Hepcidin - vai trò trong điều hòa chuyển hóa sắt

xét nghiệm định lượng hepcidin có thể trở thành công cụ lâm sàng hữu ích để theo dõi các rối loạn chuyển hóa sắt.Hepcidin là protein ở người được mã hóa bởi gen HAMP nằm trên nhiễm sắc thể 19, được sản xuất ở gan. Bài viết Hepcidin - vai trò trong điều hòa chuyển hóa sắt cho thấy xét nghiệm định lượng hepcidin có thể trở thành công cụ lâm sàng hữu ích để theo dõi các rối loạn chuyển hóa sắt.

HEPCIDIN- VAI TRÒ TRONG ĐIỀU HÒA CHUYỂN HÓA SẮT

Phan Quang Hòa 1 , Nguyễn Thị Thảo 1 , Trần Đăng Quân 1

I TỔNG QUAN 33

Hepcidin là protein ở người được mã hóa

bởi gen HAMP nằm trên nhiễm sắc thể 19,

được sản xuất ở gan Hepcidin là một chất

điều hòa cân bằng nội môi sắt quan trọng,

mất cân bằng hepcidin là một trong những cơ

chế bệnh sinh của nhiều bệnh rối loạn

chuyển hóa sắt Hepcidin tăng dẫn tới ngăn

các con đường vận chuyển sắt vào huyết

tương như hấp thu sắt từ ruột, tái chế sắt từ

các đại thực bào tiêu hủy hồng cầu già, và

huy động sắt dự trữ từ tế bào biểu mô gan,

với cơ chế làm giáng hóa kênh vận chuyển

sắt ra khỏi tế bào duy nhất được biết đến ở

người là Ferroportin Hepcidin thấp giúp

tăng cung cấp sắt cho tủy xương để tổng hợp

huyết sắc tố và sản xuất hồng cầu Tổng hợp

hepcidin được điều hòa một cách chặt chẽ: 1)

hepcidin tăng khi lượng sắt trong huyết

tương và gan tăng, là cơ chế điều hòa

(feedback) để duy trì nồng độ sắt ổn định; 2)

hepcidin giảm khi cơ thể cần sinh máu hoặc

sau điều trị erythropoietin thông qua cơ chế

làm giảm độ bão hoà transferrin và giải

phóng hormone ức chế hepcidin có nguồn

gốc từ tuỷ xương là erythroferrone; 3)

hepcidin tăng khi có tình trạng viêm như là

1

Viện Huyết học – Truyền máu TW

Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Thảo

SĐT: 0983.582.212

Email: bsthaohhtm@gmail.com

Ngày nhận bài: 02/8/2022

Ngày phản biện khoa học: 02/8/2022

một cơ chế phòng vệ của cơ thể để hạn chế cung cấp sắt cho vi sinh vật

Rối loạn tăng tổng hợp hepcidin dẫn đến thiếu máu gặp ở một số tình trạng: Thiếu máu thiếu sắt kháng sắt (iron refractory iron deficiency anemia - IRIDA), thiếu máu thường gặp trong viêm cấp tính, mãn tính và các u tuyến tiết hepcidin có thể phát triển ở gan của trẻ em cực kỳ hiếm gặp với một lỗi bẩm sinh của quá trình chuyển hóa glucose Bệnh nhân bị thiếu máu thiếu sắt kháng sắt hoặc thiếu máu do viêm không đáp ứng với việc bổ sung sắt bằng đường uống và đáp ứng chậm hoặc một phần với sắt tiêm tĩnh mạch Thiếu máu quá tải sắt đặc trưng bởi sinh hồng cầu không hiệu quả và ức chế hepcidin Nhóm này bao gồm bệnh thalassemia, thiếu máu nguyên hồng cầu sắt (sideroblastic anemias), và một số dạng thiếu máu tan máu do thiếu hụt pyruvate kinase Một ví dụ điển hình là bệnh thalassemia không phụ thuộc vào truyền máu, trong đó việc giải phóng erythroferrone từ nhóm tế bào hồng cầu chưa trưởng thành dẫn đến ức chế hepcidin và quá tải sắt thứ phát làm tăng tình trạng sinh máu không hiệu quả và thiếu máu Các thử nghiệm trên động vật đã chứng minh các hợp chất đối kháng với hepcidin hoặc đối kháng tác dụng của hepcidin có tác dụng gây thiếu máu thiếu sắt tái diễn và thiếu máu do viêm, trong khi các chất chủ vận giúp giảm ức chế hepcidin có thể cải thiện tình trạng sinh hồng cầu không hiệu quả, thiếu máu, và cân bằng nội môi sắt Một số

