Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng Osimertinib bước 1 tại Bệnh viện Phổi Trung ương

Bài viết Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng Osimertinib bước 1 tại Bệnh viện Phổi Trung ương trình bày đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển; Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc.

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG OSIMERTINIB BƯỚC TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG Đặng Văn Khiêm1, Phương Ngọc Anh1, Cấn Xuân Hạnh1, Đinh Ngọc Việt1, Hồng Thị Bích Việt1 TĨM TẮT 19 Mục tiêu: (1) Đánh giá tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (2) Đánh giá tác dụng không mong muốn thuốc Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Mô tả, hồi cứu, tiến cứu 21 trường hợp bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi biểu mơ tuyến giai đoạn IV có đột biến gen EGFR dương tính từ tháng 12 năm 2019 đến tháng năm 2022 điều trị bước Bệnh viện Phổi Trung ương Kết quả: Tuổi trung bình là: 63,6 ± 10,6 tuổi trẻ 40 tuổi cao 85 tuổi, tỷ lệ nữ/nam 1,1/1; triệu chứng vào viện phổ biến ho với 13 bệnh nhân Vị trí di phổ biến màng phổi với 12 trường hợp Đột biến exon 19 phổ biến hơn, tỷ lệ gặp đột biến exon 19/ exon 21 14/6, có trường hợp xuất T790M từ đầu Đáp ứng điều trị (ORR) 80,9%, chủ yếu đáp ứng phần với 66,7% Thời gian sống thêm khơng bệnh tiến triển trung bình 17,3 ± 3,0 tháng, PFS trung vị 14,2 tháng, nhỏ 2,8 tháng cao 32,7 tháng Điều trị phối hợp phổ biến thuốc chống hủy xương (Zoledronic acid) với bệnh nhân Ghi nhận tác Bệnh viện Phổi Trung ương Chịu trách nhiệm chính: Phương Ngọc Anh Email: phuongngocanhhmu@gmail.com Ngày nhận bài: 29/9/2022 Ngày phản biện: 30/9/2022 Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 dụng phụ ban da chiếm tỉ lệ cao với 43,9% chủ yếu độ I Trên chức gan thận tăng men gan với bệnh nhân chiếm 23,8%, tăng độ I, khơng có trường hợp ghi nhận tác dụng phụ độ III IV cho tất tác dụng phụ ghi nhận Kết luận: Điều trị thuốc ngắm trúng đích Osimertinib với bệnh nhân ung thư phổi biểu mơ tuyến giai đoạn IV có đột biến gen dương tính cho tỷ lệ đáp ứng cao: 80,9%, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung vị 14,2 tháng Tác dụng phụ ghi nhận thường mức độ nhẹ Ngoài thuốc sử dụng đường uống, dễ sử dụng, an toàn cho người bệnh Do vậy, nên điều trị thuốc Osimertinib với bệnh nhân ung thư phổi biểu mơ tuyến giai muộn có đột biến gen dương tính nhạy cảm với thuốc với bệnh nhân lớn tuổi hay tồn trạng khơng cho phép điều trị hóa trị tồn thân Từ khóa: Osimertinib, Tagrisso, Ung thư phổi, đột biến gen EGFR, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển, tác dụng không mong muốn SUMMARY EVALUATING THE RESULT OF TREATMENT ADENOCARCINOMA LUNG CANCER PATIENTS STAGE IV AT LINE BY OSIMERTINIB AT NATIONAL LUNG HOSPITAL Objectives: (1) To evaluate the rate of response and the period time of progression-free survival (2) To evaluate side effects of Osimertinib 133 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Target population and method: Crosssectional descriptive study 21 adenonocarcinoma lung cancer harboring EGFR mutations patients at National Lung Hospital, from December 2019 to August 2022 Results: The mean of age is: 63,6 ± 10,6 age, the youngest is 40 and the oldest is 85 age, female/ male is 1,1/1, the most common symptom is cough with 13 patients the most common location metastasis is pleural with 12 patinents EGFR mutations at exon 19 is the common than at exon 21 with rate 14/6, one patient habor T790M mutation Overall response rate (ORR) is 80,9% with 66,7% is partial response The mean progression-free survival is 17,3 ± 3,0 months, median PFS is 14,2 months with minimum is 2,8 months and maximum is 32,7 months The most common treatment accompanied is Zoledronic acid with patients Recording side effects, rash on skin is the most common with rate is 43,9%, most of them are grade I Side effects with increasing