MỞ ĐẦU Bệnh Alzheimer (AD) hay đơn giản là Alzheimer là một chứng mất trí phổ biến nhất. Năm 1901, lần đầu tiên bác sĩ tâm thần và thần kinh học người Đức Alois Alzheimer trình bày một trường hợp của bệnh nhân tên Auguste D, 50 tuổi, bị mất trí. [55] Năm năm sau (1906), ông đã chính thức công bố về căn bệnh này như căn bệnh gây thoái hóa và gây tử vong nhưng không chữa được nó. Từ năm 1906 căn bệnh này được đặt theo tên ông. Những thập kỷ đầu thế kỷ 20, chữ "bệnh Alzheimer" thường chỉ dùng để định bệnh cho những người mất trí tuổi 45 đến 65 ("bị lẫn trước khi già", "lẫn sớm"). Những người lớn tuổi hơn mà bị mất trí được coi như là chuyện thông thường, do tuổi cao làm não bộ tê cứng. Nhưng trong những năm 1970 – 1985 khoa học nhận thấy người mất trí ở các lứa tuổi khác nhau lại có triệu chứng lâm sàng giống nhau, nên kết luận AD có ở nhiều lứa tuổi. [17] Bệnh AD thường xuất hiện ở người trên 65 tuổi, dạng AD sớm hơn 45 tuổi thường không phổ biến. [17] Năm 2006 có 26,6 triệu người mắc AD trên toàn thế giới. Dự đoán tỉ lệ mắc AD trên thế giới sẽ là 1 người/85 người vào năm 2050. Mặc dù các ca bệnh AD có đặc điểm riêng biệt đối với mỗi cá nhân, tuy nhiên có nhiều triệu chứng tương đồng xuất hiện sớm. Khi quan sát thường nhầm lẫn với các bệnh “liên quan đến tuổi già”, hoặc biểu hiện của stress. [100] Trong giai đoạn đầu, triệu chứng phổ biến nhất được công nhận là không có khả năng để nhớ được việc vừa xảy ra. Khi nghi ngờ mắc bệnh AD, chẩn đoán thường được thực hiện bằng cách đánh giá hành vi và kiểm tra nhận thức, có thể kèm theo chụp cắt lớp não
ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN VĂN THẢO NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA LUẬN VĂN THẠC SĨ VẬT LÝ Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2012 i ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN VĂN THẢO NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA Chun ngành: Vật Lí Lý thuyết – Vật Lí Tốn Mã số: 604401 LUẬN VĂN THẠC SĨ: VẬT LÍ LÝ THUYẾT - VẬT LÍ TỐN NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TSKH MAI XUÂN LÝ Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2012 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn thạc sĩ Vật lý lí thuyết – Vật lý tốn có tên đề tài: “NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA” cơng trình nghiên cứu cá nhân hướng dẫn GS TSKH Mai Xuân Lý cộng tác số người nội dung luận văn có trình bày chi tiết Các kết số liệu thu luận văn hoàn toàn trung thực Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2012 Trần Văn Thảo Học viên cao học khóa 19 iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa i Lời cam đoan ii Mục lục iii Danh sách ký hiệu chữ viết tắt vi Danh sách bảng viii Danh sách hình ix MỞ ĐẦU Chƣơng – TỔNG QUAN 1.1 Một số nghiên cứu AD 1.2 Nguyên nhân AD 1.3 Cấu trúc sợi amyloid beta 1.4 Cơ chế hình sợi amyloid beta mảng amyloid 1.5 Vitamin K (VK) dẫn xuất Vitamin K3 (VK3) bệnh AD 11 1.6 Giới thiệu Curcumin 13 1.7 Các phƣơng pháp nghiên cứu 14 1.7.1 Phương pháp docking 14 iv 1.7.2 Phương pháp động lực học phân tử 19 1.7.3 Phương pháp MM – PBSA 22 1.7.4 Các phương pháp thực nghiệm 24 1.8 Phần mềm sử dụng 25 1.9 Các đại lƣợng dùng phân tích kết 26 1.9.1 Hệ số tương quan 26 1.9.2 Liên kết hydro liên kết nhánh phụ 26 Chƣơng - ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 28 2.1 Phối tử 28 2.1.1 Các dẫn xuất VK3 28 2.1.2 Curcumin 29 2.2 Mục tiêu gắn kết 29 2.2.1 Cấu trúc đơn Aβ42 Aβ40 môi trường nướcmicelle 29 2.2.2 Cấu trúc đơn Aβ40 nước 30 2.2.3 Cấu trúc sợi