Xây dựng công thức sirô thuốc dành cho trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5 ml

Bài viết Xây dựng công thức sirô thuốc dành cho trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5 ml xây dựng công thức điều chế sirô thuốc trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5 ml thông qua việc khảo sát tỷ lệ và thành phần các tá dược dựa trên các tiêu chí như: Độ bền vững của hỗn dịch, độ đắng, pH, tỷ trọng và hàm lượng hoạt chất.

XÂY DỰNG CÔNG THỨC SIRÔ THUỐC DÀNH CHO TRẺ EM PARACETAMOL 100 mg – IBUPROFEN 40 mg/5ml Trần Thị Khánh An, Nguyễn Hoàng Việt, Phạm Minh Nguyệt, Nguyễn Thị Lệ Duyên, Nguyễn Thị Nhựt Nhi Khoa Dược, Trường Đại học Cơng nghệ TP Hồ Chí Minh GVHD: ThS DS Vũ Lê Ngọc TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu xây dựng công thức điều chế sirô thuốc trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5 ml thông qua việc khảo sát tỷ lệ thành phần tá dược dựa tiêu chí như: độ bền vững hỗn dịch, độ đắng, pH, tỷ trọng hàm lượng hoạt chất Nghiên cứu thực khảo sát nồng độ chất công thức cách khảo sát tá dược ảnh hưởng đến độ bền hỗn dịch Paracetamol – Ibuprofen gồm Na CMC, gôm arabic, tween 80, thông qua việc đánh giá thông số chu kỳ ly tâm với tốc độ 500 vòng/phút, chu kỳ phút so sánh với mẫu đối chiếu Tương ứng, sirơ thuốc khảo sát tính chất độ đắng để thích hợp cho trẻ em kiểm nghiệm số tiêu pH, tỷ trọng hàm lượng hoạt chất Kết thu sirô thuốc Paracetamol – Ibuprofen có chất hỗn dịch đạt thành phần tối ưu sau: Paracetamol 2%; Ibuprofen 0,8%; Na CMC 0,25%; Gôm arabic 0,2%; Tween 80 0,3%; Saccharose 60%; Acid citric 0,2%; Na EDTA 0,2%, pha chế nước cất Tương ứng, công thức sirô thuốc chọn lựa có đặc tính đắng, số chu kỳ ly tâm để hỗn dịch tách lớp tương đương với mẫu đối chiếu Từ khóa: Độ bền vững, hỗn dịch, Ibuprofen, Paracetamol, trẻ em, sirô ĐẶT VẤN ĐỀ Paracetamol (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) hoạt chất thuộc nhóm giảm đau hạ sốt, cách nâng cao ngưỡng đau hạ nhiệt thông qua tác động lên trung tâm điều hòa nhiệt vùng đồi [6] Ibuprofen hoạt chất thuộc nhóm chống viêm khơng steroid (non-steroidal anti-inflamatoy drug - NSAID), có tác dụng giảm đau, hạ sốt kháng viêm, với chế hoạt động liên quan đến ức chế sinh tổng hợp prostaglandin [7] Cả loại thuốc giảm đau hạ sốt chứng minh an toàn trẻ em Vì Paracetamol Ibuprofen có chế hoạt động khác nhau, nên hiệu giảm đau mạnh sử dụng dùng riêng lẻ [10] Ngồi ra, phối hợp hoạt chất cịn làm giảm số lần sử dụng thuốc ngày, làm giảm liều dùng hoạt chất so với dùng riêng lẻ, thời gian bán thải kéo dài [13] Sirô dạng bào chế phù hợp với trẻ em, có đặc điểm như: dễ sử dụng, che dấu mùi vị 785 khó chịu thuốc [9] Do đó, mục tiêu nghiên cứu