Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen ATP7B trên bệnh nhân Wilson người lớn.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ HỮU PHƯỚC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN ATP7B TRÊN BỆNH NHÂN WILSON NGƯỜI LỚN CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIÊU HÓA MÃ SỐ: 62722001 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS BÙI HỮU HOÀNG PGS.TS HOÀNG ANH VŨ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả Lê Hữu Phước ii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC .ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT iv DANH MỤC BẢNG .v DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ vii DANH MỤC HÌNH .viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Lịch sử bệnh Wilson 1.2 Dịch tễ học 1.3 Bệnh sinh 1.4 Gen ATP7B .10 1.5 Biểu lâm sàng 15 1.6 Cận lâm sàng 18 1.7 Phân loại kiểu hình 22 1.8 Chẩn đoán .22 1.9 Điều trị 25 1.10 Tình hình nghiên cứu bệnh Wilson việt nam giới .29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2 Đối tượng nghiên cứu .36 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.5 Xác định biến số .37 iii 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 41 2.7 Quy trình nghiên cứu 48 2.8 Phương pháp phân tích liệu .50 2.9 Đạo đức nghiên cứu 51 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 52 3.2 Kết phân tích đột biến gen ATP7B 63 3.3 Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình bệnh Wilson .70 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 79 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 79 4.2 Đột biến gen ATP7B .95 4.3 Mối liên quan kiểu gen-kiểu hình bệnh Wilson .106 4.4 Điểm hạn chế đề tài 110 KẾT LUẬN 112 KIẾN NGHỊ 114 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Viết tắt ACMG Tiếng Anh Tiếng Việt American College of Medical Hiệp hội Di truyền Y học Genetics Hoa Kỳ ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase ATP7B ATPase copper transporting Gen ATP7B Beta Cp Ceruloplasmin Ceruloplasmin CTR1 Copper Transporter Chất vận chuyển đồng INR International Normalized Ratio Đánh giá trình đơng máu K.F Kayser-Fleischer Kayser-Fleischer MBDs Metal Binding Domains Vùng gắn kim loại MRI Magnetic Resonance Image Cộng hưởng từ PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi nhờ enzyme DNA polymerase T1W T1 Weighted Chuỗi xung T1W T2W T2 Weighted Chuỗi xung T2W v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các cột mốc khám phá bệnh Wilson Bảng 1.2 Phân bố loại đột biến gen ATP7B theo vị trí địa lý giới 14 Bảng 1.3 Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson theo thang điểm Leipzig 24 Bảng 1.4 Phân bố thể lâm sàng bệnh Wilson quốc gia giới 29 Bảng 1.5 Giá trị Ceruloplasmin máu chẩn đoán bệnh Wilson .30 Bảng 1.6 Giá trị đồng niệu 24 chẩn đoán bệnh Wilson 31 Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu 37 Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi chẩn đoán giới 52 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo dân tộc, địa phương 53 Bảng 3.3 Tiền sử gia đình 54 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo tuổi khởi phát 54 Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng 55 Bảng 3.6 Sinh hóa máu 58 Bảng 3.7 Xét nghiệm huyết học 59 Bảng 3.8 Siêu âm bụng 59 Bảng 3.9 Hình ảnh cộng hưởng từ sọ não 60 Bảng 3.10 Thể lâm sàng theo thang điểm Leipzig .61 Bảng 3.11 Phân bố vòng K.F theo thể lâm sàng 61 Bảng 3.12 Phân bố nồng độ ceruloplasmin máu theo thể lâm sàng .62 Bảng 3.13 Phân bố đồng niệu 24 theo thể lâm sàng 62 Bảng 3.14 Đặc điểm kiểu gen 63 Bảng 3.15 Các loại đột biến phát nghiên cứu 64 Bảng 3.16 Phân bố theo vị trí 112 alen có đột biến .66 Bảng 3.17 Kiểu đột biến .67 vi Bảng 3.18 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trường hợp không phát đột biến gen 69 Bảng 3.19 Đặc điểm 04 trường hợp phát bệnh qua tầm soát .70 Bảng 3.20 Tuổi khởi phát, lâm sàng sinh hóa 08 trường hợp đột biến đồng hợp tử 71 Bảng 3.21 Tuổi khởi phát, lâm sàng sinh hóa 40 trường hợp đột biến dị hợp tử kép 71 Bảng 3.22 Tuổi khởi phát, lâm sàng sinh hóa 16 trường hợp đột biến dị hợp tử đơn 73 Bảng 3.23 So sánh tuổi khởi phát nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép 74 Bảng 3.24 So sánh tuổi khởi phát nhóm đồng hợp tử dị hợp tử đơn 74 Bảng 3.25 So sánh tuổi khởi phát nhóm dị hợp tử kép dị hợp tử đơn 74 Bảng 3.26 Mối liên quan kiểu gen vòng K.F 75 Bảng 3.27 So sánh ceruloplasmin máu nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép 75 Bảng 3.28 So sánh ceruloplasmin máu nhóm đồng hợp tử dị hợp tử đơn 76 Bảng 3.29 So sánh ceruloplasmin máu nhóm dị hợp tử kép dị hợp tử đơn 76 Bảng 3.30 So sánh đồng niệu 24 nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép 77 Bảng 3.31 So sánh đồng niệu 24 nhóm đồng hợp tử dị hợp tử đơn 77 Bảng 3.32 So sánh đồng niệu 24 nhóm dị hợp tử kép dị hợp tử đơn 78 Bảng 3.33 Mối liên quan kiểu gen thể lâm sàng 78 vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Biểu đồ 3.1 Vòng Kayser-Fleischer .56 Biểu đồ 3.2 Nồng độ ceruloplasmin máu .57 Biểu đồ 3.3 Đồng niệu 24 57 Sơ đồ 1.1 Hấp thu, chuyển hóa đồng thể Sơ đồ 2.1 Quy trình phân tích đột biến gen ATP7B .43 Sơ đồ 2.2 Quy trình nghiên cứu 49 viii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Enzyme ATP7B tổng hợp ceruloplasmin thể Golgi đưa vào máu 11 Hình 1.2 Enzyme ATP7B từ thể Golgi bào tương để thải đồng qua đường mật 11 Hình 1.3 Các vùng chức protein ATP7B đột biến thường gặp 13 Hình 1.4 “Khn mặt gấu trúc” 21 Hình 3.1 Vịng Kayser-Fleischer bệnh nhân Nguyễn Thị H., sinh năm 1996 56 Hình 3.2 Cộng hưởng từ sọ não bệnh nhân Nguyễn Thị H., sinh năm 1996 Tăng tín hiệu T2W vùng đồi thị, đối xứng bên 60 Hình 3.3 Đột biến p.Val176fsStop203 (Exon 2) 67 Hình 3.4 Đột biến p.Thr850Ile (Exon 10) 68 Hình 3.5 Đột biến p.Ser105Stop (Exon 2) 68 Hình 3.6 Đột biến IVS7+3A > T (Intron 7) 69 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, đột biến gen ATP7B, phát vào năm 1912 Gen có vai trị điều hịa q trình phân bố thải trừ đồng (Cu) thể Khi gen ATP7B đột biến, trình đào thải đồng bị rối loạn làm cho đồng lắng đọng mô gây tổn thương tế bào Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/30.000 trẻ sinh người lành mang gen bệnh dao động 1/90-1/150, xếp vào nhóm bệnh gặp2 Đây bệnh vô phức tạp, biểu lâm sàng đa dạng, tổn thương nhiều quan Bệnh nhân đến khám chuyên khoa: nội thần kinh, tiêu hóa, gan mật, xương khớp, huyết học… Trong thể lâm sàng triệu chứng lại khác bệnh nhân Ba dấu hiệu xem “đặc trưng” bệnh Wilson (vòng Kayser-Fleischer, nồng độ ceruloplasmin máu giảm, đồng niệu 24 tăng) thay đổi, khơng xuất Do đó, việc chẩn đốn sớm trở nên khó khăn, thách thức Năm 1993, nguyên nhân gây bệnh Wilson phát đột biến gen ATP7B3 Từ thời điểm mang tính lịch sử này, nhà khoa học lạc quan, tin bệnh phát sớm Tuy nhiên, phân tích gen gặp nhiều khó khăn kích thước gen lớn, đột biến đa dạng Tần suất, kiểu đột biến khác tùy theo quốc gia, chủng tộc 3,4,5,6 Tính đa dạng đột biến tạo nên tính đa dạng kiểu gen, làm cho việc xác định mối liên quan kiểu gen- kiểu hình bệnh Wilson phức tạp Như vậy, 100 năm từ phát hiện, bệnh Wilson bệnh nguy hiểm, phức tạp Nguy hiểm không điều trị, bệnh nhân tử vong Phức tạp biểu bệnh đa dạng, thay đổi từ triệu chứng lâm sàng, sinh hóa sinh học phân tử Điều quan trọng ngăn chặn tiến triển, làm thay đổi tiên lượng bệnh phức tạp