nhị xứng 12Aβ9-40 tam xứng 18Aβ9-40 32 2.2.4 Cấu trúc sợi nhị xứng 5Aβ17-42 32 Chƣơng - KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 34 3.1 So sánh lƣợng liên kết mục tiêu gắn kết khác 34 3.2 So sánh lƣợng liên kết dẫn xuất VK3 37 v 3.3 Vùng gắn kết mục tiêu gắn kết 38 3.4 Tƣơng quan lƣợng liên kết curcumin dẫn xuất VK3 40 3.4.1 So sánh Curcumin dẫn xuất VK3 40 3.4.2 Tương quan lượng liên kết Curcumin dẫn xuất VK3 43 3.5 Liên kết Hydro khơng đóng vai trị định khả liên kết 44 3.6 Năng lƣợng tự liên kết VK3-9 VK3-10 thu đƣợc từ phƣơng pháp MM-PBSA 47 3.7 So sánh kết lý thuyết thực nghiệm 51 3.7.1 VK3-9 có khả chống lại độc tính gây Aβ40 tốt 51 3.7.2 Khả ức chế kết tập dẫn xuất VK3 52 3.7.3 Các dẫn xuất VK3 làm suy yếu sinh gốc tự bắt nguồn từ Aβ40 54 KẾT LUẬN 56 CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 vi DANH SÁCH CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AD: Bệnh Alzheimer Aβ: Amyloid beta APP: Gen sản xuất protein tiền chất amyloid APOE4: Apolipoprotein E4, yếu tố nguy di truyền bệnh Alzheimer N-APP: Một đoạn phía đầu amine protein APP DR6: Một thụ thể thần kinh gọi thụ thể chết AFM: Atomic force microscope - Kính hiển vi lực nguyên tử TEM: Transmission electron microscopy – Kính hiển vi điện tử truyền qua MRI: Magnetic resonance imaging - hình ảnh chụp cộng hưởng Từ PET: Positron cắt lớp Aβ40: Monomer Amyloid beta 1-40 Aβ42: Monomer Amyloid beta 1-42 Aβ40-1BA4: PDB ID Monomer Amyloid beta 40 môi trường micelle Aβ42-1Z0Q: PDB ID Monomer Amyloid beta 42 môi trường micelle WT-Aβ40: Cấu trúc Monomer Amyloid beta 40 môi trường nước vii 12Aβ9-40: Cấu trúc sợi trưởng thành (mature fibril) nhị xứng 12 đoạn 940 Aβ40 18Aβ9-40: Cấu trúc sợi trưởng thành tam xứng 18 đoạn 9-40 Aβ40 5Aβ17-42: Cấu trúc sợi trưởng thành (mature fibril) đoạn 17-42 Aβ42 NMR: Nuclear magnetic resonance – cộng hưởng từ hạt nhân GLY: Glyxin ALA: Alanin VAL: Valin SER: Serrin ASP: Aspactic axit GLU: Glutamic axit PHE: Phenylalanin LYS: Lysine HIS: Histidin LEU: Leucine ILE: Isoleucine TRP: Tryptophan PRO: Proline CYS: Cysteine viii ASN: Asparagine GLN: Glutamine TYR: Tyrosine ARG: Arginine MM-PBSA Molecular mechanics - Poisson Boltzmann surface area MD Molecular dynamics – động lực học phân tử SC contact Tiếp xúc với nhánh phụ DANH SÁCH CÁC BẢNG Bảng 1.1: Cấu trúc 3D dẫn xuất VK3 Bảng 2.1: Các dẫn xuất VK3 tương ứng với R1 R2 Bảng 3.1: Năng lượng liên kết kcal.mol-1 dẫn xuất VK3 với mục tiêu gắn kết Bảng 3.2: Năng lượng liên kết trung bình kcal.mol-1 dẫn xuất VK3 với mục tiêu gắn kết Aβ40-1BA4, Aβ42-1Z0Q, WT-Aβ40, 5Aβ17-42, 12Aβ9-40 18Aβ9-40 Bảng 3.3: Năng lượng liên kết curcumin với mục tiêu gắn kết thu phương pháp docking ix Bảng 3.4: Năng lượng tự liên kết, tương tác tĩnh điện, tương tác van-derwalls kcal.mol-1 dẫn xuất VK3 với myloid beta 1-40 peptid thu phương pháp MM-PBSA DANH SÁCH CÁC HÌNH Hình 1.1: Enzime tác động lên APP (protein tiền chất amyloid) cắt thành mảnh Mảnh amyloid beta đóng vai trị quan trọng việc hình thành mảng lão hóa bệnh AD Hình 1.2: Cấu trúc sợi amyloid beta Mũi tên trục sợi vuông gốc với mặt phẳng chứa sợi Hình 2.1: Curcumin dạng Keto cấu trúc 2D (A); Curcumin dạng enol cấu trúc 2D (B); Curcumin cấu trúc 3D (C) Hình 2.2: (A) Cấu trúc đơn Aβ40 lấy từ ngân hàng protein có ID 1BA4 ký hiệu Aβ40-1BA4; (B) Cấu trúc đơn Aβ42 có ID 1Z0Q ký hiệu Aβ42-1Z0Q Hình 2.3: Năm cấu trúc cuộn ngẫu nhiên Aβ40 theo thứ tự từ xuống, từ trái qua: WT-Aβ40-1, WT-Aβ40-2, WT-Aβ40-3, WT-Aβ40-4 WT-Aβ40-5 Hình cuối tổ hợp cấu trúc Hình 2.4: Hai cấu