xây dựng công thức điều chế sirô thuốc dành cho trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5 ml thông qua việc khảo sát tỷ lệ thành phần tá dược dựa tiêu chí như: độ bền vững hỗn dịch, độ đắng, pH, tỷ trọng hàm lượng hoạt chất NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu mẫu đối chứng Nguyên liệu: Paracetamol Ibuprofen đạt tất tiêu chuẩn theo Dược điển Việt Nam V– Chuyên luận Paracetamol chuyên luận Ibuprofen (nguyên liệu) Các tá dược bao gồm Na CMC, gôm arabic, tween 80, saccharose, acid citric, Na EDTA nước cất Mẫu đối chứng: - Sara (Hỗn dịch cho trẻ em Paracetamol 120 mg/5ml), số lô 0010122 ngày sản xuất 05/01/2022 hạn sử dụng 04/01/2027 sản xuất theo nhượng quyền công ty TNHH Thai Nakorn Patana (Thái Lan) - Children’s Tylenol Oral Suspension (Hỗn dịch paracetamol 80 mg/2,5 ml), số lô 2123001 ngày sản xuất 03/08/2021 hạn sử dụng 03/08/2023 sản xuất OLIC Limited (Thái Lan) - Brufen (Hỗn dịch Ibuprofen 100 mg/5 ml), số lô 30981XP ngày sản xuất 23/06/2021 hạn sử dụng 23/06/2024 sản xuất Abbott Indonesia - Nurofen (Hỗn dịch Ibuprofen 100 mg/5 ml), số lô 057GG1 ngày sản xuất 14/01/2021 hạn sử dụng 14/01/2024 sản xuất Reckitt Benckiser Healthcare Manufacturing (Thái Lan) Ltd 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Khảo sát độ bền vững mẫu đối chứng Để khảo sát độ bền vững hỗn dịch, phương pháp ly tâm tiến hành ghi nhận số chu kỳ ly tâm để hỗn dịch tách lớp Lắc hỗn dịch, lấy khoảng 10 ml hỗn dịch cho vào ống ly tâm 15 ml ly tâm tốc độ 500 vòng/ phút máy ly tâm Hettich EBA 200, chu kỳ phút, đánh giá xem hỗn dịch bền vòng chu kỳ Theo dõi ghi nhận số chu kỳ ly tâm để h cách tương đối vào thời điểm hỗn dịch bắt đầu tách lớp Thực lần, lấy trung bình cộng làm kết cần xác định Nếu số chu kỳ ly tâm lớn chứng tỏ hỗn dịch bền vững 2.2.2 Khảo sát thành phần sirô Thành phần công thức bào chế sirô lựa chọn sử dụng khảo sát sau: Hoạt chất: Paracetamol 2%, Ibuprofen 0,8% 786 Tá dược: Na CMC x%, gôm arabic y %, tween 80 z%, saccharose 60%, acid citric 0,2%, Na EDTA 0,2%, nước cất vđ 100 ml, đó, nồng độ Na CMC, gôm arabic khảo sát khoảng nồng độ từ 0,2 đến 0,25%, nồng độ tween 80 khảo sát khoảng từ 0,2 đến 0,3% Mỗi công thức khảo sát thực với lượng nguyên liệu ứng với 300 mL, ứng với chai sirô thuốc thành phẩm để thực thí nghiệm đánh giá độ bền vững hỗn dịch miêu tả phần 2.2.1 so sánh với mẫu đối chứng 2.2.3 Xây dựng quy trình bào chế sirô Sirô bào chế theo quy trình sau: Chuẩn bị chất dẫn: Điều chế sirơ đơn theo phương pháp nóng, hịa tan acid citric Na EDTA vào sirơ đơn nói (1) Song song, dùng lượng nước cất vừa đủ để ngâm trương nở hồn tồn Na CMC gơm arabic, sau hịa tan vào (1) Nghiền khơ hoạt chất Paracetamol Ibuprofen sau trộn theo