Nghiên cứu đáp ứng xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan virus C mạn kiểu gen 1, 6 điều trị bằng sofosbuvir phối hợp ledipasvir (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Viêm gan C mạn (VGCM) là một vấn đề sức khoẻ quan trọng trên toàn cầu, theo Tổ chức y tế thế giới (WHO: World Health Organization) năm 2019 ước tính có khoảng 71 triệu người nhiễm HCV trên toàn thế giới [234]. VGCM nếu không được điều trị có nguy cơ diễn tiến đến xơ gan sau 20-25 năm, từ 15 - 35%, sau đó là các biến chứng như mất bù gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC: Hepatocellular Carcinoma) và tử vong. Bệnh nhân xơ gan còn bù do HCV có tỷ lệ sống còn sau 10 năm là 80%, nguy cơ tử vong là 2-6%/năm, mất bù là 4-5%/năm và HCC là 14%/năm [110]. Tại Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV khá cao, khoảng 1% – 4% [1],[13],[48].[69]. Virus viêm gan C rất đa dạng về mặt di truyền, hiện nay trên thế giới có 8 kiểu gen đã được xác định. Kiểu gen 1 và 6 là hai kiểu gen phổ biến nhất tại nước ta, trong đó kiểu gen 6 chiếm khoảng 52,7% - 87,6% và kiểu gen 1 là 6,7% - 30,4% [10],[9],[18],[28],[179]. Kiểu gen 6 có tỷ lệ đột biến kháng thuốc cao, là dòng đa dạng nhất về mặt di truyền, có 29 kiểu gen phụ đã được xác định phân loại (6a đến 6xf) và 21 kiểu phụ chưa được xác định [98]. Hiện nay, vẫn còn rất ít thử nghiệm lâm sàng trong đánh giá hiệu quả của phác đồ DAA (Direct – acting antiviral agent: Thuốc kháng virus trực tiếp) thực hiện ở bệnh nhân có kiểu gen 6. Trước đây điều trị VGCM chủ yếu phụ thuộc vào phác đồ interferon (IFN) có hoặc không kèm ribavirin. Các phác đồ này có hiệu quả ức chế virus thấp, khoảng 34-56%, nhiều tác dụng phụ nặng như thiếu máu, giảm tiểu cầu [181],[218]. Trong những năm gần đây, cùng với sự ra đời của các nhóm thuốc kháng virus trực tiếp, điều trị VGCM có nhiều tiến bộ đột phá với tỷ lệ tiệt trừ virus rất cao (>95%). Trong đó phải kể đến phác đồ sofosbuvir phối hợp ledipasvir (SOF/LDV) là một trong những phác đồ tiên phong trong điều trị VGCM, và cho đến hiện tại vẫn chứng minh được hiệu quả đạt đáp ứng virus bền vững (SVR: Sustained virological response) tương đương với các phác đồ mới và ưu điểm là chi phí điều trị thấp phù hợp với điều kiện hiện nay tại Việt Nam. Tỷ lệ bệnh nhân kiểu gen 1, 6 đạt SVR với phác đồ SOF/LDV là khoảng 97-99% và 95,4% ở bệnh nhân xơ gan [36],[168]. Điều trị khỏi HCV giúp giảm nguy cơ HCC, tử vong, cải thiện xơ hóa gan (XHG) ở các bệnh nhân VGCM. Trước đây, việc đạt được đáp ứng virus bền vững là mục tiêu hàng đầu trong điều trị, tuy nhiên với các thuốc DAA hiện nay, hiệu quả kháng virus rất tốt với tỷ lệ đạt SVR rất cao và các chỉ điểm sinh hóa, vi sinh thậm chí về bình thường sau 2 tuần điều trị thì việc theo dõi cải thiện XHG đang trở thành mục tiêu quan trọng hơn. Điều trị kháng virus hiệu quả sẽ đem lại việc cải thiện XHG thông qua cơ chế làm giảm hoặc loại bỏ tình trạng viêm và nhiễm mỡ gan cũng như các con đường sinh xơ bao gồm làm bất hoạt các tế bào sinh xơ (myofibroblast) hoặc loại bỏ chúng thông qua chết tế bào theo chương trình đưa đến thoái triển chất nền ngoại bào (ECM: Extracellular matrix), từ đó có thể làm giảm quá trình xơ hóa và thúc đẩy sự trở lại cấu trúc và chức năng bình thường của gan [235]. Để đánh giá XHG thì sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng. Tuy nhiên, sinh thiết gan là thủ thuật xâm lấn nên có thể xảy ra biến chứng, thậm chí có thể gây tử vong và một số hạn chế khác, nhất là bệnh nhân khó chấp nhận sinh thiết lặp lại [197]. Vì vậy, ngày càng có nhiều phương pháp đánh giá không xâm lấn được phát triển để thay thế sinh thiết gan trong đa số trường hợp. Các phương pháp này bao gồm các chẩn đoán về hình ảnh và các chỉ điểm sinh học. Trong các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, đo độ đàn hồi gan (Fibroscan, ARFI,...) được áp dụng ngày càng phổ biến, nhất là phương pháp Fibroscan đã được FDA công nhận và có đầy đủ các cơ sở dữ liệu về hiệu quả và độ tin cậy trong đánh giá XHG. Nhiều nghiên cứu cho thấy độ chính xác của Fibroscan trong đánh giá XHG tương đương với kết quả mô học qua sinh thiết với diện tích dưới đường cong ROC trong xơ gan là 0,930,94 và XHG có ý nghĩa là 0,84–0,86 [24],[76]. Đối với các chỉ điểm sinh học, chỉ số FIB-4 khá đơn giản và đã được sử dụng để đánh giá và theo dõi hiệu quả điều trị kháng HCV trong nhiều nghiên cứu với độ chính xác có thể chấp nhận được, nhất là dễ sử dụng trong điều kiện hiện nay tại nước ta. Cải thiện XHG đo bằng Fibroscan được ghi nhận ở 32,4% - 65,1% bệnh nhân VGCM đạt SVR, tương tự đáp ứng mô học qua sinh thiết gan [43],[71]. Bệnh nhân bị xơ hóa nặng có mức giảm độ xơ nhiều hơn so với những người bị xơ hóa nhẹ (52,3 so với 22,5%; p