trúc sợi trưởng thành Aβ40, nhị xứng 12Aβ9-40 (A) tam xứng 18Aβ9-40 (B) Hai cấu trúc nhóm thực nghiệm GS Tycko (NIH, USA) cung cấp Hình 2.5: Cấu trúc sợi trưởng thành 5Aβ17-42 lấy từ ngân hàng protein có ID 2BEG 60 498-512, (2006) [8] Alzheimer's Disease Clinical Trials US National Institutes of Health [9] Bastianetto, S.; Yao, Z X.; Papadopoulos, V.; Quirion, R Neuroprotective effects of green and balck teas and their catechin gallate esters against betaamyloid-induced toxicity Eur J Neurosci, 23, 55–64, (2006) [10] Benjamin J Lynch, Introduction to GaussView and Gaussian [11] Bussi, G.; Donadio, D.; Parrinello, M Canonical sampling through velocity rescaling, J Chem Phys, 126, 014101, (2007) [12] Berendsen, H J C.; Postma, J P M.; Vangunsteren, W F.; Dinola, A.; Haak, J R Molecular dynamics with coupling to an external bath, J Chem Phys., 81, 1463 1472, (1984) [13] Berendsen, H.J C., van Gunsteren, W F Practical algorithms for dynamics simulations [14] Berendsen, H J C.; Postma, J.; van Gunsteren, W.; Hermans, J Interaction models for water in relation to protein hydration, Intermolecular Forces; Reidel: Dortrecht, p 331-342, (1981) [15] Butterfield, D A.; Reed, T.; Newman, S F; Sultana, R Roles of amyloid beta-peptide-associated oxidative stress and brain protein modifications in the pathogenesis of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment Free Radic Biol Med vol 43, 658–677, 2007 [16] Bouras C, Hof PR, Giannakopoulos P, Michel JP, Morrison JH "Regional distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex of elderly patients: a quantitative evaluation of a one-year autopsy 61 population from a geriatric hospital" Cereb Cortex (2): 138–50 doi:10.1093/cercor/4.2.138 PMID 8038565, (1994) [17] Brookmeyer R., Gray S., Kawas C., Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset American Journal of Public Health 88 (9): 1337–42 doi:10.2105/AJPH.88.9.1337 PMID 9736873, (September 1998) [18] Choi, Hyunsung; ctv Curcumin Inhibits Hypoxia-Inducible Factor-1 by Degrading Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator: A Mechanism of Tumor Growth Inhibition Molecular Pharmacology (American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics) 70: 1664-1671 doi:10.1124/mol.106.025817 PMID 16880289, (July 2006) [19] Coles, M.; Bicknell, W.; Watson, A A.; Fairlie, D P.; Craik, D J Biochemistry, 37, 11064–11077, 1998 [20] Chen, C P.; Liu, Y Z.; Shia, K S.; Tseng, H Y Synthesis and anticancer evaluation of Vitamin K3 analogues Bioorgan Med Chem Lett 12, 27292732, 2002 [21] Chun W, Johnson GV, The role of tau phosphorylation and cleavage in neuronal cell death Front Biosci 12: 733–56 doi:10.2741/2097 PMID 17127334, (2007) [22] Darden, T.; York, D.; Pedersen, L Particle Mesh Ewald-an N.Log(N) method for Ewald sums in large systems, J Chem Phys., 98, 10089 10092, (1993) [23] DSC Data Analysis in Origin, Tutorial Guide, Version 5.0 - October 1998 [24] Emel Koseoglu The Relations Between the Vitamins and Alzheimer Dementia Publisher: InTech ISBN 978-953-307-690-4, (2011) 62 [25] E.K Ryu, Y S Choe, K H Lee, Y Choi, and B T Kim, Curcumin and dehydrozingerone derivatives: Synthesis,radiolabeling, and evaluation for beta-amyloid plaque imaging, J Med Chem 49, 6111-6119, (2006) [26] F Chiti and C M Dobson, Protein misfolding, functional amyloid, and human disease, Annual Rev Biochem 75, 333-366, (2006) [27] Goedert M, Spillantini MG, Crowther RA, Tau proteins and neurofibrillary degeneration Brain Pathol (4): 279–86 