Đang tải... (xem toàn văn)
§Æt vÊn ®Ò §Æt vÊn ®Ò Suy gi¸p tr¹ng bÈm sinh (SGTBS) lµ mét bÖnh néi tiÕt do rèi lo¹n s¶n xuÊt hormone gi¸p tr¹ng kh«ng ®Çy ®ñ ®Ó ®¸p øng cho nhu cÇu chuyÓn hãa vµ qu¸ tr×nh sinh trëng cña c¬ thÓ SG[.]
Đặt vấn đề Suy giáp trạng bẩm sinh (SGTBS) bệnh nội tiết rối loạn sản xuất hormone giáp trạng không đầy đủ để đáp ứng cho nhu cầu chuyển hóa trình sinh trởng thể SGTBS bệnh nội tiết hay gặp trẻ em với tỉ lệ mắc khoảng 1/4000 trẻ sơ sinh [26,40,41] Tại Viện Nhi Trung Ương, 10 năm ( 1992 - 2001) có 326 trờng hợp chiếm 12,8% tổng số bệnh nhân bị bệnh tuyến giáp chiếm 6,73% tổng số bệnh nhân bị bệnh nội tiết[1] Nếu không đợc phát điều trị sớm, SGTBS gây chậm phát triển thể chất tâm thần không hồi phục trở thành gánh nặng cho gia đình bệnh nhi xà hội Mặc dù SGTBS nguyên nhân hàng đầu gây chậm phát triển tâm thần phòng tránh đợc Nếu đợc phát điều trị trớc tháng tuổi, trẻ SGTBS phát triển mặt gần nh bình thờng [6,8,32,47,56] Tuy nhiên, dấu hiệu triệu chứng lâm sàng bệnh xuất muộn không đặc hiệu nên việc chẩn đoán sớm gặp nhiều khó khăn Theo La Franchi, tỷ lệ chẩn đoán bệnh lâm sàng giai đoạn sơ sinh 5% [40] Từ thực tế đó, chơng trình sàng lọc sơ sinh (CTSLSS) đời từ thập kỷ 70 kỷ 20 nhằm giải triệt để khó khăn chẩn đoán sớm SGTBS Kể từ đó, nhiều báo cáo đà cho thấy chất lợng sống trẻ SGTBS đợc cải thiện đáng kể, ảnh hởng bệnh lên trí tuệ thể chất hầu nh không Tại Việt Nam, cha có điều kiện để tiến hành CTSLSS rộng rÃi nên việc chẩn đoán sớm SGTBS gặp nhiều khó khăn Tại Hà Nội, năm trớc 2000 tỷ lệ trẻ đợc sàng lọc chiếm 1% trẻ sơ sinh [9] Tại Bệnh viện Nhi trung ơng, có 7,2% bệnh nhân SGTBS đợc chẩn đoán sớm trớc tháng tuổi 30,37% đợc chẩn đoán dới tuổi [6].Do phần lớn trẻ em Việt Nam mắc SGTBS phải chịu hậu chậm phát triển tâm thần- vận động mức độ khác Vì vậy, với mong muốn đánh giá ảnh hởng SGTBS đến phát triển tâm thần -vận động trẻ cha đợc chẩn đoán sớm CTSLSS, tiến hành nghiên cứu đề tài Đánh giá phát triển tâmĐánh giá phát triển tâm thần- vận động trẻ suy giáp trạng bẩm sinh tuổi Viện Nhi Mục tiêu nghiên cứu: 1.Đánh giá phát triển tâm thần-vận động trẻ suy giáp trạng bẩm sinh tuổi 2.Nhận xét số yếu tố liên quan đến phát triển tâm thần - vận động trẻ SGTBS CHƯƠNG Tổng quan 1.1 Lịch sử nghiên cứu SGTBS Bớu cổ bệnh đần địa phơng đợc biết đến từ 2000 năm Từ Thế kỷ trớc công nguyên, ngời Anhđiêng đà khắc lên đá hình ảnh mô tả ngời lùn có bớu cổ Tuy vậy, mÃi đến năm 1850, SGTBS xuất y văn Curling mô tả hai trẻ gái có triệu chứng cổ điển suy giáp trạng tiên phát Khi mổ xác ông đà không tìm thấy tuyến giáp Từ ông cho việc thiếu tuyến giáp có liên quan với tổn thơng phát triển nÃo trẻ [33,35] Năm 1852, Cruveilhier Verneuil mô tả trờng hợp tuyến giáp lạc chỗ [33] Năm 1865, W.Huut thông báo chi tiết trờng hợp tuyến giáp lạc chỗ dới lỡi Năm 1878, Orrd dùng thuật ngữ phù niêm ( Myxoedeme ) nhằm mô tả bớu mỡ xơng đùi ngời phụ nữ suy giáp trạng tuổi trung niên Năm 1891, G Murray đà điều trị cho phụ nữ 48 tuổi bị suy giáp trạng cách tiêm cao chiÕt suÊt tõ mét thïy tuyÕn gi¸p cõu Mét năm sau, Howitz MacKenzie giới thiệu phơng pháp uống có sử dụng tinh chất giáp trạng Năm 1898, Williamss Osler ngời công bố điều trị thành công suy giáp trạng Sau ảnh bệnh nhân trớc sau điều trị đà xuất sách giáo khoa [24] Năm 1927, Harrington tìm công thức tổng hợp thyroxin Năm 1975, CTSLSS với SGTBS đời, kể từ việc nghiên cứu nh tiên lợng bệnh bớc sang trang [12,28] Tại Việt Nam, cha có điều kiện tiến hành CTSLSS nên công trình nghiên cứu chủ yếu xoay quanh triệu chứng lâm sàng chẩn đoán SGTBS Năm 1990, Nguyễn Thu Nhạn báo cáo 175 trờng hợp SGTBS 10 năm khoa Nội tiết -Viện Nhi cho thấy bệnh nhân có tiên lợng tốt nguyên nhân rối loạn tổng hợp HMGT, chẩn đoán điều trị sớm trớc 3 tháng tuổi [8] Hai năm sau, Nguyễn Thị Hoàn sâu nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy kết điều trị bớc đầu SGTBS trẻ em nhận thấy kết điều trị tốt chẩn đoán điều trị trớc tuổi [6] Năm 1999, Hồ Anh Tuấn nghiên cứu thay đổi số số sinh học bệnh nhân SGT BS sau điều trị viện Nhi 10 năm (1990 - 1999) [11] Năm 2003, Nguyễn Thị Bánh nghiên cứu tình hình bệnh nội tiết trẻ em 10 năm (1992 - 2001) Viện Nhi [1] 1.2 Sinh tổng hợp hormone tuyến giáp Các hormone tuyến giáp đợc tổng hợp qua giai đoạn: 1.2.1 Giai đoạn bắt Iod Iod thức ăn đợc hấp thụ vào máu, đến tập trung tuyến giáp Iod từ máu vào tế bào tuyến giáp nhờ chế Đánh giá phát triển tâmbơm iod, trình vận chuyển tích cực Nồng độ iod tuyến giáp thờng cao gấp 40 lần iod huyết tơng 1.2.2 Giai đoạn oxy hóa iodua gắn iod nguyên tử vào tyrosin: Tại đỉnh tế bào tuyến giáp, iod đợc oxy hóa thành iod nguyên tử, sau gắn với Tyrosin để tạo thành : - Monoiodo tyrosin (MIT) - Diiodo tyrosin (DIT) Hai trình xÈy díi t¸c dơng xóc t¸c cđa men peroxidase 1.2.3 Giai đoạn ngng tụ hai phân tử MIT DIT MIT + DIT Triiodo thyronin (T3) DIT + MIT Tetra iodo thyronin (T4) Cả T3 T4 hình thành gắn với Thyroglobulin lòng nang tuyến giáp T3,T4 hai hormone tuyến giáp MIT DIT tiền chất hormone tuyến giáp 1.2.4 Giải phóng hormon vào máu Trong tế bào nang giáp T3, T4, MIT, DIT đợc tiết vào máu díi t¸c dơng cđa men Peptidase MIT, DIT díi t¸c dụng men desiodase, iod đợc tách khỏi phân tử MIT, DIT đợc sử dụng lại để tổng hợp hormone tuyến giáp Sự điều hòa tiết hormone tuyến giáp thông qua trục dới đồi - yêngiáp Khi nồng độ T3, T4 máu tăng ức chế vùng dới đồi sản xuất TRH tuyến yên giảm tiết TSH Kết tuyến giáp giảm hoạt động nồng độ hormone tuyến giáp giảm xuống máu Nồng độ hormone tuyến giáp máu kích thích tuyến yên vùng dới đồi trình ngợc lại 1.3 Vai trò HMGT với tăng trởng phát triển HMGT có tác dụng trực tiếp kích thích tăng trởng, phát triển.Tác dụng hoàn toàn độc lập với tác dụng chuyển hóa, sinh lợng [3,31,36] 1.3.1 Với phát triển bào thai Trong chừng mực định, phát triển bào thai dờng nh không phụ thuộc vào HMGT Chiều dài, cân nặng, vòng đầu trẻ tuyến giáp giống nh trẻ bình thờng [21,30], triệu chứng SGTBS giai đọan sơ sinh kín đáo khó phát Tuy lợng Thyrotropin (TSH) tăng cao hầu hết trẻ sơ sinh SGTBS có 40 - 50 % số trẻ có chậm cốt hóa xơng từ lúc sinh Các nghiên cứu gần cho thấy trẻ SGTBS dù đợc điều trị sớm vài biểu tổn thơng tâm thần vận động nhẹ 1.3.2 Víi sù ph¸t triĨn thĨ chÊt sau sinh Sự phát triển thể chất trẻ em trình diễn liên tục chịu tơng tác nhiều yếu tố: Di truyền, nội tiết, môi trờng [10] Ngay sau đẻ, phát triển thể chất bắt đầu phụ thuộc vào HMGT, hormone tăng trởng (GH) nh yếu tố tăng trởng (GF) 1.3.2.1 Tác dụng HMGT với tiết GH Chernausek đà thấy lợng GH ban đêm bệnh nhân thiểu giáp sau điều trị đà tăng gần gấp lần so với trớc điều trị HMGT thay [49] Cassio cộng đà thấy lợng GH gắn protein (GH binding protein - GHBP) giảm nhóm bệnh nhân SGTBS [22] Cùng với liệu pháp điều trị thay thế, biến đổi dần đợc phục hồi Cơ chế tác dụng tơng tác phức hợp T3 - thụ thể với gen điều hòa tiết GH [20,58] 1.3.2.2 T¸c dơng cđa HMGT víi c¸c yếu tố tăng trởng Các tác dụng GH với tăng trởng gián tiếp thông qua somatomedin Somatomedin peptide giống insulin có tác dụng tăng trởng (insulin - like growth factor - IGF), có loại IGF - I IGF - II Thiếu HMGT gây giảm IGF - I, IGF - II, giảm phức hợp IGF gắn protein nh IGFBP3 (IGD binding protein - 3) [44] Ngoµi ra, HMGT cïng víi IGF - I kích thích phát triển sụn đầu xơng, kích thích gan, ruột tiết somatomedin [38] HMGT kích thích tiết số yếu tố tăng trởng khác nh : - Yếu tố tăng trởng thần kinh : Nerve growth factor (NGF) - Yếu tố tăng trëng biĨu b× : Epidermal growth factor (EGF) - Ỹu tố sinh hồng cầu : Erythropoetin 1.3.2.3 Tác dụng HMGT với phát triển xơng Cùng với GH, HMGT kích thích biệt hóa xơng, cốt hóa xơng, làm giảm độ đậm đặc xơng [31,58] HMGT kích thích phát triển sụn đầu xơng trực tiếp kích thích xơng phát triển theo chiều dài [46] Ngoài HMGT gây tăng hủy xơng kích thích tái tạo mô xơng Trẻ SGTBS điều trị muộn lùn, tuổi xơng chậm so với tuổi thực 1.3.3 Tác dụng HMGT lên phát triển hệ thần kinh HMGT đóng vai trò quan trọng phát triển bình thờng hệ thần kinh bao gồm nÃo nh hệ thần kinh ngoại biên Giai đoạn quan trọng cho phát triển nÃo tõ sau sinh ®Õn - ti [17,18,59] Đến lúc tuổi, trọng lợng nÃo đà tăng gấp lần so với giai đoạn sơ sinh Thiếu HMGT thời kỳ gây : Giảm phân chia tế bào thần kinh đệm, giảm phân nhánh đuôi gai nơron, giảm myelin hóa, tổn thơng dẫn truyền thần kinh, giảm khối lợng nÃo Các cấu trúc nÃo chịu ảnh hởng trực tiếp thiếu HMGT : tiểu nÃo, thể vân, hồi hải mÃ, thể trai, đồi thị vỏ nÃo [49] Các hậu tổn thơng lâm sàng : chậm phát triển vận động, rối loạn hành vi ứng xử, loạn vận ngôn, điếc, giảm trơng lực cơ, run giật, co giật mức độ chậm phát triển tâm thần Tất tổn thơng thần kinh thiếu HMGT nh không hồi phục gây ảnh hởng nặng nề đến chất lợng sống trẻ điều trị muộn Tóm lại , HMGT có vai trò quan trọng phát triển thể chất tâm thần trẻ, vài năm Các ảnh hởng thiếu HMGT toàn diện nặng nề, trẻ SGTBS điều trị muộn coi nh trẻ tàn phế thật 1.4 Dịch tễ học 1.4.1 Tỷ lệ mắc bệnh Qua kết cđa c¸c CTSLSS ë c¸c níc kh¸c nhau, tû lƯ mắc SGTBS nói chung dao động từ 1/3500 -1/4000 trẻ sơ sinh [6,40,41] Theo La Franchi, tỷ lệ mắc loạn sản tuyến giáp 1/4500 trẻ sơ sinh rối loạn tổng hợp HMGT khoảng 1/30 000 trẻ sơ sinh [40] Tỷ lệ mắc Châu cao Châu Âu Loạn sản tuyến giáp có tỷ lệ mắc cao ngời Mỹ xứ ngời Mỹ gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha (1/2000), gặp ngời Mỹ da đen (1/20 000) [41] Dới tỷ lệ mắc SGT BS qua kết CTSLSS số nớc : Địa điểm Mexico [55] Ân Độ [27] Hà Lan [57] Saudi Arabia [15] §øc [37] Trung Quèc [60] Mü(California, Nevada) [39] §an Mạch [42] Pháp [52] Năm Số trẻ đợc công bố sµng läc 1999 1.140.364 1994 25.244 1993 1.601 603 1997 279 482 1997 395 202 1991 91 683 1997 700 000 1998 1997 240 400 Sè trỴ SGTBS 481 81 104 20 243 356 Tû lÖ 1/1000 1/2804 1/3329 1/3450 1/3800 1/4584 1/3471 1/3400 1/3500 T¹i ViƯn Nhi Trung Ương, theo Nguyễn Thị Bánh, 10 năm (1992 - 2001) cã 326 bƯnh nh©n SGTBS, chiÕm 6,7% tổng số bệnh nhân nội tiết điều trị nội trú [1] 1.4.2 Tuổi đợc chẩn đoán Trớc có CTSLSS, tuổi lúc chẩn đoán SGTBS cao, đa số bị bỏ sót tháng đầu sau đẻ Theo La Franchi, tỷ lệ chẩn đoán lâm sàng giai đoạn sơ sinh nói chung khoảng 5% [40] Theo Delange, tỷ lệ mắc bệnh đợc phát lâm sàng thay đổi từ 1/5000 - 1/10.000, có 10% số bệnh nhi đợc chẩn đoán tháng đầu tiên, 35% tháng đầu 70% năm [26] Tarim nghiên cứu 1000 bệnh nhi Thổ Nhĩ Kỳ đà thấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán 49,2 tháng tuổi có 3,1% số trẻ đợc chẩn đoán giai đoạn sơ sinh [54] Tại Kuwait, Daoud cs thấy tuổi trung bình lúc chẩn đoán SGTBS 18,5 tháng tuổi (1,5 tuổi) có 48% số trẻ đợc chẩn đoán đà tháng tuổi [25] Tại Thụy Điển, Alm cs nghiên cứu 112 trẻ SGTBS cho thấy tỷ lệ trẻ đợc chẩn đoán giai đoạn sơ sinh thấp (19,6%), 48% số trẻ đợc chẩn đoán trớc tháng tuổi [16] Tại Anh, 141 trẻ SGTBS, Raiti thấy tỷ lệ chẩn đoán giai đoạn sơ sinh 6,4%, trớc tháng tuổi 28,4% [47] Tại Viện Nhi, theo Nguyễn Thị Hoàn, có 7,2% số bệnh nhi SGTBS đợc chẩn đoán trớc tháng tuổi 30,37% đợc chẩn đoán dới tuổi [6] 1.4.3 Giới SGTBS gặp nữ nhiều nam, tỷ lệ nữ/nam nhìn chung khoảng 1,5/1 - 3/1 thay đổi tùy theo tác giả Vela [55] Zhang [60] nghiên cứu SGTBS Mexico Trung Quốc thấy tỉ lệ nữ/nam lµ 1,5/1 Siebner [51] thÊy tØ lƯ nµy ë Israel 5/3; Raiti [47] thấy tỉ lệ nữ/nam Anh 3/1; Estonia tỉ lệ nữ/nam SGTBS lên tới 6/1 [45] Tại Viện Nhi, theo Nguyễn Thị Hoàn tỷ lệ nữ/nam 1,7/1 [6]; theo Hồ Anh Tn tØ lƯ nµy lµ 1,69/1 [11] 1.5 Nguyên nhân bệnh sinh 1.5.1 Loạn sản tuyến giáp ( thyroid dysgenesis) Đây nguyên nhân chiếm tới 80%-95% trờng hợp SGTBS [21] Loạn sản tuyến giáp bao gồm loại : - Không có tuyến giáp (Athyreosis) - Thiểu sản tuyến giáp (Hypo plasia) - Tuyến giáp lạc chỗ (Ectopia) Cơ chế bệnh sinh loạn sản tuyến giáp cha đợc hiểu biết đầy đủ đợc tiếp tục nghiên cứu Hiện ngời ta đà biết đợc yếu tố kí hiệu TTF-1, TTF-2 (Thyroid Transcription factor), PAX-8 [40,41,43] vµ TSHR (TSH Receptor) [61] qui định hình thành, biệt hóa phát triển tuyến giáp Vị trí nhiễm sắc thể gen mà hóa cho yếu tố đợc xác định: - TTF-1 đợc mà hóa gen TITF1 nhiễm sắc thể số 14 (14q13) - TTF-2 đợc mà hóa gen TITF2 nhiễm sắc thể sè ( 9q22) - Gen m· hãa PAX-8 n»m nhiễm sắc thể số (2q12-14) [43] Tỉ lệ dị tật bẩm sinh kèm theo loạn sản tuyến giáp cao rõ rệt so với tỉ lệ dị tật bẩm sinh cộng đồng Khi nghiên cứu 243 trẻ SGTBS, Siebner thÊy tØ lƯ dÞ tËt bÈm sinh kÌm theo 15,6%, cao nhiều so với tỉ lệ dị tật bẩm sinh cộng đồng, tác giả cho có tác nhân gây quái thai tác động vào trình hình thành quan gây dị tật quan có tuyến giáp [51] 1.5.2 Do kháng thụ thể TSH Còn đợc gọi tuyến giáp gắn globulin miễn dịch ức chế (thyroid binding inhibitor immunoglobulin) TØ lƯ m¾c 1/50 000-1/100 000 trẻ sơ sinh Đây nguyên nhân gặp gây SGTGS tho¸ng qua kh¸ng thĨ tõ ngêi mĐ qua rau thai ức chế TSH gắn vào thụ thể dẫn đến TSH không kích thích đợc tuyến giáp tiết T3 T4.Thời gian bán hủy kháng thể 21 ngày, trẻ hồi phục lúc tháng tuổi Yếu tố nguy ngời mẹ mắc bệnh tuyến giáp tự miễn nh viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Graves [24] 1.5.3 Rối loạn tổng hợp HMGT (thyroid dyshormonogenesis) Bệnh mang tính chất gia đình, di truyền lặn nhiễm sắc thể thờng Triệu chøng bƯnh thêng xt hiƯn mn cã kÌm theo bíu cổ (xạ hình tuyến giáp vị trí bình thờng) , tỉ lệ mắc 1/30 000-1/40 000 Vì nhóm bệnh gọi SGTBS có bớu cổ [12,34,48] Dựa vào rối loạn sinh hóa thấy có rối loạn tổng hợp sau : - Rối loạn hữu hóa iod : Hay gặp thiếu men Peroxydase men tác dụng Bệnh thờng biểu có bớu cổ xuất bớu nhân Khi có bớu cổ điếc gọi hội chứng Pendred Chẩn đoán dựa vào nghiệm pháp đuổi Perchlorat: Giảm 20% iod phóng xạ tuyến giáp sau cho bệnh nhân uống Perchlorat de potassium - Rối loạn ghép đôi iodo Thyroxin (Coupling defect) : Cã thĨ rèi lo¹n men ghÐp đôi, cấu trúc thyroglobulin rối loạn hoạt tính men peroxydase hệ thống sản sinh H2O2 Trên lâm sàng nhận thấy bớu cổ có tính chất gia đình kèm theo suy giáp trạng vừa rối loạn khác Chẩn đoán dựa vào loại trừ rối loạn khác, sinh thiết tuyến giáp thấy có hay T3, T4; lợng MIT, DIT tăng tỉ lệ MIT/DIT tăng - Rối loạn thủy phân Thyroglobulin (defects in Thyroglobulin Synthesis): Việc tiết hormone giáp trớc tiên phải phân giải Thyroglobulin Men Peptidase Protease lisozome tế bào giáp giữ vai trò phân giải Thyroglobulin bên tế bào giáp Khi thiếu men không giải phóng hormone giáp nên T3, T4 máu thấp [34,48] - Rèi lo¹n khư iod: Do thiÕu hơt ho¹t tÝnh men desiodase nên ảnh hởng tới khử iod iod protein hormone, MIT, DIT theo nớc tiểu gây thiếu iodua Bệnh nhân thờng có bớu cổ suy giáp trạng rõ.Bớu cổ thờng xuất lúc sinh [34,48] - Rối loạn tổng hợp Thyroglobulin : Rất gặp, có khoảng 100 bệnh nhân đợc thông báo y văn Có thể thiếu sè lỵng hay chÊt lỵng thyroglobulin ThiÕu sè lỵng gen thyroglobulin, thiếu chất lợng rối loạn tổng hợp protein Đặc trng suy giáp trạng có bớu cổ, thyrobulin thấp 1.5.4 Đề kháng HMGT Do quan, mô đáp ứng với HMGT, biểu lâm sàng có bớu cổ; T3, T4 tăng cao, TSH tăng bình thờng, dễ chẩn đoán nhầm tình trạng u giáp dù lâm sàng biểu hoàn toàn bình giáp Các triÖu 10