nhóm nghiên cứu theo giới 47 Bảng 3.11 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với giai đoạn khối u (n=50) 49 Bảng 3.12 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với kích thƣớc khối u (n=50) 49 Bảng 3.13 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với vị trí khối u (n=50) 50 Bảng 3.14 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với mức độ xâm lấn khối u (n=50) 50 Bảng 3.15 Tƣơng quan nồng độ cfDNA với mức độ di hạch khối u (n=50) 51 ii DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm nồng độ cfDNA nhóm nghiên cứu theo nhóm tuổi (n=50) 48 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ đột biến ung thƣ (ctDNA) mẫu mô u mẫu huyết tƣơng 53 Biểu đồ 3.3 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA giai đoạn bệnh (n =50) 54 Biểu đồ 3.4 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA vị trí khối u (n = 50) 55 Biểu đồ 3.5 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA kích thƣớc khối u 55 Biểu đồ 3.6 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA mức độ xâm lấn khối u (n = 50) 56 Biểu đồ 3.7 Tƣơng quan tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA mức độ di hạch (n = 50) 57 Biểu đồ 3.8 Phổ đột biến gen mẫu huyết tƣơng mô u (n = 50) 57 Biểu đồ 3.9 Phổ đột biến gen khảo sát theo giai đoạn (n = 50) 58 Biểu đồ 3.10 Phổ đột biến gen theo vị trí khối u (n = 50) 59 Biểu đồ 3.11 Phổ đột biến gen theo kích thƣớc khối u (n = 50) 59 Biểu đồ 3.12 Phổ đột biến gen theo mức độ xâm lấn (n = 50) 60 Biểu đồ 3.13 Phổ đột biến gen theo mức độ di hạch (n = 50) 61 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 86 - Hầu hết gen có tỷ lệ đột biến cao hẳn bệnh nhân mà khối u xâm lấn qua lớp lớp mạc - Ở khối u không di hạch đột biến 16/20 gen, đột biến chủ yếu gen FAT1 (84,3%), SMAD4 (77%), TGFBR2 (72,2%) Trong khối u có di hạch không ghi nhận đột biến gen RNF43, TCF7L2 KIẾN NGHỊ  Mở rộng nghiên cứu sâu để đƣa bảng gen phù hợp với ngƣời Việt Nam tầm soát ung thƣ đại trực tràng giai đoạn sớm  Kết hợp phát ctDNA với phƣơng pháp khác tầm sốt UTĐTT đối tƣợng có nguy cao, chẩn đoán điều trị ung thƣ đại trực tràng  Cần mở rộng nghiên cứu tiến cứu, để áp dụng ctDNA vào theo dõi hiệu điều trị, đánh giá tế bào ung thƣ tồn dƣ tái phát Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 87 ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU Đây nghiên cứu cắt ngang, cỡ mẫu không lớn nên không tránh khỏi nguy sai lệch chênh lệch chọn lựa Hầu hết, bệnh nhân đến khám bệnh viện sinh sống thành phố tỉnh thành lân cận, nên nghiên cứu không bao quát, đại diện đƣợc hết cho dân số Việt Nam Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Đỗ Đình Cơng, Nguyễn Hữu Thịnh (2009), "Các yếu tố ảnh hƣởng đến đoán muộn ung thƣ đại trực tràng" Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 13 (1), pp 22-25 Tiếng Anh [2] Agah S et al (2017), "Quantification of plasma cell-free circulating DNA at different stages of colorectal cancer", Cancer Invest, 35 (10), pp 625-632 [3] Akagi Y., Adachi Y., Ohchi T., Kinugasa T , Shirouzu K J A r (2013), "Prognostic impact of lymphatic invasion of colorectal cancer: a single-center analysis of 1,616 patients over 24 years", Anticancer research, 33 (7), pp 2965-2970 [4] Armaghany T., Wilson J D., Chu Q , Mills G J G c r G (2012), "Genetic alterations in colorectal cancer", Gastrointestinal cancer research: GCR, (1), pp 19 [5] Arnold M et al (2017), "Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality", Gut, 66 (4), pp 683-691 [6] Beggs A D , Hodgson S V J C g (2008), "The genomics of colorectal cancer: state of the art", Current genomics, (1), pp 1-10 [7] Bettegowda C et al (2014), "Detection of circulating tumor DNA in early-and late-stage human malignancies", Science translational medicine, (224), pp 224 [8] Bohorquez M et al (2016), "Clinical manifestations of colorectal cancer patients from a large multicenter study in Colombia", Medicine, 95 (40) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [9] Boni L et al (2007), "Free circulating DNA as possible tumour marker in colorectal cancer", Surgical oncology, 16, pp 29-31 [10] Boysen A K et al (2017), "Cell-free DNA levels and