ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
ĐỊA ĐIỂM, THỜI GIAN VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu bao gồm các bà mẹ và trẻ em được chẩn đoán nhiễm rubella, cũng như những trường hợp mắc rubella bẩm sinh, dựa trên tiêu chuẩn xác định ca bệnh của CSTE.
2009 (Council of State and Territorial Epidemiologists) và CDC, Hoa Kỳ [1]:
2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn a) Xác định ca mắc hội chứng rubella bẩm sinh:
- Các dấu hiệu nghi ngờ trẻ sơ sinh mắc rubella bẩm sinh khi trẻ sơ sinh có một trong những biểu hiện sau:
+ Nhóm 1, bao gồm: Đục thuỷ tinh thể; Bệnh tăng nhãn áp bẩm sinh;
Bệnh tim bẩm sinh (phổ biến là bệnh còn ống động mạch và hẹp động mạch phổi); Giảm thính lực; Bệnh sắc tố võng mạc
+ Nhóm 2, bao gồm: Ban xuất huyết da; Gan to; Vàng da; Tật đầu nhỏ;
Chậm phát triển; Viêm não, màng não; Bệnh xương thấu quang
- Trẻ có thể mắc hội chứng rubella bẩm sinh nếu biểu hiện ít nhất 2 dấu hiệu không xác định được nguyên nhân ở Nhóm 1
- Trẻ có thể mắc hội chứng rubella bẩm sinh nếu biểu hiện ít nhất 1 dấu hiệu ở Nhóm 1 và ít nhất 01 dấu hiệu ở Nhóm 2
- Xét nghiệm khẳng định mắc hội chứng rubella bẩm sinh
+ Phát hiện virus rubella từ các mẫu xét nghiệm lâm sàng
+ Dương tính với test kháng thể IgM rubella từ mẫu huyết thanh dựa trên miễn dịch enzym đặc hiệu
+ Dương tính với xét nghiệm PCR với virus rubella
Trẻ sơ sinh có mức độ kháng thể rubella cao hơn và kéo dài hơn so với lượng kháng thể nhận được từ mẹ trong thời kỳ mang thai Điều này có thể dẫn đến tình trạng nhiễm rubella bẩm sinh (Congenital rubella infection - CRI).
Trẻ sơ sinh không có biểu hiện lâm sàng hoặc dấu hiệu về rubella nhưng có bằng chứng nhiễm rubella qua kết quả xét nghiệm:
+ Phát hiện virus rubella từ các mẫu nước bọt, nước tiểu, máu
+ Dương tính với test kháng thể IgM rubella từ mẫu huyết thanh dựa trên miễn dịch enzym đặc hiệu
+ Dương tính với xét nghiệm PCR với virus rubella từ huyết thanh
Trẻ sơ sinh thường có nồng độ kháng thể rubella cao và kéo dài hơn so với mức mà trẻ nhận được từ mẹ trong thời kỳ mang thai Điều này đặc biệt quan trọng đối với các bà mẹ có con mắc hội chứng rubella bẩm sinh hoặc nhiễm rubella bẩm sinh.
+Là các bà mẹ có con mắc hội chứng rubella bẩm sinh hoặc nhiễm rubella bẩm sinh
+ Đồng ý tham gia nghiên cứu
+ Các bà mẹ không đồng ý tham gia nghiên cứu
+ Trường hợp mất liên lạc để theo dõi các chỉ số nghiên cứu + Không có đầy đủ thông tin về bà mẹ và bệnh nhi sau khi sinh
Nghiên cứu đã được thực hiện tại 4 bệnh viện lớn, đồng thời có sự phối hợp thêm của 3 bệnh viện chuyên khoa, cụ thể như sau:
- Nghiên cứu được tiến hành trực tiếp tại: Bệnh viện Nhiệt đới Trung ương;
Bệnh viện Phụ sản Trung ương; Bệnh viện Xanh Pôn; Bệnh viện Nhi Trung ương
Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá chuyên môn phối hợp giữa ba cơ sở y tế hàng đầu: Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, Bệnh viện Mắt Trung ương và Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương.
Thời gian nghiên cứu được tiến hành từ tháng 01 năm 2012 đến tháng 12 năm 2017.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp với nghiên cứu thuần tập theo dõi sự phát triển của trẻ em từ khi mẹ mắc rubella trong thời kỳ mang thai cho đến khi trẻ được sinh ra và phát triển trong giai đoạn đầu, kéo dài đến 48 tháng tuổi.
2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu nghiên cứu
= (1 − ) n:là số trẻ mắc hội chứng rubella bẩm sinh tối thiểu cần nghiên cứu
Theo nghiên cứu trước đó tại Việt Nam, tỷ lệ mắc hội chứng rubella bẩm sinh dao động từ 0,1 đến 4 trẻ trên 1000 trẻ sinh ra sống, với mức trung bình ước tính khoảng 2,5 trẻ mắc rubella bẩm sinh trên 1000 trẻ (p=0,0025) Để đạt được độ tin cậy 95%, giá trị Z1-α/2 là 1,96 và sai số tối thiểu cho phép được xác định là d = 0,006.
Thay số được n&7, dự phòng 10% bỏ cuộc, quá trình lựa chọn nghiên cứu chúng tôi thu thập được số liệu 299 trẻ nhiễm rubella bẩm sinh
2.2.2.2 Phương pháp và cách chọn mẫu nghiên cứu
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng phương pháp chọn mẫu thuận tiện để thu thập thông tin từ danh sách các bà mẹ nhiễm rubella trong thời kỳ mang thai Họ nhận được dữ liệu từ các bệnh viện về tình trạng của những bà mẹ mang thai, bao gồm cả những trường hợp không thể phá thai do thai già tháng hoặc theo chỉ định của bác sĩ vì lý do sức khỏe.
Nhóm nghiên cứu đã liên hệ với bệnh nhân để giải thích về nghiên cứu và mời họ tham gia Quá trình lựa chọn bệnh nhân sẽ tiếp tục cho đến khi đạt đủ kích thước mẫu cần thiết cho nghiên cứu.
Hình 2.1 Sơ đồ lựa chọn đối tượng và thiết kế nghiên cứu
Mục tiêu 2 Đánh liên quan giữa thời điểm nhiễm rubella ở mẹ theo thời kỳ mang thai với dị tật/ tình trạng nhiễm rubella ở con
Trong nghiên cứu, đã ghi nhận 20 trường hợp mắc Hội chứng rubella bẩm sinh với kết quả xét nghiệm IgM dưới 6 tháng, trong đó có 430 trẻ dương tính với virus rubella sau sinh Đối tượng tham gia được lựa chọn dựa trên tiêu chuẩn cụ thể, kèm theo giải thích và lời mời tham gia nghiên cứu.
151 bà mẹ không đủ tiêu chuẩn hoặc không đồng ý tham gia 299 bà mẹ có con đủ tiêu chuẩn và đồng ý tham gia
Khám lâm sàng, khai thác tiền sử các bà mẹ có con mắc CRS Theo dõi phát triển thể chất, tâm thần
(Denver II, IQ, M-Chart, tử vong)
Mục tiêu 1 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhiễm, mắc rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ
Thông tin chung bà mẹ và trẻ
Tiền sử thời điểm nhiễm rubella ở mẹ sàng trẻ Lâm sơ sinh
Khuyết tật/giảm khả năng
992 bà mẹ mắc rubella thời kỳ mang thai
655 trường hợp sinh tại BVPS TƯ
2.2.3 Biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin
Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu
TT Tên biến Định nghĩa biến Thu thập
1 Nơi ở của bà mẹ và trẻ mắc rubella
Là nơi ở của bà mẹ và trẻ được ghi trong CMND, hộ khẩu hoặc tạm trú
Giấy tờ bà mẹ và trẻ
2 Giới tính trẻ Là giới tính sinh học của trẻ khi sinh ra
3 Thứ tự con trong gia đình
Là thứ tự của trẻ nhiễm mắc, rubella được sinh ra
II Đặc điểm tiền sử trẻ nhiễm, mắc rubella bẩm sinh:
4 Tuổi mẹ khi sinh (năm) Được tính bằng thời điểm sinh con nhiễm/mắc rubella trừ đi năm sinh của bà mẹ
Giấy tờ CMND mẹ, chứng sinh con
5 Mẹ có tiêm vắc xin rubella trước khi mang thai
Là mẹ có hay không việc tiêm vắc xin trước khi mang thai
6 Tuần thai được xác định mắc rubella
Là tại thời điểm tuần thai bà mẹ đi khám được xác định nhiễm, mắc rubella bằng xét nghiệm
7 Biểu hiện mắc rubella ở mẹ khi mang thai
Là các biểu hiện sốt, phát ban, sưng hạch, đau khớp ở bà mẹ khi mắc rubella thời kỳ mang thai
Phỏng vấn, kết hợp bệnh án
8 Mẹ có tiếp xúc với người nghi ngờ nhiễm/mắc rubella
Là có hay không mẹ tiếp xúc với những người có biểu hiện sốt, phát ban, sưng hạch, đau khớp
Phỏng vấn kết hợp bệnh án
TT Tên biến Định nghĩa biến Thu thập
III Biểu hiện lâm sàng sau sinh ở trẻ nhiễm/ mắc rubella bẩm sinh
Trẻ được xét nghiệm nhiễm rubella sau sinh bằng các xét nghiệm theo Mục 2.3.1
10 Mắc hội chứng rubella bẩm sinh
Trẻ được xác định mắc hội chứng rubella bẩm sinh theo Mục 2.3.1
11 Tuổi thai khi sinh (tính theo tuần)
Là tuổi thai tại thời điểm bà mẹ sinh ra trẻ
12 Trọng lượng thai khi sinh (gram)
Là trọng lượng trẻ khi sinh ra Bệnh án, và cân trực tiếp 1 số ca
Các bệnh nhiễm khuẩn trầm trọng theo WHO: Viêm phổi, nhiễm trùng huyết và viêm màng não
14 Suy hô hấp sơ sinh Dựa trên các biểu hiện nhịp thở, tiếng rên khi thở, khò khè, tim đập nhanh, tím tái,…
15 Ban xuất huyết da Có hay không ban xuất huyết da theo tiêu chuẩn mục 2.3.3.4
16 Tổn thương thận Là tổn thương thận được xác định theo tiểu chuẩn AKI (mục 2.2.37)
17 Giảm tiểu cầu Là mức tiểu cầu trẻ dưới ngưỡng
18 Vàng da sơ sinh Dựa vào mức bilirubin máu
19 Lách to Dựa vào kích thước lách (Mục
TT Tên biến Định nghĩa biến Thu thập
20 Gan to Dựa vào kích thước gan (tiêu chuẩn theo Mục 2.3.3.6)
21 Can thiệp lâm sàng sau sinh
Là có hay không trẻ phải thực hiện các can thiệp sau sinh gồm:Thở máy sau sinh, Lọc máu Truyền máu, Truyền tiểu cầu
II Hội chứng rubella bẩm sinh
22 Giảm/khuyết tật thính lực bẩm sinh
Là không có khả năng nghe, hoặc bị hạn chế khả năng nghe
23 Các bệnh về mắt bẩm sinh
Là trẻ có hay không mắc các bệnh tăng nhãn áp, đục thuỷ tinh thể, viêm sắc tố võng mạc (Theo mục 2.3.3.1, 2.3.3.2 và 2.3.3.3
24 Tổn thương về não bẩm sinh
Là trẻ có kích thước đầu nhỏ hơn bình thường hoặc có các tổn thương về não bằng hình ảnh MRI, CT (mục 2.2.3.9)
Trẻ em mắc tim bẩm sinh có thể gặp phải các vấn đề như còn ống động mạch, thông liên thất, thông liên nhĩ, hở van tim và hẹp ống động mạch phổi Những bệnh lý này ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của tim, gây ra nhiều biến chứng nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời Việc nhận diện sớm các triệu chứng và tiến hành thăm khám là rất quan trọng để đảm bảo sức khỏe cho trẻ.
Rối loạn phát triển ở trẻ em thường biểu hiện qua việc chậm phát triển các kỹ năng như vận động thô, ngôn ngữ, vận động tinh tế, khả năng thích ứng, cũng như kỹ năng cá nhân-xã hội Những vấn đề này có thể được đánh giá thông qua các công cụ như thang đo DENVER II, WPPSI và M-CHAT, giúp xác định mức độ chậm phát triển trí tuệ và tự kỷ ở trẻ.
Bệnh án, theo dõi đánh giá
2.2.3.2 Phương pháp thu thập thông tin
Trong quá trình phỏng vấn mẹ của bệnh nhân, chúng tôi đã thu thập thông tin quan trọng về tiền sử tiếp xúc của bà mẹ với những người nghi nhiễm rubella, các biểu hiện của bệnh rubella trong suốt thời gian mang thai, cũng như lịch sử tiêm vắc xin của bà mẹ.
Khám lâm sàng ở trẻ sơ sinh bao gồm việc thu thập thông tin quan trọng như cân nặng, tuổi thai, kích thước đầu, và sự phát triển của xương chi Bên cạnh đó, việc kiểm tra vàng da sơ sinh và sự xuất hiện của ban xuất huyết da cũng là những yếu tố cần được chú ý để đánh giá sức khỏe tổng quát của trẻ.
Khám chuyên khoa mắt tại Bệnh viện Mắt Trung ương giúp xác định các bệnh bẩm sinh về mắt như đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp bẩm sinh và viêm sắc tố võng mạc.