phương pháp tiếp cận nhắm đích hiện đang

được thử nghiệm lâm sàng, hy vọng sẽ mang

lại kết quả mới cho việc điều trị nhiều loại

thiếu máu

Bởi vì nồng độ hepcidin phản ánh sự

tổng hợp của nhiều con đường tín hiệu quan

trọng liên quan tới điều hòa chuyển hóa sắt,

và bản thân hepcidin trực tiếp kiểm soát sự

hấp thu và sinh khả dụng của sắt trong tuần

hoàn, vì vậy xét nghiệm định lượng hepcidin

có thể trở thành công cụ lâm sàng hữu ích để

theo dõi các rối loạn chuyển hóa sắt

II CẤU TRÚC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA HEPCIDIN 2.1 Cấu trúc của hepcidin

Hepcidin tồn tại dưới dạng tiền hormon, preprohormone-84 axit amin, prohormone-60 axit amin và hormone-25 axit amin Chất chuyển hóa của hepcidin (20 – 22 axit amin) cũng tồn tại trong nước tiểu

Hepcidin là một polypeptide có cấu trúc gấp gọn với 32% cấu trúc gấp β (beta sheet)

và cấu trúc vòng kẹp tóc (hairpin) được ổn định bởi 4 liên kết disulfide

Hình 1: Cấu trúc phân tử hepcidin

2.2 Dược động học hepcidin

Hepcidin dạng có hoạt tính sinh học lưu

hành trong máu là dạng 25 acid amin Đầu

tận N khi bị giáng hóa tạo ra các isoform nhỏ

hơn (hepcidin-24, 23, 22 và 20 acid amin)

tuy nhiên chưa rõ ý nghĩa của các isoform

này Những isoform trên thường hiện diện

trong các bệnh lý có tăng nồng độ

hepcidin-25, bao gồm bệnh thận mạn và nhiễm khuẩn

huyết Hepcidin trong tuần hoàn được gắn

với α-2 macroglobulin và albumin, ước tính

tỷ lệ gắn từ 3% tới 89% Chưa rõ việc gắn

với protein có ảnh hưởng gì tới hoạt tính của

hepcidin hay độ chính xác của xét nghiệm không Hepcidin được thải trừ rất nhanh ở thận và được tái hấp thu ở ống lượn gần bởi quá trình nhập bào phụ thuộc megalin, nồng

độ hepcidin trong nước tiểu thường tương quan với nồng độ chất này trong huyết thanh, trừ trường hợp bệnh nhân mắc bệnh thận Xét nghiệm hepcidin trong nước tiểu có thể hữu ích trong những trường hợp đặc biệt như

ở trẻ em (không xâm lấn), sàng lọc ở các nước nghèo hoặc dự đoán tổn thương thận cấp