doi:10.1111/j.1750- 3639.1991.tb00671.x PMID 1669718, (July 1991) [28] Gordon, D J.; Tappe, R.; Meredith, S C Design and characterization of a membrane permeable N-methyl amino acid-containing peptide that inhibits A beta(1-40) fibrillogenesis J Pep Res 60, 37–55, (2002) [29] Gaussian 09 Help Table of Contents, (update 23 September 2011), [30] Hardy J, Allsop D, Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease Trends Pharmacol Sci 12 (10): 383–88 doi:10.1016/0165-6147(91)90609-V PMID 1763432, (October 1991) [31] Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E, Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases Neuromolecular Med (1–2): 21–36 doi:10.1385/NMM:4:1-2:21 PMID 14528050, (2003) [32] Hooper NM, Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing of the amyloid precursor protein and prion protein Biochem Soc Trans 33 (Pt 2): 335–8 doi:10.1042/BST0330335 PMID 15787600, (April 2005) [33] Hernández F, Avila J "Tauopathies" Cell Mol Life Sci 64 (17): 2219–33 doi:10.1007/s00018-007-7220-x PMID 17604998, (September 2007) 63 [34] Hardy, J.; Selkoe, D J Medicine, The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: Progress and problems on the road to therapeutics Science, 297, 353–356, (2002) [35] Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti F M., Torti S V Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials Cell Mol Life Sci 65 (11): 1631– 52 doi:10.1007/s00018-008-7452-4 PMID 18324353, (June 2008) [36] Hockney, R W.; Goel, S P.; Eastwood, J Quiet high resolution computer models of a plasma, J Comp Phys., 14, 148 158, (1974) [37] Hess, B.; Bekker, H.; Berendsen, H J C.; Fraaije, J G E M LINCS: A linear constraint solver for molecular simulations, J Comp Chem., 18, 1463 1472., (1997) [38] Iqbal K, Alonso Adel C, Chen S, et al Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies Biochim Biophys Acta 1739 (2–3): 198–210 doi:10.1016/j.bbadis.2004.09.008 PMID 15615638, (January 2005) [39] J Gsponer and M Vendruscolo, Theoretical approaches to protein aggregation, Protein and Peptide Letters, 13, 287-293, (2006) [40] Justin Lemkul, GROMACS Tutorials, Department of Biochemistry, Virginia Tech, [41] J Wang, P Cieplak and P A Kollman, How well does restrained electrostatic potential (RESP) model perform in calculating conformational energie of organic and biological molecules, J Comp Chem 21, 1049-1074, (2000) [42] J A D MacKerell et al., All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamice studiem of proteins, J Phys Chem B 102, 35863616, (1998) 64 [43] Kolev, Tsonko M.; ctv DFT and Experimental Studies of the Structure and Vibrational Spectra of Curcumin International Journal of Quantum Chemistry (Wiley Periodicals) 102 (6): 1069-1079 doi:10.1002/qua.20469, (2005) [44] Kollman, P A.; Massova, I.; Reyes, C.; Kuhn, B.; Huo,S ;Chong, L.; Lee,M.; Lee, T.; Duan, Y.; Wang, W.; Donini, O.; Cieplak, P.; Srinivasan, J.; Case, D A.; Cheatham, T C., III Calculating structures and free energies of complex molecules: Combining molecular mechanics and continuum models Acc Chem.Res, 33, 889 – 897, 2000 [45] Kolstoe, S E.; Wood, S P Drug targets for amyloidosis Biochem Soc Trans 38, 466-470, 2010 [46] Liao, M Q.; Lea, Y J.; Chang, Y X.; Huang, H B.; Lin, T H.; Chyan, C.L.; Chen, Y C The correlation between neurotoxicity, aggregative ability and secondary structure studied by sequence truncated Aß peptides FEBS Lett 581, 1161-1165, 2007 [47] Loor, G.; Kondapalli, J.; Schriewer, J M.; Chandel, N S Vanden, Hoek T