aspartat transaminase and alanin transaminase grade I with patients (23,8%) and all side effects: No patients with grade III or grade IV Conclusion: Treatment by target drug as Osimertinib with patients adenocarcinoma lung cancer stage IV harboring EGFR mutations has high overall response rate: 80,9%, median progression-free survival is 14,2 months Side effects are often mild So with adenocarcinoma lung cancer harboring EGFR mutations, we should treatment by Osimertinib, special in old patients, who has not good performance status, can not treatment with chemotherapy Keywords: Osimertinib, Tagrisso Lung cancer, EGFR mutations, Progression-free survival, side effects, Overall survival 134 I ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi bệnh lý ác tính chiếm tỷ lệ cao ung thư tỷ lệ tử vong cao, tiên lượng Phần lớn ung thư phổi chẩn đốn giai đoạn muộn có di Điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn có nhiều tiến với đời ngày nhiều phương pháp tiến khoa học kỹ thuật giúp ta hiểu sâu chất ung thư Từ năm đầu kỉ 21, nhiều loại đột biến gen liên quan tới ung thư phổi tìm thấy, nhiều thuốc đích phân tử áp ụng cho nhiều kết tích cực Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) biết đến đích phân tử quan trọng điều trị ung thư phổi Đột biến gen EGFR chứng minh có vai trị sinh bệnh học dự báo đáp ứng điều trị với thuốc ức chế thụ thể tyrosin kinase EGFR Đây đích sử dụng phổ biến Osimertinib thuốc dùng đường uống ức chế tyrosin kisase receptor (TKI) hệ cúa yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) chứng minh đem lại lợi ích sống cịn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR với loạt thử nghiệm lâm sàng AURA3, FLAURA, ARAUDA cho thấy lợi ích sống thêm không bệnh tiến triển khả quan Tại Bệnh viện Phổi Trung ương, thuốc đích Osimertinib sử dụng từ thuốc bắt đầu có Việt Nam nay, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu thuốc đối tượng Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm hai mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Đánh giá tác dụng khơng mong muốn thuốc TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Gồm 21 bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi biểu mơ tuyến giai đoạn IV có đột biến gen EGFR Bệnh viện Phổi Trung ương từ tháng 12 năm 2019 đến tháng năm 2022 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả, hồi cứu, tiến cứu 2.2.2 Cỡ mẫu: Chọn mẫu có chủ đích 2.2.3 Các bước tiến hành a Thu thập thơng tin chẩn đốn trước điều trị b Thu thập thơng tin sau điều trị • Đánh giá đáp ứng khách quan • Đánh giá thời gian sống thêm không bệnh tiến triển thời gian sống thêm tồn • Đánh giá tác dụng khơng mong muốn Đánh giá độc tính quan khác theo tiêu chuẩn độc tính NCI phiên 2.0 2.3 Phương pháp xử lý, phân tích số liệu: Số liệu xử lý phần mềm SPSS 16.0 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Đặc điểm Đặc điểm ≤ 40 41 - 60 61 - 80 > 80 Tổng Nam Nữ Tổng số Tuổi Giới Triệu chứng Triệu chứng quan hơ hấp Triệu chứng tồn thân Triệu chứng di hạch, di xa Vị trí khối u Ho Khó thở Đau ngực Sốt Khơng triệu chứng Chán ăn, gầy sút Hạch ngoại vi Cơ quan khác Đặc điểm Thùy phải Thùy phải Thùy phải N 11 21 10 11 21 N 13 16 N 2 % 4,8 33,3 52,4 9,5 100 47,6 52,4 100 % 61,9 23,8 38,1 4,76 23,8 76,2 9,5 42,9 % 9,5 9,5 23,8 135 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHỊNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Thùy trái 19,0 Thùy trái 28,6 Không xác định 9,5 Phổi đối bên 42,9 Màng phổi 12 57,1 Hạch N0 19,0 Hạch N1 4,8 Đặc điểm Hạch N2 11 52,4 di Hạch N3 23,8 Não 38,1 Gan 14,3 Xương 33,3 Đột biến exon 19 14 66,7 Tình trạng đột biến Đột biến exon 21 28,6 gen EGFR Đột biến T790M 4,7 Nhận xét: Tuổi trung bình là: 63,6 tuổi, 10 bên trái Cơ quan di phổ biến trẻ tuổi 40 tuổi cao màng phổi 12 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 85 tuổi Trong chủ yếu nhóm 41 - 80 57,1% sau đến phổi đối bên, não, tuổi chiếm 85,7% Giới: tỷ lệ nữ/nam, tỉ lệ xương Phân bố tình trạng đột biến gen đột 1,1/1 Triệu chứng lâm sàng phổ biến biến exon 19 chiếm tỉ lệ cao với 66,7% quan hô hấp ho với 13 bệnh nhân chiếm 3.2 Kết điều trị tỉ lệ 61,9% Triệu chứng toàn thân chán 3.2.1 Đáp ứng điều trị ăn, gầy sút biểu hay gặp • Đáp ứng điều trị phương pháp Vị trí khối u phân bố phổi điều trị phối hợp có trường hợp bệnh nhân u bên phải Số bệnh nhân (N) Tỷ lệ (%) Đáp ứng hoàn toàn 19,0 Đáp ứng phần 14 66,7 Đáp ứng Bệnh giữ nguyên 14,3 Bệnh tiến triển 0 Tổng 21 100 Xạ trị toàn não 9,5 Điều trị phối Xạ phẫu não 9,5 hợp Thuốc chống hủy xương 38,1 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng điều trị (ORR) cao với 17 bệnh nhân chiếm tỉ lệ 80,9% chủ yếu đáp ứng phần Điều trị phối hợp nhiều thuốc chống hủy xương với bệnh nhân 136 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 • Tương quan đáp ứng điều trị với số yếu tố Tình trạng đáp ứng Đáp ứng Không đáp ứng Yếu tố liên quan N % N % Tổng N % p Nam 80 20 10 100 0,916 Nữ 81,8 18,2 11 100 Exon 12 85,7 14,3 14 100 19 Đột biến gen 0,329 EGFR Exon 66,7 33,3 100 21 Nhận xét: Qua việc phân tích tương quan yếu tố: giới, loại đột biến gen với việc có hay khơng đáp ứng điều trị với thuốc Osimertinib cho thấy yếu tố khác biệt ý nghĩa thống kê 3.2.2 Thời gian sống bệnh khơng tiến triển thời gian sống thêm tồn • Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Trung bình Trung vị Min (tháng) Max (tháng) Thời gian sống bệnh (tháng) (tháng) không tiến triển 17,2 ± 3,0 14,2 2,8 32,7 Giới Biểu đồ Biểu đồ Kaplan-Meier thể thời gian PFS nhóm bệnh nhân điều trị Osimertinib Nhận xét: Biểu đồ cho thấy tương quan thời gian sống thêm không bệnh tiến triển tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian Theo PFS trung vị 14,2 tháng • Tương quan thời gian sống thêm không bệnh tiến triển với số yếu tố PFS (tháng) Đặc điểm N p Min Max Trung vị Nam 10 2,8 32,7 10,7 Giới 0,295 Nữ 11 3,0 27,7 15,8 Exon 19 14 3,2 32,7 14,2 Loại đột 0,487 biến gen Exon 21 2,8 13,03 9,3 137 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Nhận xét: Qua việc phân tích tương quan yếu tố: giới, loại đột biến gen với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển điều trị với thuốc Osimertinib cho thấy: Giới, loại đột biến gen yếu tố thống kê tạo khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê • Biểu đồ Kaplan-Meier đánh giá yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không bệnh tiến triển Biểu đồ Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố giới Biểu đồ Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đột biến gen 3.3 Tác dụng không mong muốn Độ Độ I Độ II Độ III Độ IV Tác dụng không mong muốn N % N % N % N % N % Hạ huyết sắc tố 19 90,5 9,5 0 0 0 Hạ bạch cầu 20 95,2 4,8 0 0 0 Hạ bạch cầu trung tính 20 95,2 4,8 0 0 0 Tăng men gan 16 76,2 23,8 0 0 0 Nổi ban da 12 57,1 38,1 4,8 0 0 Khô da 19 90,5 9,5 0 0 0 Tiêu chảy 20 95,2 4,8 0 0 0 Nhận xét: Đánh giá tác dụng không mong muốn: Trên hệ huyết học tác dụng phụ nhẹ nhàng; chức gan - thận gặp nhiều tăng men gan với bệnh nhân (23,8%) tất độ 1; da ban triệu chứng hay gặp chiếm 42,9% 138 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 IV BÀN LUẬN Osimertinib thuốc ngắm trúng đích EGFR hệ 3, chứng minh vai trò điều trị với bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến gen EGFR dương tính thơng qua loạt nghiên cứu bật: AURA3[1], FLAURA[2] hay ADAURA[3] dựa theo kết nghiên cứu Osimertinib quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép định sử dụng cho bệnh nhân có đột biến T790M[4], bước cho bệnh nhân có đột biến gen EGFR[5] nhóm bệnh nhân giai đoạn IB - IIIA sau phẫu thuật có đột biến gen EGFR(+)[6] Hiện nay, Osimertinib thuốc FDA cấp phép sử dụng cho nhóm bệnh nhân có đột biến gen T790M Quần thể bệnh nhân nghiên cứu gồm bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR yếu tố chứng giúp tăng đáp ứng với Osimertinib Tỷ lệ đáp ứng bệnh cao đạt chiếm 80,9%, tỷ lệ tương tự kết nghiên cứu FLAURA với 80% số bệnh nhân nhánh điều trị Osimertinib có đáp ứng, Một điều thú vị cho thấy hiệu thuốc nghiên cứu có bệnh nhân khơng đánh giá có đáp ứng bệnh nhân giữ bệnh mức bệnh ổn định đến thời điểm kết thúc nghiên cứu chưa có bệnh nhân nhóm bị đánh giá bệnh tiến triển Khi so với nhóm thuốc TKI hệ ưu lại thấy rõ ràng với trường hợp bệnh nhân có đột biến T790M bắt đầu điều trị với mức đánh giá đáp ứng đánh giá hoàn toàn thời điểm kết thúc nghiên cứu thời gian PFS 27,7 tháng chưa có dấu hiệu bệnh tiến triển Phân tích nhóm yếu tố: Loại đột biến gen (L858R exon 21 Del exon 19) giới cho thấy yếu tố không làm ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng với mức có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Thời gian bệnh không tiến triển trung vị nghiên cứu 14,2 tháng, kết thấp so với kết PFS nghiên cứu FLAURA 18,9 tháng theo lại phù hợp: thứ nghiên cứu FLAURA với nhóm dân số châu Á PFS trung vị 16,5 tháng[7], thứ hai có lẽ thời gian nghiên cứu theo dõi chưa đủ dài số lượng bệnh nhân khiêm tốn nên thời gian PFS trung vị chưa đầy đủ Khi phân tích nhóm yếu tố ảnh hưởng đến PFS: giới, loại đột biến gen (L858R với Del exon 19) cho thời gian sống thêm khơng bệnh tiến triển khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Trong nghiên cứu này, tác dụng không mong muốn gặp nhiều ban chiếm tỉ lệ 43,9% chủ yếu độ I, gây ảnh hưởng đến sống sinh hoạt hàng ngày bệnh nhân Tác dụng hệ huyết học chức gan nhiều tăng men gan với 23,8%, tăng độ I, khơng có trường hợp ghi nhận tác dụng độ III IV không cần can thiệp Qua đặc điểm khẳng định rõ ràng hiệu thuốc Osimertinib bệnh nhân ung thư phổi biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR giai đoạn muộn 139 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 V KẾT LUẬN Osimertinib thuốc kháng Tyrosin kinase cho tỷ lệ đáp ứng cao đồng thời có ý nghĩa kéo dài PFS với bệnh nhân ung thư phổi biểu mơ tuyến có đột biến gen EGFR giai đoạn muộn, đặc biệt so sánh với thuốc hệ lợi ích bệnh nhân có đột biến T790M rõ rệt Ngoài hiệu rõ ràng đường dùng qua đường uống thuận lợi, an toàn cho người bệnh đồng thời tránh độc tính tích lũy, nên điều trị Osimertinib liệu pháp triển vọng cho bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi trạng khơng cho phép hóa trị tồn thân TÀI LIỆU THAM KHẢO Mok T.S., Wu Y.-L., Ahn M.-J cộng (2017) Osimertinib or Platinum– Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer N Engl J Med, 376(7), 629–640 Soria J.-C., Ohe Y., Vansteenkiste J cộng (2018) Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med, 378(2), 113– 125 Wu Y.-L., Tsuboi M., He J cộng 140 (2020) Osimertinib in Resected EGFRMutated Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med, 383(18), 1711–1723 FDA Approves Tagrisso (osimertinib) for EGFR T790M Mutation-Positive NonSmall Cell Lung Cancer Drugs.com, , accessed: 29/09/2022 FDA Approves Tagrisso (osimertinib) as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Drugs.com, , accessed: 24/09/2022 Tagrisso Approved in the US for the Adjuvant Treatment of Patients with Early-Stage EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Drugs.com, , accessed: 29/09/2022 Onoi K., Kaneko Y., Uchino J (2019) Osimertinib in first line setting: for Asian patients Transl Lung Cancer Res, 8(4)  ... 2 .1 Gồm 21 bệnh nhân chẩn đốn ung thư phổi biểu mơ tuyến giai đoạn IV có đột biến gen EGFR Bệnh viện Phổi Trung ương từ tháng 12 năm 2 019 đến tháng năm 2022 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2 .1 Thiết... phải Thùy phải N 11 21 10 11 21 N 13 16 N 2 % 4,8 33,3 52,4 9,5 10 0 47,6 52,4 10 0 % 61, 9 23,8 38 ,1 4,76 23,8 76,2 9,5 42,9 % 9,5 9,5 23,8 13 5 HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ... Phần lớn ung thư phổi chẩn đoán giai đoạn muộn có di Điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn có nhiều tiến với đời ngày nhiều phương pháp tiến khoa học kỹ thuật giúp ta hiểu sâu chất ung thư Từ năm