Khám chuyên khoa tai mũi họng tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn giúp xác định mức giảm thính lực sơ sinh cũng như tình trạng điếc hoặc giảm thính lực ở từng bên tai.
Xét nghiệm vi sinh tại Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương bao gồm việc kiểm tra IgM và IgG để xác định tình trạng nhiễm rubella bẩm sinh ở trẻ em, cũng như xét nghiệm các loại nhiễm khuẩn khác ở trẻ sơ sinh.
- Xét nghiệm máu: Tình trạng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
- Siêu âm: Siêu âm tim, gan, lách, thận
- Chẩn đoán hình ảnh: Chụp cộng huưởng từ, chụp CT nhằm đánh giá tổn tổn thương não
- Đánh giá xác định tình trạng khuyết tật/chậm phát triển trí tuệ
- Đánh giá xác định chậm phát triển: Ngôn ngữ, vận động thô, vận động tinh, kỹ năng giao tiếp Sử dụng test Denver II.
CÁC TIÊU CHUẨN VÀ KỸ THUẬT ÁP DỤNG
* Phương tiện, kỹ thuật xét nghiệm
- Sử dụng máy miễn dịch Architect của hãng Abbott
- Xét nghiệm kháng thể kháng rubella IgG và IgM dựa trên miễn dịch enzyme đặc hiệu
- Xét nghiệm IgG được chẩn đoán dương tính khi: IgG≥10 IU với độ nhạy từ 98,8-99,9%, độ đặc hiệu từ 87,3-99,8%
- Xét nghiệm IgM được chẩn đoán dương tính khi: IgM≥1 IU với độ nhạy từ 89,2-98,8%, độ đặc hiệu từ 98,8-99,8%
+ Tất cả trẻ sơ sinh được sinh ra từ các bà mẹ có các biểu hiện nghi ngờ hoặc đã được xác định nhiễm/mắc rubella
+ Trẻ sơ sinh được lấy máu cuống rốn hoặc lấy máu tĩnh mạch
+ Tất cả các bà mẹ đều được tư vấn và có sự cam kết đồng ý tham gia lấy máu cuống rốn
Sau khi sinh, cuống rốn của thai nhi cần được sát trùng vô khuẩn Tiếp theo, sử dụng bơm kim tiêm để chọc vào dây rốn và lấy khoảng 2ml máu cuống rốn Bệnh phẩm này sẽ được gửi đến phòng xét nghiệm để tiến hành phân tích.
Thai nhi được chẩn đoán mắc rubella bẩm sinh khi có kháng thể rubella IgM dương tính (+), trong khi trẻ sơ sinh không bị nhiễm rubella bẩm sinh khi kháng thể rubella IgM âm tính (-).
2.3.2 Các kỹ thuật, tiêu chuẩn khám lâm sàng
2.3.2.1 Đánh giá tăng nhãn áp bẩm sinh
- Giác mạc to, phù giác mạc
- Tiền phòng sâu, góc tiền phòng rộng
- Có thể giãn lồi củng mạc
- Soi góc tiền phòng: có tồn tại tổ chức trung phôi, các dị thường ở góc tiền phòng
2.3.2.2 Đánh giá viêm sắc tố võng mạc: Khám đáy mắt
- Có sắc tố đen tụ lại thành từng đám có hình dạng như tế bào xương nằm dọc hoặc bao quanh mạch máu
- Thời kỳ đầu sắc tố chỉ có ở vùng xích đạo Sau đó lan toả về chu biên và trung tâm cho đến gần toàn bộ võng mạc
- Màng Bruch bị xâm phạm, võng mạc mỏng dần trở thành màu xám
- Mạch máu nhỏ dần nhất là mao động mạch, về sau động mạch võng mạc teo dần hình như sợi chỉ trắng
- Đĩa thị giác teo dần màu trắng đục như sáp ong
2.3.2.3 Đánh giá đục thuỷ tinh thể
Khám phát hiện đục thể thuỷ tinh có thể thực hiện bằng ánh sáng thường, máy soi đáy mắt và đặc biệt là bằng đèn khe của máy sinh hiển vi Để đánh giá tình trạng thể thuỷ tinh một cách toàn diện, cần tra thuốc giãn đồng tử Khi soi ánh đồng tử, thể thuỷ tinh trong sẽ cho màu hồng đồng đều, trong khi những chỗ vẩn đục sẽ xuất hiện dưới dạng vệt đen trên nền hồng Sự di chuyển của các vệt đen khi nhãn cầu vận động giúp xác định vị trí của đục Khám bằng đèn khe trên máy sinh hiển vi cho phép xác định chi tiết vị trí, mức độ đục và đánh giá sơ bộ độ cứng của nhân thể thuỷ tinh.
2.3.2.4 Đánh giá phát ban do rubella
- Ban mọc lúc đầu ở trên đầu, mặt, rồi mọc khắp toàn thân, thường không tuần tự như sởi
- Nốt ban có hình tròn hay bầu dục, đường kính khoảng 1-2mm, các nốt có thể hợp thành từng mảng hay riêng rẽ
- Trong vòng 24 giờ ban mọc khắp người, chỉ sau 2-3 ngày là ban hết
2.3.3 Một số kỹ thuật và tiêu chuẩn khám cận lâm sàng
2.3.3.1 Đánh giá vàng da sơ sinh
Vàng da sơ sinh là tình trạng phổ biến ở trẻ sơ sinh, khi da và mắt chuyển sang màu vàng do nồng độ bilirubin trong máu cao Bilirubin, chất màu vàng được hình thành khi có hiện tượng tan máu, có thể gia tăng nếu chức năng gan của trẻ không đáp ứng đủ Để giảm tình trạng vàng da, việc cho trẻ bú sữa mẹ trong những giờ đầu sau sinh là rất quan trọng, vì sữa mẹ cung cấp năng lượng cho gan trong việc đào thải bilirubin.
Vàng da sinh lý sơ sinh thường không có hại đối với trẻ sơ sinh Và thường biểu hiện khoảng từ 3-5 ngày tuổi và sau đó hết dần [105]
Mức độ vàng da sơ sinh bất thường khi lượng bilibubin quá 95th percentile, có thể được đánh giá bằng test xét nghiệm máu xác định nồng độ bilirubin
Trong 1 số trường hợp, nồng độ bilỉubin trong máu cao có thể gây nguy hại Nếu nồng độ quá cao, có thể gây tác động lên tế bào não Điều này có thể gây ra sự kém kinh hoạt ở trẻ Trong một số trường hợp hiếm, trẻ có thể tiến triển gây co giật Tác động của vàng da có thể gây ra điếc, bại não hoặc rối loạn tâm thần [105]
Biểu đồ 2.1 Đánh giá mức độ vàng da sơ sinh theo bilirubin máu
(Nguồn: Canadian Paediatric Society’s Fetus and Newborn Committee [105])
Vàng da bệnh lý, có thể bao gồm trẻ vàng da ở các nhóm sau [105]:
- Trẻ sinh non (sinh trước 37 tuần thai)
- Trẻ nhẹ cân sơ sinh (Dưới 2500g tại thời điểm sinh)
- Trẻ có nhóm máu không tương thích với nhóm máu của mẹ
- Trẻ bị vàng da sớm, trong 24 giờ đầu sau sinh
- Trẻ bị thâm tím và sinh khó (ví dụ sinh forceps)
- Trẻ có chị em sinh đôi bị vàng da bệnh lý đang cần điều trị
2.3.3.2 Đánh giá gan to sơ sinh
Nhìn chung, kích thước gan dưới bờ sườn trên 3,5cm ở trẻ sơ sinh và trên 2cm ở trẻ em được gọi là gan to [106]
Chiều dài gan được đo bằng khoảng cách giữa bờ trên và bờ dưới gan, và tăng theo độ tuổi cũng như cân nặng ở cả hai giới Mối liên hệ giữa chiều dài gan và cân nặng mạnh mẽ hơn so với chiều cao Đối với trẻ sơ sinh một tuần tuổi, chiều dài gan trung bình dao động từ 4,5-5 cm, trong khi ở trẻ 12 tuổi, chiều dài gan trung bình là 7-8 cm đối với trẻ nam và 6-6,5 cm đối với trẻ nữ.
Trẻ sơ sinh có nghi ngờ hội chứng rubella được chẩn đoán xác định gan to
Phương tiện được chẩn đoán là máy siêu âm màu Doppler, MRI hoặc CT
2.3.3.3 Đánh giá tổn thương thận sơ sinh
Tổn thương thận cấp ở sơ sinh được Jetton và Askenzi mô tả chi tiết, dựa trên định nghĩa của KDIGO đã được điều chỉnh cho trẻ sơ sinh Phân loại AKI được xác định dựa trên sự tăng tuyệt đối của SCr so với mức trước đó, áp dụng cho trẻ dưới 120 ngày tuổi.
Bảng 2.2 Tổn thương thận cấp ở trẻ sơ sinh theo phân loại KDIGO
Giai đoạn Creatinine huyết thanh
(Serum creatinine – SCr) Nước tiểu (Urine output)
0 Không thay đổi SCr hoặc mức tăng