L.; Schumacker, P T Menadione triggers cell death through ROS-dependent mechanisms involving PARP activation without requiring apoptosis Free Radic Biol Med., 49, 1925-1936, 2010 [48] Lashuel, H.A.; Hartley, D.M.; Balakhaneh, D.; Aggarwal, A., Teichberg, S.; Callaway, D.J.E New Class of Inhibitors of Amyloid-ß Fibril Formation J Biol Chem 277, 42881-42890, 2002 [49] Lim, G.P.; Chu, T.; Morihara, T.; Yang, F.; Teter, B.; Ubeda, O.; Salem Jr, N.; Frautschy, S.A.; Cole, G.M A diet enriched with the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model J Neurosci 25, 3032-3040, 2005 65 [50] Lamson, D W.; Plaza, S M The anticancer effects of vitamin K Alternative Med.Rev 8, 303-318, 2003 [51] Lee, V M Amyloid binding ligands as Alzheimer's disease therapies Neurobiol Aging 23, 1039-1042, 2002 [52] L Verlet, Computer experiments on classical fluids I Thermo dynamical properties of Lennard-Jones molecules Phys Rev.159:98–103, 1967 [53] Lott IT, Head E, Alzheimer disease and Down syndrome: factors in pathogenesis Neurobiol Aging 26 (3): 383–89 doi:10.1016/j neurobiolaging 2004.08.005 PMID 15639317, (March 2005) [54] Luo, Y.; Smith, J V.; Paramasivam, V.; Burdick, A.; Curry, K J.; Buford, J P.; Khan, L.; Netzer, W J.; Xu, H X.; Butko, P., Inhibition of amyloid-beta aggregation and caspase-39 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761 Proc Natl Acad Sci (USA), 99, 12197–12202, (2002) [55] Maurer, Konrad; Maurer, Ulrike Alzheimer: the life of a physician and the career of a disease New York: Columbia University Press ISBN 0-23111896-1, (2003) [56] Mudher A, Lovestone S, Alzheimer's disease-do tauists and baptists finally shake hands Trends Neurosci 25 (1): 22–26 doi:10.1016/S01662236(00)02031-2 PMID 11801334, (January 2002) [57] Moan R "MRI software accurately IDs preclinical Alzheimer's disease" Diagnostic Imaging, (July 20, 2009) [58] Man Hoang Viet, Son Tung Ngo, Nguyen Sy Lam, and Mai Suan Li, Inhibition of Aggregation of Amyloid Peptides by Beta-Sheet Breake Peptides and Their Binding Affinity, J Phys.Chem.B, 115, 7433-7446, (2011) 66 [59] McQuarrie, D A Statistical Thermodynamics, 2nd ed.; Harper and Row: NewYork, 1973 [60] Nie, Q.; Du, X G.; Geng, M Y Small molecule inhibitors of amyloid ß peptide aggregation as a potential therapeutic strategy for Alzheimer's disease Acta Pharmacol Sin 32, 545-551, 2011 [61] Naiki, H.,N Hashimoto, S Suzuki, H Kimura, K Nakakuki, and F Gejyo, Establishment of a kinetic model of dialysis-related amyloid fibril extension in vitro Amyloid 4:223–232,1997, (1997) [62] Nguyen, P H.; Li, M S.; Stock, G.; Straub, J E.; Thirumalai, D peptids by a two-stage dock lock mechanism, Proc Natl Acad Sci (USA), 104, 111 116., (2007) [63] Nam, H B.; Kouza, M.; Zung, H.; Li, M S., Relationship between population of the fibril-prone conformation in the monomeric state and oligomer formation times of peptids: Insights from all-atom simulations, J Chem Phys., 132, 165104, (2010) [64] Nistor M, Don M, Parekh M, et al Alpha- and beta-secretase activity as a function of age and beta-amyloid in Down syndrome and normal brain Neurobiol Aging 28 (10): 1493–1506 doi:10.1016/j neurobiolaging 2006.06.023 PMID 16904243, (October 2007) [65] Nikolaev, Anatoly; Todd McLaughlin, Dennis O'Leary, Marc TessierLavigne, N-APP binds DR6 to cause axon pruning and neuron death via distinct caspases, (19 February 2009) [66] Ohnishi S, Takano K, Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding Cell Mol Life Sci 61 (5): 511–24 doi:10.1007/s00018-003-3264-8 PMID 15004691, (March 2004) 67 [67] Ono, K.; Hasegawa, K.; Naiki, H.; Yamada, M Curcumin has potent antiamyloidogenic effects for Alzheimer's beta-amyloid fibrils in vitro J Neurosci Res 75, 742-750, 2004 [68] Ono, K.; Yoshiike, Y.; Takashima, A.; Hasegawa, K.; Naiki, H.; Yamada, M Vitamin A exhibits potent antiamyloidogenic and fibril-destabilizing effects in vitro Exp Neurol 189, 380-392, 2004 [69] Ono, K.; Hasegawa, K.; Naiki, H.; Yamada, M Anti-Parkinsonian agents have anti-amyloidogenic activity for Alzheimer’s ß-amyloid fibrils in vitro Neurochem Int 48, 275-285, 2006 [70] Porat, Y.; Abramowitz, A.; Gazit, E Inhibition of amyloid fibril formation by polyphenols: structural similarity and aromatic interactions as a common inhibition mechanism Chem Biol Drug Des 67, 27-37, 2006 [71] Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, et al., Apolipoprotein E, dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein N Engl J Med 333 (19): 1242– 47 doi:10.1056/NEJM199511093331902 PMID 7566000, (November 1995) [72] Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J, Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein J Neurosci 26 (27): 7212–21 doi:10.1523/JNEUROSCI.145006.2006 PMID 16822978, (July 2006) [73] Petkova, A, Ishii, Y Balbach, JJ, Antzutkin, ON , Leapman, RD, Delaglio, F, Tycko, R , A structural model for Alzheimer's beta-amyloid fibrils based on experimental constraints from solid state NMR, Proc Natl Acad Sci USA 99, 16742-16747, (2002) 68 [74] Pedersen, J.S., Christensen, G., Otzen, D.E Modulation of S6 fibrillation by unfolding rates and gatekeeper residues J Mol Biol.;341:575–588, (2004) [75] Presse, N.; Shatenstein, B.; Kergoat,M J.; Ferland, G Low vitamin K intakes in communitydwelling elders at an early stage of Alzheimer’s disease J Am Diet Assoc., 108, 2095-2099, (2008) [76] PyMOL: The PyMOL Molecular Graphics System, version 1.3; chrodinger, LLC: Cambridge, MA, (2010) [77] Rui MV Abreu, Hugo JC Froufe, Maria João RP Queiroz, Isabel CFR Ferreira, MOLA: a bootable, self-configuring system for Virtual screening using AutoDock4/Vina on computer clusters, Journal of Cheminformatics, 2:10 http://vina.scripps.edu/manual.html, (2010) [78] Ruth Huey and Garrett M Morris, Using AutoDock with AutoDockTools: A Tutorial, (2008) [79] Re, F.; Airoldi, C.; Zona, C.; Masserini, M.; Ferla, B La; Quattrocchi, N.; Nicotra, F Beta Amyloid Aggregation Inhibitors: Small Molecules as Candiate Drugs fro Therapy of Alzheimers’ Disease Curr Med Chem 17, 2990-3006, 2010 [80] Schmitz C, Rutten BP, Pielen A, et al., Hippocampal neuron loss exceeds amyloid plaque load in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease Am J Pathol 164 (4): 1495–1502 doi:10.1016/S0002-9440(10)63235-X PMID 15039236, (April 2004) [81] Serio TR, Cashikar AG, Kowal AS, Sawicki GJ, Moslehi JJ, et al Nucleated conformational conversion and the replication of conformational information by a prion determinant Science 289: 1317–1321, (2000) 69 [82] Solfrizzi V, Capurso C, D'Introno A, et al Lifestyle-related factors in predementia and dementia syndromes Expert Rev Neurother (1): 133–58 doi:10.1586/14737175.8.1.133 PMID 18088206, (January 2008) [83] Soto, C M.; Kindy, S.; Baumann, M.; Frangione, B Inhibition of Alzheimer’s amyloidosis by peptides that prevent b -sheet conformation Biochemical and Biophysical Research Communications, 226, 672–680, (1996) [84] Shatenstein, B.; Kergoat, M J.; Reid, I Poor nutrient intakes during 1-year follow-up