correlation to stage and outcome following treatment of locally advanced rectal cancer", Tumor Biology, 39 (11), pp 1010428317730976 [11] Bray C., Bell L N., Liang H., Collins D , Yale S H J W (2017), "Colorectal cancer screening", Wmj, 116 (1), pp 27-33 [12] Bray F et al (2018), "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a cancer journal for clinicians, 68 (6), pp 394-424 [13] Cappell M S J M C (2005), "The pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis of colon cancer and adenomatous polyps", Medical Clinics, 89 (1), pp 1-42 [14] Cassinotti E et al (2013), "Free circulating DNA as a biomarker of colorectal cancer", International Journal of Surgery, 11, pp S54-S57 [15] Cheng F., Su L , Qian C J O (2016), "Circulating tumor DNA: a promising biomarker in the liquid biopsy of cancer", Oncotarget, (30), pp 48832 [16] Cohen J D et al (2018), "Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test", Science, 359 (6378), pp 926-930 [17] Dickinson B T., Kisiel J., Ahlquist D A , Grady W M J G (2015), "Molecular markers for colorectal cancer screening", Gut, 64 (9), pp 1485-1494 [18] Edge S B , Compton C C J A o s o (2010), "The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh manual and the future of TNM", Annals of surgical oncology, 17 (6), pp 1471-1474 [19] Exarchakou A., Donaldson L , Coleman M J A o O (2018), "Increasing colorectal cancer incidence among young adults in England diagnosed during 2001-2014", Annals of Oncology, 29, pp viii562viii563 [20] Fiala C , Diamandis E P J B m (2018), "Utility of circulating tumor DNA in cancer diagnostics with emphasis on early detection", BMC Medicine, 16 (1), pp 1-10 [21] Fleischhacker M , Schmidt B J B e B A.-R o C (2007), "Circulating nucleic acids (CNAs) and cancer—a survey", Biochimica et Biophysica Acta -Reviews on Cancer, 1775 (1), pp 181-232 [22] Grasselli J et al (2017), "Concordance of blood-and tumor-based detection of RAS mutations to guide anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer", Annals of Oncology, 28 (6), pp 1294-1301 [23] Guo C et al (2013), "KMT2D maintains neoplastic cell proliferation and global histone H3 lysine monomethylation", Oncotarget, (11), pp 2144 [24] Hamfjord J et al (2019), "Total circulating cell-free DNA as a prognostic biomarker in metastatic colorectal cancer before first-line oxaliplatin-based chemotherapy", Annals of Oncology, 30 (7), pp 1088-1095 [25] Hari D M et al (2013), "AJCC Cancer Staging Manual 7th edition criteria for colon cancer: the complex modifications improve prognostic assessment?", Journal of the American College of Surgeons, 217 (2), pp 181-190 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [26] Hauptman N., Glavač D J G r , practice (2017), "Colorectal cancer blood-based biomarkers", Gastroenterology research practice [27] Hazra A et al (2008), "Association of the TCF7L2 polymorphism with colorectal cancer and adenoma risk", Cancer Causes Control, 19 (9), pp 975-980 [28] Hundt S., Haug U., Brenner H J C E , Biomarkers P (2007), "Blood markers for early detection of colorectal cancer: a systematic review", Cancer Epidemiology Prevention Biomarkers, 16 (10), pp 1935-1953 [29] Ilié M , Hofman P J T l c r (2016), "Pros: Can tissue biopsy be replaced by liquid biopsy?", Translational lung cancer research, (4), pp 420 [30] Jahr S et al (2001), "DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells", Cancer research, 61 (4), pp 1659-1665 [31] Jiang P et al (2015), "Lengthening and shortening of plasma DNA in hepatocellular carcinoma patients", Proceedings of the National Academy of Sciences, 112 (11), pp E1317-E1325 [32] Larsson C et al (2020), "Restoration of KMT2C/MLL3 in human colorectal cancer cells reinforces genome-wide H3K4me1 profiles and influences cell growth and gene expression", Clinical epigenetics, 12, pp 1-12 [33] Li B et al (2019), "Ultra-deep next-generation sequencing of plasma cell-free DNA in patients with advanced lung cancers: results from the Actionable Genome Consortium", Annals of Oncology, 30 (4), pp 597603 [34] Lipson E J et al (2014), "Circulating tumor DNA analysis as a realtime method for monitoring tumor burden in melanoma patients Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh undergoing treatment with immune checkpoint blockade", Annals of Oncology, (1), pp 1-7 [35] Liu K., Wang J.-F., Zhan Y., Kong D.-L , Wang C J J o G O (2021), "Prognosis model of colorectal cancer patients based on NOTCH3, KMT2C, and CREBBP mutations", Journal for immunotherapy of cancer, 12 (1), pp 79 [36] Markowitz S D , Bertagnolli M M J N E j o m (2009), "Molecular basis of colorectal cancer", Journal of Gastrointestinal Oncology, 361 (25), pp 2449-2460 [37] Meddeb R et al (2019), "Quantifying circulating cell-free DNA in humans", New England journal of medicine, (1), pp 1-16 [38] Morris L G et al (2013), "Recurrent somatic mutation of FAT1 in multiple human cancers leads to aberrant Wnt activation", Scientific reports, 45 (3), pp 253 [39] Mouliere F., El Messaoudi S., Pang D., Dritschilo A , Thierry A R J M o (2014), "Multi-marker analysis of circulating cell-free DNA toward personalized medicine for colorectal cancer", Nature genetics, (5), pp 927-941 [40] Newman A M et al (2014), "An ultrasensitive method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage", Molecular oncology, 20 (5), pp 548-554 [41] Newman A M et al (2016), "Integrated digital error suppression for improved detection of circulating tumor DNA", Nature medicine, 34 (5), pp 547-555 [42] Ou S.-H I., Nagasaka M , Zhu V W J A S o C O E B (2018), "Liquid biopsy to identify actionable genomic alterations", Nature biotechnology, 38, pp 978-997 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [43] Pearlman R et al (2017), "Prevalence and spectrum of germline cancer susceptibility gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer", American Society of Clinical Oncology Educational Book, (4), pp 464-471 [44] Pessoa L S., Heringer M , Ferrer V P J C R i O H (2020), "ctDNA as a cancer biomarker: a broad overview", JAMA oncology, pp 103109 [45] Phallen J et al (2017), "Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA", Critical Reviews in Oncology/Hematology,9 (403) [46] Phipps A I et al (2013), "Colon and rectal cancer survival by tumor location and microsatellite instability: the Colon Cancer Family Registry", Science translational medicine, 56 (8), pp 937 [47] Razavi P et al (2019), "High-intensity sequencing reveals the sources of plasma circulating cell-free DNA variants", Diseases of the colon rectum, 25 (12), pp 1928-1937 [48] Samorodnitsky E et al (2015), "Evaluation of hybridization capture versus amplicon‐ based methods for whole‐ exome sequencing", Nature medicine, 36 (9), pp 903-914 [49] Sato K A et al (2016), "Individualized mutation detection in circulating tumor DNA for monitoring colorectal tumor burden using a cancer-associated gene sequencing panel", Human mutation, 11 (1) [50] Sawicki T et al (2021), "A Review of Colorectal Cancer in Terms of Epidemiology, Risk Factors, Development, Symptoms and Diagnosis", PloS one, 13 (9), pp 2025 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [51] Schell M J et al (2016), "A multigene mutation classification of 468 colorectal cancers reveals a prognostic role for APC", Cancers, (1), pp 1-12 [52] Schmiegel W et al (2017), "Blood‐ based detection of RAS mutations to guide anti‐ EGFR therapy in colorectal cancer patients: concordance of results from circulating tumor DNA and tissue‐ based RAS testing", 11 (2), pp 208-219 [53] Schwarzenbach H., Hoon D S , Pantel K J N R C (2011), "Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients", Molecular oncology, 11 (6), pp 426-437 [54] Schwarzenbach H., Stoehlmacher J., Pantel K , Goekkurt E J A o t N Y A o S (2008), "Detection and monitoring of cell‐ free DNA in blood of patients with colorectal cancer", Nature Reviews Cancer, 1137 (1), pp 190-196 [55] Spindler K L G., Pallisgaard N., Andersen R F., Brandslund I , Jakobsen A J P o (2015), "Circulating free DNA as biomarker and source for mutation detection in metastatic colorectal cancer", Annals of the New York Academy of Sciences, 10 (4), pp e0108247 [56] Stewart C M , Tsui D W J C g (2018), "Circulating cell-free DNA for non-invasive cancer management", PloS one, 228, pp 169-179 [57] Stroun M., Lyautey J., Lederrey C., Olson-Sand A , Anker P J C c a (2001), "About the possible origin and mechanism of circulating DNA: Apoptosis and active DNA release", Cancer genetics, 313 (1-2), pp 139-142 [58] Thierry A et al (2016), "Origins, structures, and functions of circulating DNA in oncology", Clinica chimica acta, 35 (3), pp 347376 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [59] Torre L A et al (2015), "Global cancer statistics, 2012", CA: a cancer journal for clinicians, 65 (2), pp 87-108 [60] Tougeron D et al (2013), "Effect of low-frequency KRAS mutations on the response to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer", Annals of oncology, 24 (5), pp 1267-1273 [61] Underhill H R et al (2016), "Fragment length of circulating tumor DNA", PLoS genetics, 12 (7) [62] Vandeputte C et al (2018), "Circulating tumor DNA in early response assessment and monitoring of advanced colorectal cancer treated with a multi-kinase inhibitor", Oncotarget, (25), pp 17756 [63] Vymetalkova V., Cervena K., Bartu L , Vodicka P J I j o m s (2018), "Circulating cell-free DNA and colorectal cancer: A systematic review", International journal of molecular sciences, 19 (11), pp 3356 [64] Wang Z et al (2017), "Down-regulation of LRP1B in colon cancer promoted the growth and migration of cancer cells", Experimental cell research, 357 (1), pp 1-8 [65] Win A K et al (2011), "Determining the frequency of de novo germline mutations in DNA mismatch repair genes", Journal of medical genetics, 48 (8), pp 530-534 [66] Winawer S J et al (2000), "A comparison of colonoscopy and doublecontrast barium enema for surveillance after polypectomy", New England Journal of Medicine, 342 (24), pp 1766-1772 [67] Yang Y.-C et al (2018), "Circulating tumor DNA detectable in earlyand late-stage colorectal cancer patients", Bioscience reports, 38 (4) [68] Ye J et al (2020), "Tissue gene mutation profiles in patients with colorectal cancer and their clinical implications", Biomedical reports, 13 (1), pp 43-48 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [69] Yuan S et al (2020), "Role of Wnt/β-catenin signaling in the chemoresistance modulation of colorectal cancer", BioMed research international [70] Zhang J , Zhang S J N a r (2017), "Discovery of cancer common and specific driver gene sets", Nucleic acids research, 45 (10), pp e86e86 [71] Zhang P., Huang Y J J o h , oncology (2021), "Genomic alterations in KMT2 family predict outcome of immune checkpoint therapy in multiple cancers", Journal of hematolog oncology, 14 (1), pp 1-5 [72] Zhuang Y et al (2021), "Multi gne mutation signatures in colorectal cancer patients: predict for the diagnosis, pathological classification, staging and prognosis", BMC Cancer, 21 (1), pp 1-16 [73] Zhunussova G et al (2019), "Mutation spectrum of cancer-associated genes in patients with early onset of colorectal cancer", Frontiers in oncology, 9, pp 673 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU I Phần hành chính: - Họ tên bệnh nhân (viết tắt tên):……………………………………… - Tuổi: ………………………… Giới tính:……………… - Địa (tỉnh/thành phố):………………………………………………… - Ngày lấy mẫu:…………………………………………………………… - Mã số hồ sơ:……………………………………………………………… - Mã số GPB:……………………………………………………………… II Các đặc điểm bệnh học Giai doạn ung thƣ a Giai đoạn b Giai đoạn I c Giai đoạn II d Giai đoạn III Vị trí khối u a Đại tràng lên b Đại tràng ngang c Đại tràng xuống d Đại tràng chậu hông e Manh tràng f Trực tràng g Trực tràng thấp h Ống hậu mơn Kích thƣớc khối u (cm): Vị trí sinh thiết a Đại tràng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh b Trực tràng c Ống hậu mơn Độ biệt hóa a Kém b Vừa c Rõ Di hạch a Có b Khơng Mức độ xâm nhập a Niêm mạc b Dƣới niêm mạc c Lớp d Thanh mạc e Mô mỡ xung quanh Nồng độ cfDNA (ng/µl): Phổ đột biến gen tỷ lệ hàm lƣợng ctDNA Gen Đột biến APC TP53 PIK3CA FBXW7 KMT2D SMAD4 LRP1B FAT1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Tần suất đột biến MAF Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh ZFHX3 TCF7L2 KRAS RNF43 FAT4 KMT2C TRRAP PREX2 ARID1A BRAF ACVR2A TGFBR Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn