TỔNG HỢP 2,5 DIMETOXIBENZALDEHID TỪ MEQUINOL TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH NGUYỄN THỊ HOÀI*, LÊ NGỌC THẠCH** TÓM TẮT Bài báo này trình bày nghiên cứu tổng hợp 2,5 dimetoxibenzaldehid từ mequinol trong[.]
Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TPHCM Nguyễn Thị Hồi tgk TỔNG HỢP 2,5-DIMETOXIBENZALDEHID TỪ MEQUINOL TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH NGUYỄN THỊ HỒI*, LÊ NGỌC THẠCH** TĨM TẮT Bài báo trình bày nghiên cứu tổng hợp 2,5-dimetoxibenzaldehid từ mequinol điều kiện Hóa học Xanh Q trình bao gồm giai đoạn: giai đoạn thực phản ứng Reimer-Tiemann chuyển hóa mequinol thành 5-metoxisalicilaldehid CHCl3/NaOH chiếu xạ siêu âm; giai đoạn O-metyl hóa 5-metoxisalicilaldehid thành 2,5-dimetoxibenzaldehid dùng dimetyl carbonat, đun hồn lưu dung mơi dimetylformamid Từ khóa: Hóa học Xanh, mequinol, 5-metoxisalicilaldehid, dimetyl carbonat, 2,5dimetoxibenzaldehid ABSTRACT Synthesizing 2.5-dimethoxybenzaldehyde from mequinole under green chemistry conditions In this paper we present the synthesis of 2.5-dimethoxybenzaldehyde from mequinole under green chemistry conditions This synthesis is carried out in two steps: firstly, mequinole is converted to 5-methoxysalicylaldehyde by Reimer-Tiemann reaction with CHCl3/NaOH under ultrasound irradiation; and secondly, 5-methoxysalicylaldehyde is transformed by O-methylation into 2.5-dimethoxybenzaldehyde with dimethyl carbonate, refluxed in dimethylformamide solvent Keywords: green chemistry, mequinole, 5-methoxysalicylaldehyde, dimethyl carbonate, 2.5-dimethoxybenzaldehyde Đặt vấn đề Đại hồi đặc sản tỉnh Lạng Sơn, Việt Nam, hồi xác định kinh tế mũi nhọn chiến lược lâu dài (chiếm 71% diện tích trồng hồi nước) Hàm lượng tinh dầu có đại hồi từ 5-15% với cấu phần (E)-anetol từ 80-95% (E)-Anetol tinh chế dễ dàng từ tinh dầu đại hồi phương ĐHQG TPHCM * HVCH, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG TPHCM *** GS TS, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TPHCM pháp chưng cất phân đoạn áp suất sử dụng phương pháp sắc kí cột Mequinol tổng hợp dễ dàng từ (E)-anetol (cấu phần tinh dầu đại hồi) qua hai giai đoạn với hiệu suất cao [1] Số 36 năm Hợp chất 2,5-dimetoxibenzaldehid 2012 tiền chất để tổng hợp 4-bromo-2,5dimetoxibenzaldehid 4-iodo-2,5dimetoxibenzaldehid, hợp chất chất trung gian khơng thể thiếu q trình tổng hợp tồn phần nhóm hợp chất Anthracycline - thuốc trị ung thư Anthracycline loại thuốc kháng khối u qua việc tác động lên enzim tham gia vào trình chép ADN Những chất có tác dụng tất pha chu kì tế bào Do đó, chúng dùng điều trị nhiều loại ung thư khác đặc biệt ung thư vú di [9] Đã có nhiều tác chất formil hóa chuyển hóa dẫn xuất phenol thành ohidroxibenzaldehid sử dụng diclorometyl metyl eter xúc tác TiCl4 [4], trietilamin formaldehid trietylamin xúc tác MgCl2 [5], hỗn hợp glicerol, acid boric hexamin [3], CHCl3/NaOH (phản ứng ReimerTiemann) [11] Tuy nhiên, phản ứng thường phải sử dụng dung môi xúc tác đồng thời phải đun hồn lưu nhiều Việc kích hoạt siêu âm làm tăng vận tốc phản ứng hóa học cho hiệu suất cao so với việc sử dụng phương pháp kích hoạt truyền thống [2] Cho đến có nhiều tác chất dùng phản ứng O-metil hóa dẫn xuất phenol như: dimetyl sulfat xúc tác K2CO3 [3,11], trimetyl phosphat xúc tác K2CO3 [8], metanol xúc tác KNaX zeolit [12], metanol xúc tác kim loại kiềm tẩm SiO2 [7], metyl iodur xúc tác KOH Tuy nhiên, tác chất hầu hết đắt tiền độc hại, số gây chết người hít phải nhiều, nhẹ gây tổn thương phổi gây ung thư Dimetyl carbonat (DMC) tác chất metyl hóa xanh dần thay tác chất metyl hóa O-metyl hóa phenol sử dụng dimetyl carbonat cho độ chọn lọc hiệu suất cao Ngoài ra, DMC không độc hại, dễ bảo quản, dễ dàng bị phân hủy sinh học Phản ứng metyl hóa với DMC tiến hành điều kiện êm dịu [10] Do đó, mục đích nghiên cứu chuyển hóa mequinol thành 2,5dimetoxibenzaldehid điều kiện Hóa học Xanh sử dụng tác nhân xanh, hạn chế sử dụng dung mơi, kích hoạt phản ứng chiếu xạ siêu âm Quá trình bao gồm giai đoạn: - giai đoạn thực phản ứng ReimerTiemann chuyển hóa mequinol thành 5metoxisalicilaldehid CHCl3/NaOH chiếu xạ siêu âm; - giai đoạn O-metyl hóa 5-metoxisalicilaldehid thành 2,5-dimetoxibenzaldehid dùng dimetyl carbonat, đun hoàn lưu dung mơi dimetylformamid (DMF) Thực nghiệm 2.1 Hóa chất Mequinol, 5-metoxisalicilaldehid (Aldrich, độ tinh khiết 99 %), cloroform, dimetyl carbonat (Merck, độ tinh khiết 99%) 2.2 Thiết bị Bồn siêu âm Power Sonic 405 Thanh siêu âm GE 130 2.3 Tổng hợp 5-metoxisalicilaldehid từ mequinol Lấy m1 g mequinol, m2 g CHCl3 cho vào ống nghiệm có nắp đậy tiến hành chiếu xạ siêu âm Để nguội hỗn hợp sản phẩm, acid hóa H2SO4 10 N đến pH = 2-3, sau li trích hỗn hợp sản phẩm CH2Cl2 (10 ml x 3) Dung dịch li trích rửa với nước trung hòa, sau làm khan Na2SO4 Lọc, thu hồi dung môi cô quay Cân ghi kết sắc kí khí 2.4 Tổng hợp 2,5-dimetoxibenzaldehid từ 5-metoxisalicilaldehid Lấy m1 g 5-metoxisalicilaldehid, m g DMC, m3 g K2CO3, ml DMF cho vào bình cầu đáy trịn, đun hoàn lưu Sau phản ứng, làm lạnh nhanh hỗn hợp phản ứng nước lạnh, sau li trích hỗn hợp sản phẩm Et2O (10 ml x 3) Dung dịch li trích rửa với nước trung hịa, sau làm khan Na2SO4 Lọc, thu hồi dung môi cô quay Cân ghi kết sắc kí khí 2.5 Xác định cấu sản phẩm hiệu suất phản ứng Cơ cấu hợp chất hỗn hợp sản phẩm xác định phương Mequinol Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng: - Khảo sát thời gian: Hỗn hợp phản ứng gồm mequinol (1 mmol), CHCl3 (1 mmol), NaOH M (3 mmol) Cố định nhiệt độ 50 oC để khảo sát thời gian - Khảo sát nhiệt độ: Hỗn hợp phản ứng gồm mequinol (1 mmol), CHCl3 (1mmol), NaOH M (3 mmol) Phản pháp sắc kí khí ghép khối phổ (GC-MS) máy Agilent 6890N Cột mao quản HP 5MS: 30 m x 250 µm x 0.25 µm Nhiệt độ đầu nạp 250 oC Tốc độ khí mang (He) 0.9 ml/phút Thư viện phổ NIST 2008 Hiệu suất phản ứng xác định phương pháp sắc kí khí máy Agilent 6890N: Nhiệt độ đầu nạp đầu dò (FID) 250oC; Cột mao quản: 30 m x 320 µm x 0.25 mm; Tốc độ dịng khí mang 37.1 ml/phút; Chương trình nhiệt: Nhiệt độ đầu 100oC giữ phút, tăng 20oC/phút đến 250oC giữ phút Kết thảo luận 3.1 Tổng hợp 5-metoxisalicilaldehid từ mequinol chiếu xạ siêu âm (bồn siêu âm) 5-Metoxisalicilaldehid ứng thực khảo sát phản ứng nhiệt độ khác - Khảo sát tỉ lệ mol: + Tỉ lệ mol mequinol cloroform: Phản ứng thực nhiệt 50oC Cố định số mol mequinol (1 mmol) NaOH (3mmol), thay đổi số mol cloroform để khảo sát + Tỉ lệ mol mequinol (10mmol), thay đổi số mol NaOH: Phản ứng thực nhiệt NaOH để khảo sát 50oC Cố định số mol Kết trình bày bảng mequinol (1mmol) cloroform Bảng Hiệu suất phản ứng formyl hóa mequinol thành 5-metoxisalisaldehid Stt 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Thời gian (giờ) 3 3 3 3 3 3 Nhiệt độ (oC) 50 50 50 50 50 Nđp 40 60 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 Nđp: nhiệt độ phịng 17: Đun hồn lưu 18: Chiếu xạ siêu âm (thanh siêu âm) Với phản ứng thực nhiệt độ 50oC, tỉ lệ mol 1:CHCl3:NaOH 1:1:3 hiệu suất sản phẩm thu 20% thực phản ứng Với phản ứng thực % (GC1:CHCl3:NaOH 1:1:3 1:1:3 1:1:3 1:1:3 1:1:3 1:1:3 1:1:3 1:1:3 1:5:3 1:10:3 1:15:3 1:20:3 1:10:6 1:10:9 1:10:12 1:10:15 1:10:9 1:10:9 83.6 79.0 76.0 74.3 72.7 88.0 79.9 76.8 70.6 60.4 63.5 63.5 55.4 51.5 53.2 58.9 54.0 39.0 14.3 18.9 21.5 23.2 23.2 9.7 17.6 19.6 25.5 34.6 32.1 31.3 38.3 41.2 39.6 35.1 39.0 51.4 50oC thời gian giờ, tỉ lệ mol Hiệu suất (%) 12 17 20 20 20 16 17 23 33 31 28 36 40 39 33 35 49 1:CHCl3:NaOH 1:1:3 hiệu suất sản phẩm thu cao 20% Khi nhiệt độ cao 50oC hiệu suất giảm Với phản ứng thực o 50 C thời gian Cố định tỉ lệ mol 1:NaOH 1:3 hiệu suất sản phẩm thu cao 33% tỉ lệ mol cloroform 1:10 Khi tiếp tục tăng tỉ lệ mol cloroform hiệu suất giảm Với phản ứng thực o 50 C thời gian Cố định tỉ lệ mol 1:NaOH 1:10 hiệu suất sản phẩm thu cao 40% tỉ lệ mol NaOH 1:9 Khi tiếp tục tăng tỉ lệ mol mequinol NaOH hiệu suất giảm Vậy 5-metoxisalicilaldehid điều chế phản ứng Reimer-Tiemann chiếu xạ siêu âm (sử dụng bồn siêu âm) đạt hiệu suất cao 40% thực phản ứng giờ, nhiệt độ 50oC tỉ lệ mol mequinol:CHCl3:NaOH 1:10:9 Thực lại phản ứng formyl hóa điều chế 5-metoxisalicilaldehid theo điều kiện tối ưu kích hoạt phản ứng phương pháp khuấy từ truyền thống siêu âm để so sánh Kết ghi thí nghiệm 17 18 (bảng 1) Kết chứng tỏ kích hoạt phản ứng formyl hóa mequinol phương pháp chiếu xạ siêu âm hiệu phương pháp đun khuấy từ, đặc biệt sử dụng siêu âm Bảng So sánh kết thực nghiệm với nghiên cứu trước phản ứng formyl hóa mequinol thành 5-metoxisalicilaldehid Điều kiện phản ứng Phương pháp kích hoạt Nhiệt độ (oC) Thời gian (giờ) [11] Đun hoàn lưu 70 4.5 n(1:CHCl3:NaOH) 1:2:8 40 Tỉ lệ mol Hiệu suất GC (%) Thực nghiệm Chiếu xạ siêu âm (bồn, thanh) 50 n(1:CHCl3:NaOH 1:10:9 40-49 3.2 Tổng hợp 2,5-dimetoxibenzaldehid từ 5-metoxisalicilaldehid dùng phương pháp đun khuấy từ hồn lưu, dung mơi DMF O O O DMC, DMF H OH O 5-Metoxisalicilaldehid K2CO3 H O O + OH 2,5-Dimetoxibenzaldehid Mequinol Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng: - Khảo sát thời gian: Hỗn hợp phản ứng gồm 5-metoxisalicilaldehid (1mmol), DMC (1 mmol), K2CO3 (0.08mmol), DMF (1 ml), đun hoàn lưu thời gian khác - Khảo sát tỉ lệ mol: + Tỉ lệ mol 5metoxisalicilaldehid DMC: Phản ứng thực Cố định tỉ lệ mol 5-metoxisalicilaldehid (1mmol) K2CO3 (0.08mmol), thay đổi số mol DMC để khảo sát + Tỉ lệ mol 5metoxisalicilaldehid K2CO3: Phản ứng thực Cố định tỉ lệ mol 5-metoxisalicilaldehid (1mmol) DMC (4 mmol), thay đổi số mol K2CO3 để khảo sát Kết trình bày bảng Bảng Hiệu suất phản ứng O-metyl hóa 5-metoxisalicilaldehid thành 2,5-dimetoxibenzaldehid Stt Thời gian (giờ) % (GC-FID) 2:DMC:K2CO3 1 1:1:0.08 94.7 3.7 1.0 1:1:0.08 92.7 5.6 0.9 1:1:0.08 85.6 12.0 1.2 1:1:0.08 85.6 12.6 1.2 1:2:0.08 68.4 29.3 1.1 6 1:3:0.08 47.8 50.4 0.8 1:4:0.08 0.6 98.6 - 1:4:0.06 78.0 20.4 0.8 1:4:0.10 - 99.7 - Với tỉ lệ mol 2:DMC:K2CO3 1:1:0.08 hiệu suất sản phẩm thu cao 7% thực phản ứng Với phản ứng thực Cố định tỉ lệ mol 2:K2CO3 1:0.08 hiệu suất sản phẩm thu cao 91% tỉ lệ mol 2:DMC 1:4 Với phản ứng thực Cố định tỉ lệ mol 2:DMC 1:4 hiệu suất sản phẩm thu cao 97% tỉ lệ mol 2:K2CO3 1:0.1 Hiệu (%) Bảng So sánh kết thực nghiệm với nghiên cứu trước phản ứng O-metyl hóa 5-metoxisalicilaldehid thành 2,5-dimetoxibenzaldehid Điều kiện Phương pháp kích hoạt Thời gian Tác chất Tỉ lệ mol Dung môi Hiệu suất GC (%) [11] [6] [6] Thực nghiệm Đun hoàn lưu Đun hoàn lưu Nđp Đun hoàn lưu 3.5 (CH3)2SO4 2:(CH3)2SO4:K2CO3) 1:1.3:1.5 Aceton 3.5 (CH3)2SO4 2:(CH3)2SO4:K2CO3 1:1.2:1.5 Aceton ngày (CH3)2SO4 2:(CH3)2SO4:K2CO3 1:1.2:1.5 - DMC 2:DMC:K2CO3 1:4:0.1 DMF 74 82 81 97 Kết luận Trong giai đoạn đầu, phản ứng formyl hóa mequinol thành 5metoxisalicilaldehid hiệu suất đạt chưa cao, formyl hóa phenol cloroform kiềm qua phương pháp đun hoàn lưu nhiều cho hiệu suất thường thấp 50% Nhưng để đưa nhóm aldehid vào vị trí para phenol phản ứng Reimer-Tiemann lựa chọn tốt nhất, an toàn đơn giản Trong giai đoạn sau, O-metyl hóa 5-metoxisalicilaldehid thành 2,5- dimetoxibenzaldehid dùng DMC, đun hồn lưu dung mơi DMF đạt hiệu suất độ chuyển hóa cao Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm kích hoạt phản ứng chiếu xạ vi sóng, mặt lí thuyết phản ứng cần cung cấp nhiệt, nên chiếu xạ vi sóng phải thích hợp cho phản ứng Những điều nói mở hướng cho tổng hợp hữu theo tiêu chí Hóa học Xanh thân thiện với mơi trường, nhanh chóng hiệu suất cao TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Hoài, Nguyễn Minh Dương, Lê Ngọc Thạch (2012), “Tổng hợp mequinol từ tinh dầu đại hồi điều kiện Hóa học Xanh”, Tạp chí Khoa học ĐHSP TPHCM, 33(1), tr 52-60 Chen, D.; Sharrma, S K.; Mudhoo, A., (Eds) (2012), Handbook on Applications of Ultrasound: Sonochemistry for Sustainability, CRC Press, Boca Raton Duff, J C (1945), “A new method for the preparation of pdialkylaminobenzaldehydes”, J Chem Soc., pp 276-277 García, O.; Nicolás, E.; Albericio, F (2003), “O-Formylation of electron-rich phenols with dichloromethyl methyl ether and TiCl4”, Tetrahedron Letters, 44, pp 4961-4963 a) Hansen, T V.; Skattebøl, L (2005), “Ortho-formylation of phenols; preparation of 3-bromosalicylaldehyde”, Organic Syntheses, 82, pp 64-68; b) Gassman, P G.; 10 11 12 Amick, D R (1974), “The selective ortho-formylation of phenols”, Tetrahedron Letters, 38, pp 3463-3466 Imai, S.; Sano, K (1975), Process for preparing 2-alkoxy-5-methoxybenzaldehyde, United States Patent US 3867458 Rajaram, B.; Sivasanker, S (2003), “Vapour phase selective O-alkylation of phenol over alkali loaded silica”, Applied Catalysis A: General, 246, pp 373-382 Randall, N B (1984), "Process for the methylation of phenolic compounds with trimethyl phosphate", United States Patent US 4453017 Swenton, J S.; Raynoldslb, P W (1978), “A regiospecific synthesis of the Anthracycline aglicones, Daunomycinone and Adriamycinonel”, Journal of the American Chemical Society, 100(19), pp 6188-6195 a) Tundo, P (2000), “Selective monomethylation reactions of methylene-active compounds with dimethyl carbonate An example of clean synthesis”, Pure Appl Chem., 72(9), pp 1793-1797; b) Tundo, P.; Selva, M (2002), “The chemistry of dimethyl carbonate”, Acc Chem Res., 35(9), pp 706-716 Waumans, D.; Bruneel, N.; Tytgat, J (2004), “Anise oil as a precursor for 2-alkoxy5-methoxybenzaldehydes”, Microgram Journal, 2(1-4), pp 4-10 Wibowo, W A.; Ariyanto, F S.; Sekarini, A (2010), “O-Methylation of phenol with methanol in liquid phase over KNaX zeolite synthesized from kaolin”, Middle East Journal of Scientific Research, 5(6), pp 435-440 (Ngày Tòa soạn nhận bài:17-02-2012; ngày chấp nhận đăng: 24-4-2012) ... hủy sinh học Phản ứng metyl hóa với DMC tiến hành điều kiện êm dịu [10] Do đó, mục đích nghiên cứu chuyển hóa mequinol thành 2,5dimetoxibenzaldehid điều kiện Hóa học Xanh sử dụng tác nhân xanh,... Nguyễn Thị Hoài, Nguyễn Minh Dương, Lê Ngọc Thạch (2012), ? ?Tổng hợp mequinol từ tinh dầu đại hồi điều kiện Hóa học Xanh”, Tạp chí Khoa học ĐHSP TPHCM, 33(1), tr 52-60 Chen, D.; Sharrma, S K.; Mudhoo,... âm GE 130 2.3 Tổng hợp 5-metoxisalicilaldehid từ mequinol Lấy m1 g mequinol, m2 g CHCl3 cho vào ống nghiệm có nắp đậy tiến hành chiếu xạ siêu âm Để nguội hỗn hợp sản phẩm, acid hóa H2SO4 10 N