Microsoft Word 00 a1 loinoidau TV docx 30 Dương Ngọc Toàn, Trần Phương Anh TỔNG HỢP MỘT SỐ 2 ARYL 4 (4’ HIðROXI N METYLQUINOLIN 2’ ON 3’ YL) 2,3 ðIHIðRO 1H 1,5 BENZOðIAZEPIN SYNTHESIS OF SOME 2 ARYL 4[.]
30 Dương Ngọc Toàn, Trần Phương Anh TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-ARYL-4-(4’-HIðROXI-N-METYLQUINOLIN-2’-ON-3’-YL) 2,3-ðIHIðRO-1H-1,5-BENZOðIAZEPIN SYNTHESIS OF SOME 2-ARYL-4-(4’-HYDROXY-N-METHYLQUINOLIN-2’-ON-3’-YL) 2,3- DIHYDRO-1H- 1,5-BENZODIAZEPINES Dương Ngọc Toàn, Trần Phương Anh Trường ðại học Sư phạm, ðại học Thái Nguyên Tóm tắt - hợp chất kiểu 2-aryl-4-(4’-hiñroxi-N-metylquinolin2’-on-3’-yl)-2,3-ñihiñro-1H-1,5-benzoñiazepin ñược tổng hợp từ xeton α,β- khơng no (đi từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin-2-on với anđehit thơm) phản ứng với o-phenylenđiamin dung mơi etanol với có mặt axit axetic băng làm xúc tác phương pháp ñun hồi lưu Sự tinh khiết cấu trúc hợp chất ñã ñược khẳng ñịnh sắc ký lớp mỏng phổ IR, NMR, MS Dấu hiệu rõ rệt khẳng ñịnh tạo thành hợp chất benziazepin xuất tín hiệu cộng hưởng phổ 1H NMR ñặc trưng cho proton no vịng benziazepin, proton Ha cộng hưởng vùng δ: 3,00-3,77 ppm, Hb cộng hưởng δ: 3,99-4,34 ppm Hc δ: 5,16-5,46 ppm, tín hiệu cộng hưởng phổ 13C NMR ñặc trưng cho cacbon no vịng benziazepin Ca,b cộng hưởng vùng δ: 36,2-37,7 ppm, Cc δ: 65,2-65,7 ppm Trên phổ 1H NMR khơng thấy xuất tín hiệu cộng hưởng proron nhóm OH, điều khẳng định tạo thành liên kết hiñro nội phân tử hiđro nhóm C4-OH với nitơ nhóm C9=N Abstract - Five new compounds of type of 2-aryl-4-(4’-hydroxy-Nmethylquinolin-2’-on-3’-yl)-2,3-dihydro-1H-1,5benzodiazepines have been synthesized by reaction of α,βunsaturated cetones (originating in 3-acetyl-4-hydroxy-Nmethylquinolin-2-on) and o-phenylenediamine in the presence of ice acetic acid that acts as a catalyst using reflux boiling method The crystallization and structures of the obtained products are characterized by thin layer chromatography, IR, NMR and MS spectra The clearest identification mark of formation reaction of benzodiazepine is the appearance of resonance signal on 1H NMR spectrum characterized by saturated protons in cycle of benzodiazepine including Ha, Hb and Hc resonance at δ zone: 3,003,77 ppm; zone δ: 3,99-4,34 ppm and zone δ: 5,16-5,46 ppm, respectively Từ khóa - “benziazepin”, “metylquinolin”, “o-phenylenđiamin”, “xeton α,β- khơng no”, “phenylenđiamin” Key words “benzodiazepines”, “methylquinolin”, “ophenylenediamine”, “α,β-unsaturated cetones", “phenylenediamine” ðặt vấn ñề Benzoñiazepin dẫn xuất tạo thành lớp quan trọng hợp chất dị vịng có loạt tính chất trị liệu dược lý [1] Các dẫn xuất benzoñiazepin ñược sử dụng rộng rãi thuốc chống co giật, thuốc chống lo âu, giảm ñau, an thần, chống trầm cảm thuốc gây mê [2] Trong năm gần đây, hoạt tính dẫn xuất 1,5-benzoñiazepin ñã ñược nghiên cứu tác dụng chữa số bệnh ung thư, nhiễm siêu vi rối loạn tim mạch [3,4] ðồng thời, dẫn xuất benzoñiazepin có tầm quan trọng