nguyên tắc trộn bột kép Nghiền ướt hỗn hợp nghiền khô với tween 80 tạo thành khối bột nhão đồng Phân tán hỗn hợp nghiền ướt chất dẫn, điều chỉnh thể tích vừa đủ 100 ml, khuấy 2.2.4 Kiểm nghiệm sirô thuốc Độ đắng: Lắc chai sirô, lấy ml sirô nếm Độ đắng sirô thuốc Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5ml đánh giá mức cảm nhận: không đắng (0), đắng (1), đắng (2), đắng vừa (3) đắng (4) Thử nghiệm xác nhận độ đắng tiến hành với nhóm thử nghiệm 10 người, có độ tuổi từ 21-25, nam – nữ, sinh viên khoa Dược khố 17-18-19 trường đại học Cơng Nghệ TP.HCM, tình trạng sức khoẻ lúc thử sirơ bình thường khơng có bệnh Kết ghi nhận mức độ đắng thành viên nhóm thử nghiệm cảm nhận lượng hóa số nguyên dương pH: Lắc chai sirô, dùng đũa thuỷ tinh chấm chế phẩm thấm vào giấy quỳ tím Thực lần Tỷ trọng: đo picnomet nhiệt độ phòng Định lượng: quang phổ UV Vis với phương pháp thẩm định theo hướng dẫn Dược điển Việt Nam V Bước sóng: khảo sát phổ → phổ hấp thụ Paracetamol Ibuprofen bước sóng 210 – 285 nm → Chọn độ hấp thu quang cực đại Paracetamol 243 nm Ibuprofen 220 nm Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang hỗn hợp Paracetamol Ibuprofen: Ahỗn hợp = Aparacetamol + Aibuprofen → Có thể dùng phương pháp đo UV-vis để định lượng đồng thời Paracetamol Ibuprofen nhờ tính chất cộng tính tồn phổ 787 Mẫu chuẩn: Paracetamol hoà tan methamol nồng độ gốc 1000 µg/ ml, từ chuẩn gốc pha loãng HCl 0,1 N thành dãy nồng độ 5,0; 8,0; 10,0; 15,0; 30,0; 40,0; 50,0 µg/ ml Ibuprofen hoà tan methanol nồng độ gốc 400 µg/ ml, từ chuẩn gốc pha lỗng HCl 0,1 N thành dãy nồng độ 2,0; 4,0; 6,0; 12,0; 20,0; 30,0; 40,0 µg/ ml Mẫu thử: Lấy xác khoảng ml hỗn dịch chứa 40 mg Ibuprofen 100 mg Paracetamol, cho vào bình định mức 100 ml chứa 70 ml metanol, siêu âm 20 phút sau thêm metanol tới vạch để tạo dung dịch có 400 µg/ ml Ibuprofen 1000 µg/ ml Paracetamol, lọc qua giấy lọc Dùng pipet burret lấy xác 7,5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml Thêm HCl 0,1 N đến vạch để thu dung dịch có nồng độ 30 µg/ ml Ibuprofen 75 µg/ ml Paracetamol Tiếp tục pha lỗng dung dịch cách hút xác ml cho vào bình định mức 10 ml Thêm HCl 0,1 N đến vạch để dung dịch có nồng độ Ibuprofen µg/ ml Paracetamol 15 µg/ ml Độ hấp thụ dung dịch đo 220 nm 243 nm Mẫu placebo: chuẩn bị giống mẫu thử, mẫu chứa thành phần tá dược Thời gian đo quang tối ưu sau pha 30 phút KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Độ bền vững mẫu đối chứng Độ bền vững mẫu đối chứng, chế phẩm lưu hành thị trường, đánh giá thông qua tiêu số chu kỳ ly tâm, trình bày bảng Bảng Số chu kỳ ly tâm mẫu đối chứng Chế phẩm Số chu kỳ ly tâm 13,33 ± 0,58 Sara Children’s Tynenol Suspension 12 ± 0,00 Brufen 15 ± 0,00 Nurofen 10,67 ± 0,58 Số chu kỳ ly tâm lớn chứng tỏ hỗn dịch bền Các mẫu đối chứng có số chu kỳ ly tâm từ 10 chu kỳ trở lên Do đó, tiêu số chu kỳ ly tâm từ 10 trở lên sử dụng để đánh giá độ bền hỗn dịch công thức khảo sát nghiên cứu 3.2 Khảo sát thành phần sirô thuốc 788 Bảng Thành phần (%) tá dược khảo sát công thức kết thực nghiệm số chu kỳ ly tâm Công thức Tween 80 Na CMC Gôm arabic Số chu kỳ ly tâm CT1 0,2 0,2 0,2 ± 0,00 CT2 0,2 0,25 0,2 ± 0,00 CT3 0,2 0,2 0,25 ± 1,00 CT4 0,2 0,25 0,25 5,33 ± 0,58 CT5 0,25 0,2 0,2 ± 0,00 CT6 0,25 0,25 0,2 ± 0,00 CT7 0,25 0,2 0,25 ± 0,00 CT8 0,25 0,25 0,25 ± 1,00 CT9 0,3 0,2 0,2 ± 1,00 CT10 0,3 0,25 0,2 12,67 ± 0,58 CT11 0,3 0,2 0,25 10 ± 0,00 CT12 0,3 0,25 0,25 16 ± 0,00 *CT: công thức Theo kết khảo sát, có cơng thức 10, 11 12 có số chu kỳ ly tâm đáp ứng tiêu đặt 10 chu kỳ Cả công thức sử dụng hàm lượng tween 80 0,3% Tuy nhiên, cơng thức 10, 11 có tổng hàm lượng Na CMC gôm arabic thấp công thức 12, cơng thức 10 có số chu kỳ ly tâm lớn 11 cho thấy hỗn dịch bền Do đó, chọn cơng thức 10 để tiến hành số tiêu kiểm nghiệm sirô thuốc, có hàm lượng tá dược khảo sát thấp thời gian ly tâm đạt yêu cầu đặt 3.3 Kiểm nghiệm sirô thuốc Bảng Kết khảo sát số tiêu kiểm nghiệm công thức 10 Công thức Tiêu chuẩn kỹ thuật 789 CT10 Số chu kỳ ly tâm Từ 10 chu kỳ trở lên 12,67 ± 0,58 Độ đắng (không đắng) – (đắng ít) 0,1 pH 2-6 Tỷ trọng (g/ml) 1,26-1,32 1,2985 Định lượng hàm lượng 90–110% Paracetamol (%) Định lượng hàm lượng 90–110% Ibuprofen (%) 99,7 ± 0,4 98,5 ± 0,8 *CT: công thức Dựa vào kết thu được, nhận thấy CT10 có giá trị hàm lượng lượng hoạt chất Paracetamol Ibuprofen nằm giới hạn 90–110% theo tiêu chuẩn DĐVN Công thức 10 có vị đắng thấp nhờ sử dụng hàm lượng saccharose cao Do đó, kết thu chứng minh CT10 phù hợp hợp mục tiêu khảo sát KẾT LUẬN Sau tiến hành khảo sát công thức, dựa tiêu đánh giá độ bền vững hỗn dịch, độ đắng, pH, tỷ trọng, chênh lệch thể tích định lượng, nhóm nghiên cứu xây dựng thành phần công thức sirô thuốc dành cho trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/5ml sau: Paracetamol 2%; Ibuprofen 0,8%; Na CMC 0,25%; Gôm arabic 0,2%; Tween 80 0,3%; Saccharose 60%; Acid citric 0,2%; Na EDTA 0,2%; nước cất vđ Công thức xây dựng đạt tiêu độ bền vững hỗn dịch so với mẫu đối chiếu Tuy nhiên cần thí nghiệm đánh giá độ ổn định hỗn dịch thời gian dài để khảo sát độ bền hỗn dịch 790 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Bộ môn Bào chế (2002) Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập Trường Đại học Dược Hà Nội: NXB Y học Tr 71, 74 – 79 [2] Bộ Y tế (2017) Dược thư Quốc gia Việt Nam dùng cho tuyến y tế sở NXB Y học [3] Bộ Y tế (2018) Dược điển Việt Nam V NXB Y học [4] Bùi Thị Cẩm Hịa, Huỳnh Văn Hóa, Phạm Đình Duy (2017) 21 Nc 912 XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỖN DỊCH PARACETAMOL 5% Nghiên cứu Y học * Tập 21 * Số *, trang 191 [5] Đặng Thanh Thuỷ (2008) Định lượng đồng thời Paracetamol Ibuprofen chế phẩm dược phương pháp đo quang Nhà Xuất ĐH Dược Hà Nội [6] Graham, G G., Davies, M J., Day, R O., Mohamudally, A., & Scott, K F (2013) The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings Inflammopharmacology, 21(3), 201–232 https://doi.org/10.1007/s10787-0130172-x [7] Hartley Atkinson, Austin Kiely (2009) Oral pharmaceutical suspension comprising Paracetamol and Ibuprofen INTERNATIONAL APPLICATION PUBLISHED UNDER THE PATENT COOPERATION TREATY WO 2009/083759 Al [8] Hartley Atkinson, Austin Kiely (2011) Oral pharmaceutical suspension comprising Paracetamol and Ibuprofen United States patent application US 2011/0124730 A1 [9] Lưu Anh (03/01/2018) Siro thuốc https://canhgiacduoc.org/siro-thuoc.html Truy cập 29/12/2021 [10] Mali, Audumbar & Jadhav, Santosh & Tamboli, Ashpak (2015) Development and Validation of UV Spectrophotometric Estimation of Ibuprofen in Bulk and Tablet Dosage Form Using Area under Curve Method 2015 1-4 [11] Perrott, D A., Piira, T., Goodenough, B., & Champion, G D (2004) Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis Archives of pediatrics & adolescent medicine, 158(6), 521–526 https://doi.org/10.1001/archpedi.158.6.521 [12] Sarfaraz K Niazi (2004) Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Liquid Products Volume Florida, USA [13] Shrestha, Buddha & Pradhananga, Raja (2009) Spectrophotometric Method for the Determination of Paracetamol Journal of Nepal Chemical Society 24, 2009 39-44 10.3126/jncs.v24i0.2389 791 [14] Vũ Thị Mai Hồng (2003) Nghiên cứu xây dựng công thức siro Paracetamol Trường Đại học Dược Hà Nội [15] Wong, T., Stang, A S., Ganshorn, H., Hartling, L., Maconochie, I K., Thomsen, A M., & Johnson, D W (2013) Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children The Cochrane database of systematic reviews, 2013(10), CD009572 https://doi.org/10.1002/14651858.CD009572.pub2 792 ...khó chịu thuốc [9] Do đó, mục tiêu nghiên cứu xây dựng công thức điều chế sirô thuốc dành cho trẻ em Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/ 5 ml thông qua việc khảo sát tỷ... điều chỉnh thể tích vừa đủ 100 ml, khuấy 2.2.4 Kiểm nghiệm sirô thuốc Độ đắng: Lắc chai sirô, lấy ml sirô nếm Độ đắng sirô thuốc Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/ 5ml đánh giá mức cảm nhận:... Paracetamol 100 mg – Ibuprofen 40 mg/ 5ml sau: Paracetamol 2%; Ibuprofen 0,8%; Na CMC 0,25%; Gôm arabic 0,2%; Tween 80 0,3%; Saccharose 60%; Acid citric 0,2%; Na EDTA 0,2%; nước cất vđ Công thức xây dựng