2.3 Xét nghiệm hepcidin

Các phương pháp phân tích để định

lượng hepcidin gặp nhiều khó khăn do

hepcidin là một peptide nhỏ, rất khó để tạo ra

được kháng thể kháng hepcidin phục vụ mục

đích xét nghiệm Việc định lượng hepcidin sẽ

còn phức tạp hơn nữa bởi chất này có xu

hướng ngưng tập và dính vào vật liệu plastic

thường dùng trong phòng thí nghiệm

Các xét nghiệm hepcidin được chia thành

hai nhóm lớn: phương pháp khối phổ (mass

spectrometry-based) và phương pháp miễn

dịch cổ điển (classical immune-assays) Xét

nghiệm bằng phương pháp khối phổ yêu cầu

trang thiết bị tương đối đắt tiền nhưng có khả

năng phân biệt các đồng phân của hepcidin

Xét nghiệm miễn dịch cổ điển nhìn chung

chỉ đo được nồng độ hepcidin toàn phần và

thiếu độ đặc hiệu đối với hepcidin-25

Do không có một nguồn hay phương

pháp tham chiếu hoặc hiệu chuẩn nào có thể

tham khảo được, nồng độ hepcidin chính xác

rất khác nhau giữa các phương pháp xét

nghiệm (có thể lên tới 10 lần) Các nghiên

cứu nhắm tới việc chuẩn hóa đang được thực

hiện Hơn nữa, mỗi phương pháp hay mỗi

phòng xét nghiệm còn cần phải thiết lập

những khoảng tham chiếu cụ thể đặc hiệu

cho tuổi và giới, không chỉ cho hepcidin, mà

còn cho tỉ lệ hepcidin/độ bão hòa transferrin

và hepcidin/nồng độ ferritin huyết thanh

Cho đến nay, chỉ có 2 nghiên cứu lớn ở Hà

Lan (cỡ mẫu 2998) và Italy (cỡ mẫu 1577),

đánh giá nồng độ hepcidin huyết thanh ở quy

mô lớn, cho thấy nồng độ hepcidin ở phụ nữ

tiền mãn kinh thấp hơn ở phụ nữ mãn kinh,

và có sự tương quan chặt chẽ với nồng độ

ferritin huyết thanh Trong các nghiên cứu nhỏ hơn, nồng độ hepcidin huyết thanh là tương đối biến thiên: hepcidin tăng khi nhịn

ăn kéo dài, và thay đổi theo cả nhịp sinh học trong ngày cũng như giữa các ngày (thay đổi đáng kể từ 27% đến 50%) Nồng độ hepcidin-25 giảm trong vòng 1-2 ngày khi bảo quản mẫu ở nhiệt độ phòng, nhưng bền vững ở 4 độ C trong ít nhất 1 tuần, -20 độ C trong 4 tuần và -80 độ C trong khoảng 2 năm

III VAI TRÒ CỦA HEPCIDIN 3.1 Vai trò của hepcidin trong cân bằng nội môi sắt và sinh hồng cầu

Quá trình sản xuất tế bào hồng cầu tiêu thụ khoảng 80% lượng sắt tuần hoàn để tổng hợp huyết sắc tố cho hồng cầu trưởng thành Hầu hết sắt (20 - 25 mg/ngày) được tái chế bởi đại thực bào, trong khi một lượng nhỏ (1

- 2 mg mỗi ngày) lấy từ hấp thụ của ruột Hepcidin, tác dụng với ferroportin kiểm soát dòng sắt đi vào huyết tương: từ tế bào ruột tá tràng hấp thụ sắt từ chế độ ăn uống, từ các đại thực bào tham gia vào việc tái chế sắt từ hồng cầu và các tế bào gan khác, và từ các tế bào gan liên quan đến việc dự trữ sắt Khi mang thai, hepcidin của thai nhi kiểm soát việc chuyển sắt qua nhau thai từ máu của mẹ sang máu của thai nhi Khi nồng độ hepcidin thấp, sắt sẽ vào huyết tương với tốc độ cao Khi nồng độ hepcidin cao, ferroportin bị giáng hóa và sắt bị giữ lại trong tế bào ruột, đại thực bào và tế bào gan làm giảm nồng độ sắt trong huyết tương

Hình 2: Hepcidin được tạo ra chủ yếu ở gan là chất điều hoà cân bằng sắt nội môi quan trọng bằng cách khoá các con đường vận chuyển sắt ra khỏi tế bào ruột, tế bào gan, đại thực bào bằng cách tác động lên thụ thể vận chuyển sắt trên màng tế bào ferroportin

3.2 Điều hoà hepcidin đáp ứng với

tình trạng sắt

Như mọi hormon khác, hepcidin chịu ảnh

hưởng của rất nhiều yếu tố kích thích/ức chế

(Hình 3) Sự đáp ứng thường nhanh khiến

nồng độ hepcidin trong máu trở nên rất biến

thiên Ví dụ, sản xuất hepcidin tăng đáng kể

trong một vài giờ sau khi bổ sung sắt hoặc có

kích thích viêm Do nhiều yếu tố kích

thích/ức chế có thể hiện diện đồng thời, tổng

hợp hepcidin bị phụ thuộc vào độ mạnh yếu

tương đối của mỗi yếu tố kích thích/ức chế

Ví dụ, trong thiếu sắt nặng, hepcidin có xu

hướng giảm kể cả khi có sự hiện diện của

tình trạng viêm Tương tự, khi tình trạng sinh

máu không hiệu quả/tăng sinh máu như trong

bệnh Thalassemia thể không phụ thuộc truyền máu, các chất dẫn truyền tín hiệu tiết

ra từ tế bào đầu dòng hồng cầu trong tủy xương có xu hướng vượt qua cả tín hiệu từ các kho dự trữ sắt đã quá tải Điều này dẫn tới sự ức chế tổng hợp hepcidin một cách tương đối trong bệnh Thalassemia thể không phụ thuộc truyền máu, các thiếu máu quá tải sắt khác và kể cả trong β-thalassemia dị hợp

tử

Do hepcidin rất biến thiên và bị điều hòa bởi nhiều tác nhân, trong lâm sàng khi tiếp cận một trường hợp cụ thể, để giải thích chính xác nồng độ hepcidin đòi hỏi phải có kiến thức về lâm sàng tổng thể của bệnh nhân

Hình 3: Các yếu tố kích thích/ức chế hepcidin

IV CÁC BỆNH LÝ LIÊN QUAN TỚI RỐI LOẠN

HEPCIDIN

Thiếu máu có thể được phân loại trên cơ

sở nồng độ hepcidin, nồng độ hepcidin cao

hằng định ngăn chặn sự hấp thu sắt, gây

thiếu máu do thiếu sắt do giảm cung cấp sắt

cho hồng cầu Ngược lại, tạo hồng cầu không

hiệu quả đặc trưng thiếu máu quá tải sắt có

nồng độ hepcidin thấp Hai nhóm này là kết quả của các cơ chế sinh lý bệnh đối nghịch (Hình 4) Trong nhóm đầu tiên, thiếu máu là

do tác dụng ức chế của hepcidin đối với sự hấp thụ và tái chế sắt dẫn đến thiếu sắt toàn thân; ở nhóm thứ hai, thiếu máu là do ức chế hepcidin do tạo hồng cầu không hiệu lực (Camaschella và Nai, 2016)

Hình 4: Mối liên quan giữa một số loại thiếu máu và Hepcidin

[LSEC (liver sinusoidal endothelial cells): tế bào tạo thành xoang gan BMPr: BMP receptors; HAMP, gen hepcidin]

4.1 Thiếu máu có nồng độ hepcidin cao

Nhóm này bao gồm hai rối loạn hiếm gặp do di truyền (thiếu máu thiếu sắt kháng sắt và u tuyến tiết hepcidin ở gan) và một tình trạng phổ biến mắc phải: thiếu máu do viêm

Thiếu máu có nồng độ hepcidin cao

Mắc phải

Thiếu máu có nồng độ hepcidin thấp

Di truyền – quá tải sắt

Thiếu máu loạn sinh hồng cầu bẩm sinh Hiếm

Thiếu máu có nồng độ hepcidin cao

(Congenital dyserythropoietic anemia)

Thiếu máu nguyên hồng cầu sắt vòng (Sideroblastic

Mắc phải

Rối loạn sinh tuỷ với nguyên hồng cầu sắt vòng nguy cơ

4.1.1 Thiếu máu thiếu sắt kháng sắt

Thiếu máu thiếu sắt kháng sắt (IRIDA) là

một rối loạn chuyển hóa hiếm gặp, đặc trưng

bởi thiếu máu thiếu sắt, độ bão hòa

transferrin thấp trong khi nồng độ hepcidin

bình thường/cao, gây ra bởi đột biến

TMPRSS6 (Finberg et al., 2008), một gen mã

hóa protease serine loại II, matriptase-2 (Du

et al., 2008)

Thiếu máu kháng sắt biểu hiện từ khi

sinh ra và thường được chẩn đoán lúc trẻ Độ

bão hòa của transferrin giảm mạnh (dưới

10%) như trong các dạng thiếu sắt thông

thường khác; tuy nhiên nồng độ ferritin trong

huyết thanh là bình thường/tăng

(Camaschella, 2013; De Falco et al., 2013)

Điều này phản ánh sự tích lũy ferritin tăng

lên trong các đại thực bào, do nồng độ

hepcidin cao dẫn đến cô lập sắt trong đại

thực bào

Không có xét nghiệm nào được đề xuất

cho chẩn đoán thiếu máu kháng sắt có độ đặc

hiệu 100% Trong một số trường hợp có thể

xét nghiệm di truyền xác định đột biến

TMPRSS6 Thực tế lâm sàng ở một bệnh

nhân trẻ mắc thiếu máu thiếu sắt không xác

định được nguyên nhân và không đáp ứng

với bổ sung sắt đường uống cộng với tiền sử

gia đình có nhiều người bị thiếu máu thiếu

sắt, xét nghiệm Hepcidin bình thường hoặc

cao thì có thể cân nhắc chẩn đoán là thiếu

máu thiếu sắt kháng sắt kể cả khi không có xét nghiệm giải trình tự gen TMPRSS6 Điều quan trọng là phải loại trừ viêm bằng cách xét nghiệm đồng thời protein C phản ứng

4.1.2 Thiếu máu do viêm

Thiếu máu do viêm, trước đây còn gọi là thiếu máu do viêm mãn tính, thường xảy trong các rối loạn phổ biến, bao gồm nhiễm trùng mãn tính, bệnh tự miễn, ung thư tiến triển, bệnh thận mãn tính, suy tim sung huyết, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, một số thiếu máu của người già, ghép chống chủ Thiếu máu do viêm là một trong những loại thiếu máu phổ biến và thường gặp nhất ở bệnh nhân nhập viện Viêm cấp tính làm thiếu máu nghiêm trọng hơn Cơ chế phân tử thiếu máu do viêm phức tạp Việc sản xuất quá mức các cytokine như IL1-, TNF-α và IL-6 bởi các đại thực bào và INF bởi các tế bào lympho làm giảm sản xuất EPO, làm suy yếu sản xuất hồng cầu, làm tăng nồng độ hepcidin Hepcidin được kích hoạt bởi IL-6 thông qua thụ thể IL-6 (IL-6R) và tín hiệu JAK2-STAT3

Điều trị thiếu máu do viêm cổ điển dựa trên việc kiểm soát căn nguyên bệnh, điều trị erythropoietin và sắt Việc sử dụng các chất kích thích tạo hồng cầu (ESA) sẽ tăng sinh hồng cầu và ức chế hepcidin Phương pháp này được sử dụng rộng rãi ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, hội chứng

myelodysplastic có nguy cơ thấp và ung thư

đang hóa trị Tuy nhiên, theo dõi lâm sàng

cẩn thận là cần thiết vì liều cao có tác dụng

phụ về tim mạch Việc sử dụng sắt tiêm tĩnh

mạch có thể làm giảm tình trạng thiếu sắt, cơ

chế do tăng sinh hồng cầu phụ thuộc ESA

Sắt uống thường không hiệu quả vì nồng độ

hepcidin cao chống lại sự hấp thụ ở ruột

Điều trị kéo dài bằng truyền hồng cầu không

được khuyến cáo, chỉ cân nhắc giới hạn ở

những bệnh nhân thiếu máu nặng

4.2 Thiếu máu quá tải sắt

Bệnh hemochromatosis di truyền type 1

(liên quan tới HFE) cho đến nay vẫn là rối

loạn di truyền phổ biến nhất dẫn tới quá tải

sắt trong cộng đồng người gốc Bắc Âu,

nhưng ở các dân tộc khác quá tải sắt “không

điển hình” chiếm tới 35-40% các trường hợp

Trong chẩn đoán bệnh hemochromatosis di

truyền type 1, nồng độ hepcidin huyết thanh

thường nằm trong khoảng bình thường – thấp

và không phù hợp với mức độ quá tải sắt

(biểu hiện qua tỉ lệ hepcidin/ferritin thấp)

Điều này cũng được quan sát thấy ở bệnh

hemochromatosis di truyền type 3 (liên quan

tới thụ thể của transferrin TFR2), trong khi ở

bệnh hemochromatosis type 2A/B (liên quan

tới hemojuvelin-HJV) hoặc bệnh

hemochromatosis thể thiếu niên (liên quan

tới HAMP) nồng độ hepcidin giảm rõ rệt

hoặc thậm chí không phát hiện được Ngược

lại, trong bệnh hemochromatosist di truyền

type 4B hay bệnh ferroportin không điển

hình do đột biến SLC40A1 cho phép kháng

một phần hoặc hoàn toàn với hepcidin, nồng

độ hepcidin huyết thanh tăng đáng kể Một

vài dữ liệu ủng hộ việc định lượng hepcidin

như là một hướng dẫn cho những xét nghiệm

di truyền tiếp theo trước những bệnh nhân

quá tải sắt, đặc biệt trong những quần thể mà

bệnh hemochromatosis di truyền liên quan

HFE hiếm gặp Hơn nữa, trong suốt quá trình điều trị bệnh hemochromatosis di truyền type

1, việc theo dõi nồng độ hepcidin để ngăn sự

ức chế hoàn toàn của chúng có thể tránh việc hấp thu quá nhiều sắt trong pha duy trì, có thể làm giảm nhu cầu rút máu Trong các bệnh thiếu máu có quá tải sắt, việc định lượng hepcidin có thể cũng có giá trị trong việc phát hiện những bệnh nhân bị ảnh hưởng quá tải sắt nghiêm trọng, giúp dự đoán

sự tiến triển và hướng dẫn cho điều trị tình trạng quá tải sắt

4.3 Thiếu máu thiếu sắt

Trong thiếu máu thiếu sắt, nồng độ hepcidin nhìn chung thường giảm tới mức tối thiểu để cho phép cơ thể hấp thu sắt tối đa, nhưng ở một số bệnh nhân, đặc biệt là người già, có thể thấy nồng độ hepcidin tăng bởi các bệnh đi kèm như bệnh thận, viêm hoặc bệnh ác tính Vì hepcidin trực tiếp điều hòa quá trình hấp thu sắt, nồng độ hepcidin trong huyết thanh có thể dự đoán sự kém đáp ứng với liệu pháp bổ sung sắt đường uống, giúp ngăn ngừa các tác dụng bất lợi của việc bổ sung sắt đường uống, và tránh tình trạng trì hoãn trước khi chuyển sang bổ sung sắt đường tĩnh mạch Việc định lượng nồng độ hepcidin để cá thể hóa lựa chọn biện pháp bổ sung sắt (uống/ truyền tĩnh mạch) rất có lợi ích ở bệnh nhân thiếu máu thiếu sắt , thiếu máu mạn tính do thấp khớp và thiếu máu liên quan tới hóa trị Tuy nhiên, cần tiến hành các nghiên cứu tiến cứu lớn hơn để chứng thực giả thuyết này Hepcidin cũng đã được chứng minh hiệu quả trong việc phát hiện thiếu sắt ở người hiến máu

4.4 Phân biệt giữa thiếu sắt (ID) và thiếu máu do bệnh mãn tính (ACD)

ACD là một tình trạng phổ biến với sinh bệnh học phức tạp Sự phân phối sắt do hepcidin điều khiển đóng một vai trò quan

trọng vì sắt nằm trong các đại thực bào và ít

tham gia sản sinh hồng cầu Bệnh nhân bị

viêm mãn tính cũng có nguy cơ thiếu sắt Ví

dụ, mất máu có thể xảy ra thoáng qua hoặc rõ

rệt thường xuyên như trong bệnh viêm ruột,

chạy thận nhân tạo, sử dụng NSAID hoặc

thuốc chống huyết khối Trong trường hợp

như vậy, thiếu sắt rất khó phát hiện khi sử

dụng dấu ấn sinh học sắt truyền thống, trong

khi hepcidin có thể hữu ích Bệnh nhân viêm

nhiễm và thiếu sắt đồng thời thường có nồng

độ hepcidin thấp hơn so với thiếu máu do

bệnh mãn tính Hepcidin đã được chứng

minh là có hiệu quả trong việc phân biệt

thiếu máu thiếu sắt với thiếu máu do bệnh

mãn tính ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp,

viêm ruột, thiếu máu liên quan đến ung thư,

bệnh hiểm nghèo và ở trẻ em châu Phi

Hepcidin có thể giúp cá thể hóa việc bổ sung

sắt để tránh sự chậm trễ hoặc điều trị không

cần thiết/có hại Tuy nhiên, vì mức độ không

đồng nhất giá trị ngưỡng của hepcidin giữa

các báo cáo với nhau, nên cần thiết việc

thống nhất trước khi đưa ra các khuyến cáo

V ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH LÝ THÔNG QUA TÁC

ĐỘNG VÀO HEPCIDIN

5.1 Liệu pháp thí nghiệm để giảm mức

độ Hepcidin/Tăng chức năng Ferroportin

Ngoại trừ khối u tiết hepcidin phải được

phẫu thuật cắt bỏ, các hợp chất đối kháng với

hepcidin hoặc đối kháng với tác dụng của nó

có thể hữu ích trong tất cả các loại thiếu máu

đặc trưng bởi nồng độ hepcidin cao Ứng

dụng chính của họ là trong các bệnh viêm

mãn tính để đẩy lùi chứng thiếu sắt và thiếu

máu Một số liệu pháp thử nghiệm nhằm thao

túng con đường hepcidin và chức năng của

nó đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu

tiền lâm sàng Thuốc đối kháng Hepcidin là

chất ức chế tổng hợp / điều hòa hepcidin (Ganz, 2019), chất kết dính hepcidin ngăn chặn chức năng của nó và các hợp chất can thiệp vào tương tác hepcidin-ferroportin (Bảng 1) Một số hợp chất đang trong các thử nghiệm lâm sàng đặc biệt là trong bệnh thận mãn tính (Sheetz et al., 2019) Trong IRIDA, thao tác điều trị con đường hepcidin đã được

đề xuất trong các nghiên cứu tiền lâm sàng với việc sử dụng thuốc chống HJV MoAb (Kovac et al., 2016)

5.2 Liệu pháp thử nghiệm để tăng mức

độ Hepcidin / Giảm chức năng Ferroportin

Tăng nồng độ hepcidin có thể không chỉ làm giảm quá tải sắt mà còn kiểm soát một phần sinh hồng cầu không hiệu quả trong thiếu máu quá tải sắt β-thalassemia được nghiên cứu nhiều nhất trong số các tình trạng này (Casu et al., 2018; Gupta et al., 2018) Các loại thuốc được đề xuất là chất tương tự hepcidin (một số trong các thử nghiệm lâm sàng), chất điều chế hepcidin, đặc biệt là thuốc ức chế TMPRSS6 hoặc các hợp chất can thiệp vào tương tác hepcidin-ferroportin làm giảm bài xuất sắt (Bảng 1)

Trong khi các hợp chất làm tăng hepcidin

và làm giảm sinh hồng cầu không hiệu quả

do vòng xoắn luẩn quẩn giữa sinh hồng cầu không hiệu quả và quá tải sắt (Camaschella

và Nai, 2016), thì các thuốc hỗ trợ quá trình trưởng thành của hồng cầu, như bẫy phối tử IIB của thụ thể activin, thuốc Luspatercept, không chỉ cải thiện thiếu máu mà cải thiện cân bằng nội môi sắt bằng cách giảm ức chế hepcidin (Piga et al., 2019)

Một số phương pháp tiếp cận mục tiêu hiện nay trong các thử nghiệm lâm sàng hy vọng sẽ mang lại kết quả điều trị mới cho nhiều loại thiếu máu

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Ganz T Hepcidin and iron regulation, 10

years later Blood 2011;117(17):4425-4433

2 Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B,

Camaschella C Two to tango: regulation of

Mammalian iron metabolism Cell

2010;142(1):24-38

3 Kautz L, Nemeth E Molecular liaisons

between erythropoiesis and iron metabolism

Blood 2014;124(4):479-482

4 Galesloot TE, Vermeulen SH,

Geurts-Moespot AJ, et al Serum hepcidin:

reference ranges and biochemical correlates

in the general population Blood

2011;117(25):e218-225

5 Alessia Pagani, Antonella Nai, Laura

Silvestri, and Clara Camaschella ,*Hepcidin

and Anemia: A Tight Relationship; Front

Physiol 2019; 10: 1294 Published online

2019 Oct 9 doi: 10.3389/fphys.2019.01294

Seetharam (Departments of Microbiology

and 1 Otorhinolaryngology, Mahatma

Gandhi Medical College and Research

Institute, Pillayarkuppam, Puducherry,

India); Hepcidin - A novel biomarker with

changing trends Pharmacogn Rev 2015

Jan-Jun; 9(17): 35–40 doi:

10.4103/0973-7847.156333; PMCID: PMC4441160;

PMID: 26009691

7 Domenico Girelli,Elizabeta Nemeth,Dorine

W Swinkels; Hepcidin in the diagnosis of

iron disorders; Blood (2016) 127 (23): 2809– 2813;

https://doi.org/10.1182/blood-2015-12-639112

8 James C Barton, Ronald T Acton, Chapter

Eleven - Hepcidin, iron, and bacterial infection,Editor(s): Gerald Litwack,Vitamins and Hormones, Academic Press,Volume 110,2019, Pages 223-242, ISSN 0083-6729, ISBN

9780128178423,https://doi.org/10.1016/bs.v h.2019.01.011

(https://www.sciencedirect.com/science/articl e/pii/S0083672919300111)

9 Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR,

et al Mutations in TMPRSS6 cause

ironrefractory iron deficiency anemia (IRIDA) Nature genetics

2008;40(5):569-571

10 Camaschella C., Pagani A (2018) Advances in understanding iron metabolism and its crosstalk with erythropoiesis Br J Haematol 182, 481–494.10.1111/bjh.15403

11 Marie-Paule Roth, Delphine Meynard, Hélène Coppin, Chapter Five - Regulators of

hepcidin expression, Editor(s): Gerald Litwack,Vitamins and Hormones,Academic Press,Volume 110,2019, Pages 101-129,ISSN 0083-6729,ISBN; 9780128178423, https://doi.org/10.1016/bs.vh.2019.01.005.(ht tps://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S0083672919300056)