with community-dwelling older adults with early-stage Alzheimer dementia compared to cognitivelyintact matched controls J Am Diet Assoc., 107, 2091–2099, (2007) [85] Shukla P K., Khanna V K., Ali M M., Khan M Y., Srimal R C Antiischemic effect of curcumin in rat brain, Neurochem Res 6/2008; 33(6):1036-43 PMID: 18204970, (Epub 18-1-2008) [86] Sticht, H.; Bayer, P.; Willbold, D.; Dames, S.; Hilbich, C.; Beyreuther, K.; Frank, R W.; Rosch, P Eur J Biochem 233: 293-298, 1995 [87] Srinivasan,J ; Cheatham, T E., III; Cieplak, P.; Kollman, P.A.; Case, D A Continuum solvent studies of the stability of DNA, RNA, and phosphoramidate-DNA helices J.Am Chem.Soc 120, 9401– 9409, 1998 [88] Sharp, K A.; Honig, B Electrostatic interactions in macromolecules: Theory and applications Annu ReV Biophys Biophys Chem 19, 301–332, 1990 [89] Shanno, D F Conditioning of quasi-Newton methods for function minimization Math Comput 24, 647–656, 1970 [90] Sasaki, R.; Suzuki, Y.; Yonezawa, Y.; Ota, Y.; Okamoto, Y.; Demizu, Y.; Huang, P.; Yoshida, H.; Sugimura, K.; Mizushina, Y DNA polymerase 70 gamma inhibition by vitamin K3 induces mitochondria-mediated cytotoxicity in human cancer cells Cancer Sci 99, 1040-1048, 2008 [91] Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J, The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD Neurology 62 (11): 1984–9 PMID 15184601, (June 2004) [92] Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC, Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory Prog Neurobiol 70 (1): 1–32 doi:10.1016/S03010082(03)00089-3 PMID 12927332, (May 2003) [93] T Luhrs, C Ritter, M Adrian, D Riek-Loher, B Bohrmann, H Doeli, D Schubert, and R Riek, Proc Natl Acad Sci USA 102, 17342-17347, (2005) [94] T.T Nguyen, B K Mai, and M S Li, Study of Tamiflu Sensitivity to Variants of A/H5N1 Virus Using Different Force Fields, J Chem Inf Mod 51, 2266-2276, (2011) [95] Tjerngber, L O.; Naslund, J.; Lindqvist, F.; Jahannson, J.; Karlstrom, A R.; Thyberg, J.; Terenius, L.; Nordstedt, C Arrest of beta-amyloid beta-peptide fibril formation by a pentapeptide J Biol Chem, 271, 8545–8548, (1996) [96] Trott, O.; Olson, A J., AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading , J Comput Chem 2010, 31, 455–461 [97] User’s Manual, ABI 433A Peptide Synthesis mL Reaction Vessel, 11/2001 [98] Uversky VN, Li J, Souillac P Millett IS, Doniach S, Jakes R, Goedert M, Fink AL Biophysical properties of the synucleins and their propensities to 71 fibrillate: inhibition of alpha-synuclein assembly by beta and gammasynucleins J Biol Chem; 277: 11970-11978, (2002) [99] Van Gunsteren,W.; Billeter, S R.; Eising, A A.; Hünenberger, P H.; Krüger, P.; Mark, A E.; Scott, W.; Tironi, I Biomolecular Simulation: The GROMOS96 Manual and User Guide.; Vdf Hochschulverlag AG an der ETH:Zurich, 1996 [100] Waldemar G, Dubois B, Emre M, Georges J, McKeith IG, Rossor M, Scheltens P, Tariska P, Winblad B, Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline PMID:17222085, (January 2007) [101] W.C Swope, H.C Andersen, P.H Berens, K.R Wilson., A computer simulation method for the calculation of equilibrium constants for the formation of physical clusters and molecules: Application to small water clusters, J Chem Phys 76 - 637–649, (1982) [102] Williams, P.; Sorribas, A.; Howes, M J R Natural products as a sourse of Alzheimer’s drug leads Nat Prod Rep 28, 48–77, (2011) [103] X Daura, K Gademann, B Jaun, D Seebach, W F van Gunsteren and A E Mark, Peptide folding: When simulation meets experiment, Angew Chem Int Ed 38, 326-240, (1999) [104] Yamin, G.; Ono, K.; Inayathullah, M.; Teplow, D B Amyloid beta-protein assembly as a therapeutic target of Alzheimer’s disease Current Pharmaceutical Design, 14, 3231-3246, (2008) [105] Yang, F.; Lim, G P.; begum, A N.; Ubeda, O J.; Simons, M R.; Ambegaokar, S S.; Chen, P P.; Kayed, R.; Glabe, C G.; Frautschy, S A.; Cole, G M Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and 72 fibrils, binds plaques and reduces amyloid in vivo J Biol Chem, 280, 5892– 5901, (2005) [106] Yang, C R.; Ronald, C F.; Phenoxyl, P M Free Radical Formation during the oxidation of the fluorescent dye 2’, 7’-dichloro-fluorescein by Horseradish Peroxidase J Bio Chem 274, 28161-28168, 1999 [107] Yatin, S M.; Varadarajan, S.; Link, C D.; Butterfield, D A In vitro and in vivo oxidative stress associated with Alzheimer's amyloid beta-peptide (1– 42) Neurobiol Aging, 20, 325–330, 1999 LỜI CẢM ƠN Luận văn thực hoàn thành Viện Khoa học Cơng nghệ Tính tốn Tp Hồ Chí Minh (ICST) (khu phố 6, phường Linh Trung, quận Thủ Đức, thành phố Hồ Chí Minh), thuộc sở khoa học cơng nghệ Tp Hồ Chí Minh Luận văn hoàn thành hướng dẫn GS TSKH Mai Xn Lý Khơng có hướng dẫn Thầy luận văn khơng thể hồn thành Thầy người nhiệt tình, nghiêm túc tận tụy nghiên cứu khoa học Đối với Thầy hết lòng hướng dẫn quan tâm Mặc dù, thời gian làm việc với Thầy chưa lâu, học từ Thầy nhiều điều, mà sau chắn hữu ích cơng tác tơi Để bày tỏa trân trọng lòng biết ơn Thầy, đầu luận văn này, xin gửi lời biết ơn chân thành đến với Thầy Tám tháng thực tập Viện ICST, Viện tạo điều kiện làm việc tốt Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ban quản lý Viện ICST Trong môi trường nghiên cứu chuyên nghiệp Viện ICST, làm quen với anh chị em nghiên cứu viên Viện giúp đỡ nhiều từ họ Trong anh Phạm Đình Quốc Huy, người giúp đỡ tơi nhiều q trình tính tốn phương pháp Docking để hồn thành luận văn Anh Ngô Sơn Tùng, người giúp đỡ q trình tính tốn phương pháp MM-PBSA Cảm ơn người Trong trình học tập trường đại học khoa học tự nhiên thành phố Hồ Chí Minh, tiếp xúc giáo dục từ Thầy, Cô trường Đặc biệt thầy khoa vật lý, người thầy chuẩn mực biết, như: GS TS Nguyễn Ngọc Giao, PGS TS Nguyễn Nhật Khanh, PGS TS Nguyễn Quốc Khánh, PGS TS Trương Kim Hiếu, cố GS TS Nguyễn Văn Đến, PGS TS Hoàng Dũng, PGS TS Châu Văn Tạo, TS Lê Vũ Tuấn Hùng, TS Vũ Quang Tuyên, TS Võ Thành Văn, TS Đỗ Hồng Sơn Tơi vơ kính trọng biết ơn thầy Về sống tinh thần, tơi nhận nhiều tình cảm từ ba mẹ anh chị Mọi người ln khuyến khích tạo điều kiện cho tơi học nghiên cứu tốt Trong hai mươi sáu năm qua từ đời tới lúc này, nhận từ họ nhiều, lúc có lẽ luận văn thành tốt tơi, phần đền đáp lại tơi nhận từ người, xin cảm ơn ba mẹ anh chị Một người thiếu sống tinh thần em Thu, người thương u tơi hết lịng, ln thơng cảm tạo điều kiện để tơi hoàn thành việc học tập Cuối xin gửi lời cảm ơn tới tất bạn bè tôi, người biết chưa biết đến luận văn Tp Hồ Chí Minh Ngày 02 tháng 04 năm 2012 Trần Văn Thảo ... HỌC TỰ NHIÊN TRẦN VĂN THẢO NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA Chuyên ngành: Vật Lí... CỨU SỰ LIÊN KẾT CỦA CÁC DẪN XUẤT VITAMIN K3 VỚI AMYLOID BETA PEPTID VÀ ĐÁM RỐI CỦA CHÚNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING VÀ PHƢƠNG PHÁP MM-PBSA? ?? cơng trình nghiên cứu cá nhân hướng dẫn GS TSKH Mai Xuân... lương liên kết dẫn xuất VK3 với cấu trúc đơn amyloid peptid Aβ40, Aβ42 cấu trúc sợi chúng Các kết thu cho phép dự đoán khả phá hủy liên kết đám rối Amyloid β peptid dẫn xuất VK3 Từ suy khả dẫn xuất