thương mại sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi acrylic nhiếp ảnh [5] Tiếp theo việc tổng hợp nghiên cứu tính chất xeton α,β- khơng no từ 3-axetyl-4-hiđroxi-Nmetylquinolin-2-on [6], báo trình bày kết chuyển hóa xeton α,β- khơng no thành hợp chất 2-aryl-4-(4’-hiñroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl)2,3-ñihiñro-1H-1,5-benzoñiazepin Thực nghiệm ðể tổng hợp hợp chất 2-aryl-4-(4’-hiđroxi-Nmetylquinolin-2’-on-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5benziazepin chúng tơi thực chuỗi phản ứng theo sơ ñồ phản ứng sau: O HN CH3 O COOEt OH OH COOEt diphenylete (1) N O 1/ NaOH CH3 2/ HCl (2) N CH3 (3) ArCHO, piperidine NH OH N O O CH3 Ar N O NH2 OH O Ar NH2 CH3COOH (4) CH3 Ar: 4-ClC6H4 (a), 4-CH3OC6H4 (b), 4-BrC6H4 (c), 3-ClC6H4 (d), 3-O2NC6H4 (e) N O CH3 Hình Sơ đồ tổng hợp hợp chất 2-aryl-4-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benziazepin ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ðẠI HỌC ðÀ NẴNG, SỐ 3(112).2017-Quyển Các giai ñoạn (1), (2) (3) ñược thực theo tài liệu [6] Giai ñoạn (4) ñược thực theo phương pháp sau: ðun hồi lưu 30-40 hỗn hợp gồm 10-3 mol xeton α,β- không no với 10-3 mol o-phenylenđiamin dung mơi etanol tuyệt đối xúc tác - giọt axit axetic băng Sản phẩm tách ñược lọc hút kết tinh lại dung mơi thích hợp đến mỏng silicagel cho vết gọn tròn Phổ hồng ngoại ño dạng viên nén với KBr máy FTS-6000; Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ñược ño dung môi DMSO máy BRUKER XL-500 Viện Hóa học, Viện Khoa học Cơng nghệ Việt Nam Phổ khối lượng hợp chất nghiên cứu ñược ghi 31 máy sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) 1100 LC-MSD Trap – SL (Agilent Technologies, Mỹ) Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Kết thảo luận Sau kết tinh lại, chất ñã ñược kiểm tra ñộ tinh khiết cách đo nhiệt độ nóng chảy, sắc ký mỏng với hệ dung môi n-hexan-axeton với tỉ lệ 5:3 (theo thể tích) nhờ phương pháp phổ Kết cho thấy hợp chất thu có độ tinh khiết cao có đặc điểm khác hẳn với xeton α,β- khơng no ban đầu Một số kiện điều chế, tính chất vật lí, phổ hồng ngoại (IR) hợp chất benzoñiazepin ñược ghi Bảng Bảng Số liệu tổng hợp phổ IR hợp chất 2-aryl-4-(4’-hiñroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) -2,3-ñihiñro-1H-1,5-benzoñiazepin Hợp chất Ar a 4-ClC6H4 235-236 0,67 b 4-CH3OC6H4 228-229 c 4-BrC6H4 d e t0nc (0C) R *f Phổ IR (υ υ, cm-1 ) H (%) υNH υCH thơm, no υC=O, C=N 78 3427 3075; 2969 1592 0,78 81 3553 3067; 2934 1686, 1606 242-243 0,62 64 3355 3030; 2855 1609, 1549 3-ClC6H4 240-241 0,71 56 3313 3115; 2973 1596, 1542 3-NO2C6H4 232-233 0,76 72 3371 3088; 2912 1604, 1557 * Hệ dung mơi n-Hexan: axeton 5:3 theo thể tích Ar Hc NH Hb 10 Ha N H3C N 8a 11 12 O OH 15 14 13 4a Trên phổ 1H NMR hợp chất benzoñiazepin tổng hợp ñược thấy ñi tín hiệu doublet dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học nhóm trans vinyl xeton α,β- khơng no ban đầu, xuất tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho proton no vịng benziazepin, proton Ha cộng hưởng vùng δ=3,00-3,77 ppm, Hb cộng hưởng δ=3,99-4,34 ppm, Hc δ=5,16-5,46 ppm Dữ kiện phổ 1H NMR benzoñiazepin ñược ghi Bảng Br 19 18 20 17 21 Hc NH 16 Hb 10 11 Ha 8a 12 N H3C N O OH 15 14 13 4a Hình Phổ 1H NMR hợp chất c Hình Phổ +MS hợp chất c 32 Dương Ngọc Toàn, Trần Phương Anh Bảng Dữ kiện phổ 1H NMR benziazepin (dung mơi DMSO – d6) Phổ 1H NMR: δ ppm (J: Hz) Hợp chất Ar 18 a 17 19 16 H3CO 21 20 18 b Cl 19 16 20 18 c 17 Br 21 17 19 16 21 20 17 18 d 16 19 Cl 20 18 e 19 21 17 16 21 O2N 20 Ha, Hb, Hc H-5, H-6, H-7, H-8 NH H-11, H-12, H-13, H-14 H vòng Ar 3,00(1H, t, Ha, J: 11); 4,34(1H, d, Hb, J: 6,5); 5,16(1H, dd, J: 10,0 2,0, Hc) 7,17(1H, t, H-6, J: 7,5); 7,33(1H, d, H-8, J: 7,5); 7,60(1H, t, H-7, J: 7,5) 8,08(1H, d, H-5, J: 7,5); 3,71(3H, s, N-CH3) 6,13 (1H, s) 6,90(1H, t, H-13, J: 8,5); 7,12(1H, d, H-11, J: 8,0); 7,17(2H, m, H-12, H-14) 6,90(2H, d, H-18, H-20, J:8,5); 7,28(2H, d, H-17, H-21, J:8,5); 3,44(3H, s, OCH3) 3,21(1H, s, Ha, J: 11,0); 4,21(1H, s, Hb); 5,23(1H, d, J: 8,0, Hc) 7,17(1H, t, H-6, J: 7,5); 7,33(1H, d, H-8, J: 7,5); 7,59(1H, t, H-7, J: 7,5) 8,09(1H, d, H-5, J: 7,5); 3,44(3H, s, N-CH3) 6,27 (1H, s) 6,92(1H, t, H-13, J: 7,5); 7,12(1H, d, H-11, J: 8,0); 7,18(2H, m, H-12, H-14) 7,38(4H, s, H-18, H-20, H-17, H21) 3,26(1H, t, Ha); 4,22(1H, s, Hb); 5,24(1H, d, J: 9,0, Hc) 7,17(1H, m, H-6); 7,35(1H, d, H-8, J: 8,5); 7,62(1H, td, H-7, J: 8,5 1,5); 8,10(1H, d, H-5, J: 7,5); 3,46(3H, s, N-CH3) 6,28 (1H, s) 6,93(1H, t, H-13, J: 7,5); 7,12(1H, d, H-11, J: 8,0); 7,19(2H, m, H-12, H-14) 7,53(2H, d, H-18, H-20, J: 8,5); 7,33(2H, d, H-17, H-21, J: 8,5) 3,22(1H, s, Ha); 4,18(1H, s, Hb); 5,22(1H, d, J: 8,5, Hc) 7,17(1H, m, H-6); 7,35(1H, m, H-8); 7,56(1H, t, H-7, J: 7,5); 8,06(1H, d, H-5, J: 7,5); 3,41(3H, s, N-CH3) 6,30 (1H, s) 6,91(1H, t, H-13, J: 7,5); 7,12(3H, m, H-11, H-12, H-14) 7,31(3H, m, H-17, H-18, H-19); 7,39(1H, s, H-21) 3,77(1H, dd, Ha, J: 11,5); 3,99(1H, s, Hb); 5,46(1H, d, J: 8,5, Hc) 7,17(1H, m, H-6); 7,35(1H, d, H-8, J: 8,0); 7,58(1H, m, H-7); 8,07(1H, d, H-5, J: 7,5); 3,47(3H, s, N-CH3) 6,96(1H, t, H-13, J: 7,5); 7,13 – 7,17 (3H, m, H-11, H-12, H-14) 7,63(1H, m, H18); 7,82(1H, d, H-17, J: 7,5); 8,05(1H, d, H-19, J: 7,5); 8,22(1H, d, H-21) Từ Bảng ta khơng thấy xuất tín hiệu cộng hưởng proton nhóm OH hợp phần quinolin chất tổng hợp được, điều giải thích sau: proton nhóm C4-OH có lẽ tạo liên kết hiñro nội phân tử với nguyên tử N nhóm C=N vịng điazepin, tín hiệu cộng hưởng proton dịch chuyển phía trường yếu ñến mức phổ ñồ (chỉ ghi ñến 13 ppm) 6,30 (1H, s) khơng ghi tín hiệu proton Trên phổ 13C NMR hợp chất tổng hợp thấy đầy đủ tín hiệu cộng hưởng ngun tử cacbon khơng tương đương phân tử vùng thích hợp (xem Bảng 3) ðể quy kết xác tín hiệu phổ 13C NMR, chúng tơi ghi phổ HMBC HSQC hợp chất a Tín hiệu nguyên tử cacbon trình bày Bảng ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ðẠI HỌC ðÀ NẴNG, SỐ 3(112).2017-Quyển Bảng Dữ kiện phổ 13C 33 NMR benzoñiazepin (δ: ppm, DMSO-d6) Phổ 13C NMR: δ ppm Vị trí C a b c d e 163,1 163,2 163,1 163,0 163,2 101,1 101,2 101,1 101,3 101,2 179,1 179,3 179,2 179,7 179,8 126,1 126,1 126,1 126,1 126,0 121,2 121,2 121,3 121,2 121,4 133,2 133,3 133,4 133,2 133,5 a,b 37,7 37,1 37,0 37,0 36,2 c 65,7 65,4 65,5 65,4 65,2 114,4 114,5 114,5 114,3 114,5 171,8 171,5 172,4 171,6 171,4 10 141,3 141,1 141,2 141,1 141,1 11 121,0 120,9 121,9 120,8 120,7 12 124,4 124,5 124,5 124,5 124,7 13 119,7 120,0 120,0 120,0 120,2 14 127,8 127,9 128,0 127,9 128,1 15 125,3 125,4 125,4 125,7 125,4 16 137,3 131,8 120,3 132,9 146,6 17 126,9 127,6 128,0 125,4 122,1 18 113,7 128,2 131,1 124,4 120,7 19 158,5 143,8 144,2 130,2 132,7 20 113,7 128,2 131,1 147,2 147,5 21 126,9 127,6 128,0 127,2 129,8 4a 114,6 114,5 113,8 114,7 114,6 8a 141,0 140,5 140,7 140,6 141,2 Khác 28,6 NCH3 55,0 OCH3 28,6 NCH3 28,6 NCH3 28,6 NCH3 28,6 NCH3 Khối lượng phân tử chất c ñược kiểm tra phổ LC MS, khối lượng tính tốn với cơng thức phân tử C25H20O2N3Br: M = 474 Kết quả, phổ +MS thấy xuất pic (với m/z): 473,9 474,9 với tỷ lệ cường ñộ 1:1, ñiều phù hợp với khối lượng phân tử hợp chất c Các kiện phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, MS kiện vật lí xác ñịnh ñã xác nhận cấu tạo hợp chất chứa dị vịng benziazepin tổng hợp Kết luận Bằng phản ứng xeton α,β- không no (ñi từ 3với oaxetyl-4-hiñroxi-N-metylquinolin-2-on) phenylenñiamin ñã tổng hợp ñược 05 hợp chất chứa vịng benziazepin Cấu tạo sản phẩm ñã ñược xác nhận phương pháp phổ IR, NMR, MS TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Dương Ngọc Tồn, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Trường ðại học Khoa học Tự nhiên – ðại học Quốc gia Hà Nội, Hà Nội, 2015 [2] Sharp J T., Katritzky A R., Rees C., W, Comprehensive Heterocyclic Chemistry on CD ROM Pergamon, Vol 1, pp 595-615, and references cited therein, 1997 [3] Braccio M D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E., Eur J Med Chem., 36, 935-949, 2001 [4] Merlzzi V., Hargrave K D., Labadia M., Grozinger K., Skoog M., Wu J C., Shih C.K., Eckner K., Hattox S., Science, 250, 1411-1413, 1990 [5] Harris, R.C.; Straley, J.M., U.S Patent 1537757, 1968; [Chem Abstr 1970, 73, 100054] [6] Nguyễn Minh Thảo, Vũ Thị Minh Thư, Trần Văn Sơn, Tạp chí Hố học T.48 (2), tr 157, 2010 (BBT nhận bài: 02/12/2016, hoàn tất thủ tục phản biện: 28/03/2017) ... chất 2-aryl- 4-( 4’-hiñroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) -2 , 3-? ?ihiñro-1H-1,5-benzoñiazepin Hợp chất Ar a 4-ClC6H4 23 5-2 36 0,67 b 4-CH3OC6H4 22 8-2 29 c 4-BrC6H4 d e t0nc (0C) R *f Phổ IR (υ υ, cm-1... Ha, Hb, Hc H-5, H-6, H-7, H-8 NH H-11, H-12, H-13, H-14 H vòng Ar 3,00(1H, t, Ha, J: 11); 4,34(1H, d, Hb, J: 6,5); 5,16(1H, dd, J: 10,0 2,0, Hc) 7,17(1H, t, H-6, J: 7,5); 7,33(1H, d, H-8, J: 7,5);... J: 7,5); 8,06(1H, d, H-5, J: 7,5); 3,41(3H, s, N-CH3) 6,30 (1H, s) 6,91(1H, t, H-13, J: 7,5); 7,12(3H, m, H-11, H-12, H-14) 7,31(3H, m, H-17, H-18, H-19); 7,39(1H, s, H-21) 3,77(1H, dd, Ha, J: