bệnh lí về gan rất phong phú, nhưng tại Việt Nam: viêm gan siêu vi mãn tính và viêm gan do rượu vẫn là hai bệnh lí thường gặp nhất, đi kèm với chúng là tổn thương xơ gan và ung thư gan ÔÛ ngöôøi lôùn, gan naèm ôû vuøng haï söôøn phaûi trong khoang buïng, naëng khoaûng 1,2 1,5kg; goàm 2 thuøy, thuøy phaûi lôùn hôn thuøy traùi.
Bệnh lý Gan BỆNH LÝ GAN 168 Mục tiêu: Nêu tên số đặc điểm loại virus viêm gan Nêu đặc điểm lâm sàng - giải phẫu bệnh thể bệnh viêm gan siêu vi Mô tả dạng tổn thương gan rượu Mô tả hình thái tổn thương gan ứ mật Nêu chế bệnh sinh xơ gan Kể tên loại u lành ác thường gặp gan MỞ ĐẦU: Ở người lớn, gan nằm vùng hạ sườn phải khoang bụng, nặng khoảng 1,2 - 1,5kg; gồm thùy, thùy phải lớn thùy trái Hình 1: hệ thống đường mật mạch máu gan Gan nhận máu từ nguồn : - Máu động mạch từ động mạch gan phải trái, nhánh động mạch chủ - Máu tónh mạch từ tónh mạch cửa, dẫn máu từ ống tiêu hóa ( dày - trực tràng) lách Máu rời khỏi gan qua tónh mạch gan, đổ vào tónh mạch chủ Mật tạo gan dẫn vào ống gan phải ống gan trái; ống nhập lại thành ống mật chung đổ vào túi mật, nơi dự trữ cô đặc mật, cuối mật đổ vào ống mật chủ có hoạt động tiêu hoá (Hình 1) Khoảng cửa chứa nhánh ống mật, động mạch gan, tónh mạch cửa, tạo thành ba khoảng cửa nâng đỡ mô liên kết giàu collagen Đơn vị gan, theo quan điểm cấu trúc, tiểu thùy gan (lobule); theo quan điểm cấu trúc-chức năng, túi tuyến (acini) - Tiểu thùy : trung tâm tónh mạch trung tâm tiểu thùy, ngoại vi giới hạn đường nối khoảng cửa - Túi tuyến : trung tâm khoảng cửa, ngoại vi giới hạn tónh mạch trung tâm tiểu thùy (Hình 2) So với đơn vị tiểu thuỳ, đơn vị túi tuyến giải thích tốt rối loạn sinh lý bệnh bệnh gan; thí dụ vùng tế bào gan vùng (trung tâm tiểu thuỳ) vùng nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy rối loạn tuần hoàn tr tim mạch Nằm vị trí giao lộ đường tiêu hoá phần lại thể; gan có nhiệm vụ trì cân chuyển hoá cho thể nhiều hoạt động khác chế biến acid amin, đường, lipid vitamin; tổng hợp protein huyết tương; khử độc xuất vào mật chất cặn bã nội sinh chất độc ngoại sinh Do vậy, gan dễ bị thương tổn hàng loạt Bệnh lý Gan 169 tác nhân khác chất độc, dược phẩm, sản phẩm chuyển hoá, vi sinh vật, rối loạn tuần hoàn Các tổn thương nguyên phát gan, thứ phát bệnh lý gan suy tim bù, tiểu đường, nhiễm khuẩn gan Nhờ có khả dự trữ lớn, hoạt động tái tạo tế bào gan xảy sau tổn thương, ngoại trừ trường hợp tổn thương nặng; nhiên hoạt động tái tạo hữu hiệu khung liên kết mạch máu mô gan nguyên vẹn Ở người khoẻ mạnh, cắt bỏ 60% gan mà không gây suy chức gan sau 4-6 tuần, khối lượng gan lại phục hồi cũ nhờ hoạt động tăng sản bù trừ Hình : Đơn vị tiểu thùy đơn vị túi tuyến (A), Mô hình chiều tiểu thuỳ gan (B) Bệnh lý gan đa dạng phong phú; Việt nam, viêm gan siêu vi mãn tính viêm gan rượu loại bệnh lý thường gặp nhất, kèm với chúng tổn thương xơ gan ung thư gan I VIÊM GAN SIÊU VI Viêm gan xảy bệnh nhiễm khuẩn virút toàn thân bệnh bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn virút Epstein-Barr, bệnh nhiễm Cytomegalovirus, bệnh sốt vàng Arbovirus B Ở trẻ em người suy giảm miễn dịch, viêm gan xảy bệnh sởi, bệnh nhiễm Adenovirus, virút Herpes Enterovirus Mặc dù viêm gan nhiều loại virút khác gây ra, thuật ngữ viêm gan siêu vi dành riêng cho viêm gan gây nhóm nhỏ virút có tính đặc biệt với tế bào gan virút viêm gan A, virút viêm gan B, virút viêm gan C, virút viêm gan D, virút viêm gan E Đặc điểm lâm sàng-giải phẫu bệnh viêm gan siêu vi tương đối giống nhau, cần có xét nghiệm huyết học để phân biệt loại virus gây viêm gan để đánh giá diễn tiến bệnh Hình thái tổn thương chung viêm gan siêu vi trình bày sau phần giới thiệu ngắn loại virút A Các loại virút viêm gan 1/ Virút viêm gan A (HAV- Hepatitis A virus): HAV virút chứa chuỗi ARN đơn, thuộc họ picornavirus HAV không gây viêm gan mãn tính tình trạng người lành mang mầm bệnh (carrier state) Viêm gan A (Hepatitis A) bệnh có diễn tiến lành tính, tự giới hạn, bệnh cảnh lâm sàng thường nhẹ triệu chứng; tỉ lệ tử vong HAV thấp, vào khoảng 0,1% HAV lây truyền qua đường Bệnh lý Gan phân-miệng (fecal-oral route), đợt bùng dịch lớn thức ăn nước uống bị nhiễm virút từ phân người bệnh Thời gian ủ bệnh ngắn, từ đến tuần; HAV có phân bệnh nhân 1-2 tuần trước bệnh khởi phát tiếp tục tồn tuần sau đó; biến chuẩn độ IgM kháng HAV tăng lên Chẩn đoán xác định tìm thấy IgM kháng HAV, chứng tình trạng nhiễm virút cấp tính Đáp ứng IgM bắt đầu sụt giảm sau vài tháng IgG kháng HAV xuất hiện, tồn nhiều năm suốt đời, bảo vệ thể khỏi bị tái nhiễm HAV HAV gây tổn thương tế bào gan tác động gây độc trực tiếp lên tế bào (Hình 3) 170 H : Sự thay đổi chuẩn độ kháng thể viêm gan A 2/ Virút viêm gan B (HBV-Hepatitis B virus): HBV virút chứa chuỗi ADN kép, thuộc họ hepadnavirus HBV gây viêm gan cấp tính, viêm gan mãn tính tiến triển đến xơ gan viêm gan tối cấp với tình trạng hoại tử gan toàn HBV lây truyền chủ yếu qua đường máu dịch thể, virút có mặt tinh dịch, nước bọt, nước mắt, sữa; việc truyền máu, lọc máu thận, chích ma tuý, đồng tính luyến ái, giao hợp, sanh đẻ, có nguy lây nhiễm HBV Sau thời gian ủ bệnh dài từ 4-26 tuần, bệnh nhân có triệu chứng viêm gan cấp tính sốt, vàng da nhiều tuần đến nhiều tháng; đa số vào thời kỳ lui bệnh với biến virút; số khác trở thành người lành mang mầm bệnh, viêm gan mãn tính có không tiến triển thành xơ gan Chẩn đoán xác định tìm thấy kháng nguyên bề mặt HBV (HBsAg), HBsAg xuất trước có triệu chứng lâm sàng viêm gan, tăng đến cực đại giảm dần biếm sau 3-6 tháng Sự diện kháng nguyên e HBV (HBeAg) ADN HBV huyết bệnh nhân chứng tỏ HBV hoạt động sinh sản Kháng thể IgM kháng HBc xuất trước có triệu chứng viêm gan, tồn nhiều tháng sau thay IgG kháng HBc Kháng thể kháng HBe xuất sau kháng nguyên HBeAg biến mất, chứng tỏ bệnh lui dần Kháng thể IgG kháng HBs xuất qua giai đoạn viêm cấp tính HBsAg biến mất; kháng thể tồn suốt đời, bảo vệ thể khỏi tái nhiễm HBV Trái lại, kháng nguyên HBsAg HBeAg tiếp tục tồn coi viêm gan B chuyển sang mãn tính với tổn thương gan tiếp tục tiến triển Tình trạng người lành mang mầm bệnh xác định có diện HBsAg tháng (Hình 4) H : Sự thay đổi chuẩn độ kháng thể viêm gan B cấp (A) mãn (B) Bệnh lý Gan 171 Virus gây tổn thương tế bào gan không tác động gây độc trực tiếp, cách trình diện kháng nguyên HBsAg lên bề mặt tế bào gan, qua kích hoạt đáp ứng miễn dịch thể dẫn đến phá hủy tế bào gan bị nhiễm virus Nếu hệ miễn dịch thể bị suy yếu có dung nạp kháng nguyên, virus sống tế bào gan mà không gây tổn thương, bệnh nhân trở thành người lành mang mầm bệnh Để phòng ngừa viêm gan B, cần tiến hành chích ngừa 3/ Virút viêm gan C (HCV-Hepatitis C virus): HCV virút chứa chuỗi ARN đơn, thuộc họ Flaviviridae HCV lây truyền qua đường máu, nguy lây nhiễm tương tự HBV Viêm gan C có thời gian ủ bệnh tương đối ngắn, từ - 26 tuần ARN HCV tìm thấy máu khoảng 1-3 tuần, trùng hợp với giai đoạn transaminase huyết tăng cao Viêm gan C cấp tính thường diễn tiến nhẹ nhàng, triệu chứng huyết có kháng thể kháng HCV Tuy nhiên, 50% trường hợp nhiễm HCV trở thành viêm gan mãn tính, phân nửa số tiến triển dần đến xơ gan sau 5-20 năm; bệnh nhân này, tìm thấy ARN HCV máu Điều đáng buồn đến chưa có vắc xin phòng ngừa viêm gan C (Hình 5) H : Sự thay đổi chuẩn độ kháng thể viêm gan C cấp (A) mãn (B) 4/ Virút viêm gan D (HDV- Hepatitis D virus): HDV virus khiếm khuyết chứa chuỗi ARN đơn, lây truyền qua đường máu phải có mặt HBV Thời gian ủ bệnh ngắn từ 4-7 tuần; nhiễm HDV lúc với HBV gây viêm gan từ thể nhẹ đến thể nặng; nhiễm HDV người có sẵn HBV làm tình trạng viêm gan B nặng nề hơn, mau chuyển sang thể mãn tính Xét nghiệm huyết học cho thấy ARN HDV kháng nguyên HDVAg xuất trước có biểu triệu chứng Sự diện kháng thể IgM kháng HDV chứng có nhiễm HDV gần 5/ Virút viêm gan E (HEV- Hepatitis E virus) HEV virus chứa chuỗi ARN đơn, lây nhiễm qua đường tiêu hoá phát triển thành dịch HEV gây viêm gan cấp, thời gian ủ bệnh từ 2-8 tuần, diễn tiến bệnh thường lành tính, khỏi sau 2-4 tuần HEV không gây viêm gan mãn tính tình trạng người lành mang mầm bệnh (carrier state) Xét nghiệm huyết học cho thấy kháng thể IgM kháng HEV xuất lúc với triệu chứng lâm sàng viêm gan Cấu tạo di truyền Lây truyền GĐ ủ bệnh Ng.lành mang virút Viêm gan mãn Ung thư gan HAV HBV HCV HDV HEV ARN đơn phân-miệng 2-6 tuần Không Không Không ADN kép máu 4-26 tuần Có Có Có ARN đơn máu 2-26 tuần Có Có Có ARN đơn máu 4-7 tuần Có Có Không ARN đơn tiêu hoá 2-8 tuần Không Không Không rõ Bảng tóm tắt đặc điểm virút viêm gan Bệnh lý Gan B Đặc điểm lâm sàng - giải phẫu bệnh viêm gan siêu vi: 172 Sau nhiễm virút viêm gan, gặp thể bệnh sau: - Tình trạng người lành mang bệnh: - Viêm gan không triệu chứng, có chứng huyết học - Viêm gan siêu vi cấp tính, có triệu chứng vàng da - Viêm gan siêu vi mãn tính: có tiến triển thành xơ gan - Viêm gan siêu vi tối cấp, từ hoại tử tiểu thuỳ đến hoại tử gan toàn Tình trạng người lành mang bệnh: Là tình trạng người mang virút biểu triệu chứng, trở thành nguồn lây cho cộng đồng Tình trạng thường gặp HBV HCV, HAV HEV Hình thái tổn thương: Ở người lành mang HBV, mẫu sinh thiết gan bình thường; tìm thấy số đám tế bào gan có bào tương dạng hạt mịn, toan, gọi tế bào gan dạng "kính mờ" (do chứa nhiều HBsAg bào tương) (Hình 6) Hình 6: Tế bào gan dạng "kính mờ" Viêm gan siêu vi không triệu chứng, thường phát tình cờ thử máu thấy transaminase tăng cao, kiểm tra xét nghiệm thấy có kháng thể kháng virút viêm gan Hình 7: Sự khác biệt viêm gan siêu vi cấp viêm gan siêu vi mãn tính Viêm gan siêu vi cấp tính: Bất kỳ virút viêm gan gây viêm gan siêu vi cấp tính, diễn tiến qua giai đoạn: - Giai đoạn ủ bệnh: khác tuỳ loại virút viêm gan Bệnh lý Gan 173 - Giai đoạn tiền vàng da (preicteric phase): bệnh nhân có triệu chứng không đặc hiệu cảm giác khó ở, mệt mỏi, ăn ngon, sốt nhẹ, đau nhức khắùp người - Giai đoạn vàng da: triệu chứng bắt đầu biến mất, bệnh nhân thấy khoẻ lại thấy xuất vàng da vàng mắt, nước tiểu xậm mầu bibirubin trực tiếp máu tăng cao, phân lạt mầu ứ mật Giai đoạn kéo dài vài tuần đến vài tháng - Giai đoạn hồi phục: vàng da triệu chứng khác giảm dần Hình thái tổn thương: - Đại thể: gan lớn - Vi thể thấy hình ảnh tổn thương sau: (Hình 8) + Tế bào gan bị thoái hoá nước phồng to , bào tương nhạt mầu + Tế bào gan ứ mật, chứa sắc tố mật bào tương, tiểu quản mật bị tắc + Tế bào gan hoại tử rải rác tiểu thuỳ, hình thức: - Tế bào gan vỡ màng tế bào, tan mất, để lại khuyết trống thu hút đại thực bào đến tập trung thành đám - Tế bào gan hoại tử co lại thành thể cầu đậm đặc toan (thể Councilman) Nếu có nhiều tế bào gan hoại tử, chúng kết thành đám tạo hình ảnh hoại tử cầu nối (bridging necrosis) cửa- cửa, trung tâm-trung tâm, cửa-trung tâm + Mất hình ảnh bè gan hướng tâm tiểu thuỳ, gọi rối loạn cấu trúc tiểu thuỳ (lobular disarray), tình trạng phồng to tế bào gan gây chèn ép mao mạch dạng xoang + Tế bào Kupffer phì đại tăng sinh, bào tương chứa đầy lipofuscine hoạt động tiêu huỷ mảnh vụn tế bào chết + Khoảng cửa thấm nhập tế bào viêm đủ loại; tế bào viêm tràn vào nhu mô gan lân cận, gây hoại tử tế bào gan quanh khoảng cửa + Biểu mô ống mật tăng sinh phản ứng, tạo ống mật với cấu trúc thô sơ Hình 8: Viêm gan siêu vi cấp: rối loạn cấu trúc tiểu thuỳ (A); Thể Councilman (1) tế bào gan thoái hoá nước phồng to (2), bào tương nhạt mầu (B); thấm nhập tế bào viêm khoảng cửa (C); Hoại tử cầu nối (D) Bệnh lý Gan 174 Viêm gan siêu vi mãn tính: Được xem viêm gan siêu vi mãn tính có chứng lâm sàng, huyết học mô bệnh học viêm gan kéo dài tháng Khả chuyển sang viêm gan mãn tính khác tuỳ theo loại virút viêm gan: - Đối với HAV: không chuyển sang viêm gan mãn - HBV: 90% trẻ sơ sinh 5% người lớn nhiễm HBV bị viêm gan mãn, ¼ số tiến triển thành xơ gan - HCV: 50% chuyển sang viêm gan mãn, phân nửa số tiến triển thành xơ gan - HDV: viêm gan mãn nặng thường xuất người có nhiễm HBV mà bị nhiễm thêm HDV - HEV: không chuyển sang viêm gan mãn Viêm gan mãn tính HBV HCV có khả phát triển thành carcinôm tế bào gan Về mặt hình thái, viêm gan siêu vi mãn tính thường phân biệt thành thể với tiên lượng khác nhau, viêm gan mãn công viêm gan mãn tồn Tuy nhiên, diễn tiến tiên lượng bệnh thực không phụ thuộc vào hình thái tổn thương mà vào loại virút viêm gan bị nhiễm Triệu chứng lâm sàng viêm gan mãn đa dạng, bệnh nhân triệu chứng khác việc thử máu có transaminase tăng cao; có triệu chứng mệt mỏi, khó ở, ăn ngon Thăm khám thấy gan lách to, đỏ lòng bàn tay, mạch (spider angioma) Hình thái tổn thương: Trong viêm gan mãn tồn (chronic persistent hepatitis), tượng thấm nhập tế bào viêm giới hạn khoảng cửa, gồm limphô bào, đại thực bào tương bào; cấu trúc tiểu thuỳ gan bảo tồn Dạng không tiến triển thành xơ gan bệnh nhân mang mầm bệnh kéo dài.(Hình 9) Hình 9: Viêm gan mãn thể tồn tại, tế bào viêm giới hạn khoảng cửa (A); Thể công, tế bào viêm thấm nhập vào tiểu thuỳ, gây hoại tử mối gặm (1), hoại tử đốm (2) (B); Hoá sơiï cầu nối (màu xanh) sau hoại tử sau hoại tử cầu nối (C) Trong viêm gan mãn công, tế bào viêm tràn khỏi khoảng cửa, thấm nhập vào tiểu thuỳ gan, gây hoại tử tế bào gan rìa, khiến cho đường biên nhu mô gan khoảng trở nên nham nhở, không đều; kiểu hoại tử có tên hoại tử mối gặm (piecemeal necrosis), hay gọi hoại tử biên (interface necrosis), xem dấu cho tình trạng bệnh tiến triển Ngoài ra, thấy hoại tử tế bào gan rải rác tiểu thùy (hoại tử đốm) Nhiều tế bào gan hoại tử hình thành hoại tử cầu nối cửa-cửa, Bệnh lý Gan 175 trung tâm-trung tâm, cửa-trung tâm; vùng hoại tử hoá sợi, kết hợp với hoạt động tái tạo tế bào gan, dẫn đến xơ gan (Hình 9) Trong viêm gan C mãn, có thêm hình ảnh đám limphô bào tập trung khoảng cửa, tạo thành nang limphô; tổn thương ống mật tế bào gan ứ đọng mỡ (còn gọi tế bào gan thoái hoá mỡ); viêm gan B mãn, thấy tế bào gan dạng “kính mờ” Viêm gan siêu vi tối cấp (fulminant hepatitis) Hầu hết trường hợp viêm gan siêu vi tối cấp HAV HBV, từ lúc khởi bệnh đến suy gan vòng 2-3 tuần lễ Bệnh nhân có triệu chứng suy gan vàng da, bệnh não gan, hội chứng gan-thận, rối loạn đông máu, rối loạn nước điện giải, rối loạn cân acid-baz, nhiễm độc máu Tỉ lệ tử vong cao, từ 25-90% Hình thái tổn thương: gan hoại tử toàn bộ, teo nhỏ 500 -700g làm bao gan nhăn nhúm, mặt cắt mầu đỏ xanh mầu mật , mềm bở Trên vi thể, toàn tế bào gan tiểu thuỳ bị hoại tử; khoảng cửa tương đối nguyên vẹn, thấm nhập limphô bào đại thực bào Hình 10: Viêm gan tối cấp, gan teo nhỏ, bao gan nhăn (A); tế bào gan hoại tử nhiều làm cho khoảng cửa tónh mạch trung tâm xích lại gần (B) II TỔN THƯƠNG GAN DO RƯU (Alcoholic liver disease) Tổn thương gan rượu tương đối thường gặp, tình hình bia rượu tiêu thụ tràn lan Có dạng tổn thương: gan ứ đọng mỡ, viêm gan rượu xơ gan Các tổn thương xuất độc lập với nhau, không thiết phải theo trình tự Gan ứ đọng mỡ (hepatic steatosis): sau lần uống rượu kha khá, thấy bào tương tế bào gan có giọt mỡ nhỏ ( gọi tình trạng ứ đọng mỡ túi nhỏ: microvesicular steatosis) Ở người nghiện rượu, giọt mỡ bào tương lớn hơn, đẩy nhân lệch ngoại vi tế bào ( gọi tình trạng ứ đọng mỡ túi lớn: macrovesicular steatosis) Các tế bào gan ứ mỡ khởi đầu xuất vùng trung tâm tiểu thùy, sau lan toàn tiểu thùy Hiện tượng hoá sợi bắt đầu xuất quanh tónh mạch trung tâm, lan dần mao mạch dạng xoang xung quanh Trên đại thể, gan lớn, đến kg, mật độ mềm, mầu vàng óng (Hình 11) Hình 11: Gan ứ mỡ vàng óng (A); toàn tế bào gan tiểu thuỳ bị ứ mỡ (B) Bệnh lý Gan 176 Viêm gan rượu (alcoholic hepatitis): Có đặc điểm hình thái sau: (Hình 12) - Hoại tử tế bào gan, thường xuất rải rác vùng trung tâm tiểu thùy - Thể Mallory: thể vùi toan bào tương, tạo sợi keratin protein rối nùi lại với - Thấm nhập BCĐNTT vào tiểu thùy tập trung quanh tế bào gan thoái hóa, tế bào có chứa thể Mallory Limphô bào đại thực bào vào khoảng cửa tràn vào nhu mô - Hoá sợi: viêm gan cấp rượu, có tượng hóa sợi xung quanh xoang mao mạch tiểu tónh mạch Do chuyển hoá sắt bị rối loạn người nghiện rượu nên có tình trạng ứ đọng hemosiderin tế bào gan tế bào Kupffer Hình 12: Viêm gan rượu, tiểu thuỳ thấm nhập tế bào viêm, tế bào gan ứ đọng mỡ (A); Thể Mallory (mũi tên, B) Xơ gan rượu: Là kết cục người nghiện rượu Khởi đầu, gan xơ có kích thước lớn, nặng kg, mầu nâu vàng; sau teo dần, nhăn nhúm nặng không tới kg Xơ gan bắt đầu với hình thành vách sợi từ tónh mạch trung tâm đến khoảng cửa, từ khoảng cửa đến khoảng cửa Các tế bào gan nằm kẹt vách sợi hoạt động tăng sinh tái tạo, hình thành nên nốt nhỏ đồng (giao đoạn xơ gan nốt nhỏ) Các nốt phát triển lớn dần có nốt đạt đến kích thước cm đường kính Các vách sợi phát triển gan teo lại Vách sợi phân cắt nốt, tạo tình trạng xơ gan hỗn hợp nốt lớn nốt nhỏ Trên vi thể, vách sợi thấm nhập limphô bào có chứa ống mật tăng sinh phản ứng; thấy hình ảnh tế bào gan ứ mật, thấy thể Mallory giai đoạn (Hình 13) Hình 13: Xơ gan rượu giai đoạn nốt nhỏ (A) Trên vi thể, dải sợi (mầu xanh) bao quanh nốt tế bào gan tái tạo (tiểu thuỳ giả) (B) III TỔN THƯƠNG GAN DO DƯC PHẨM VÀ HOÁ CHẤT: Gan quan giữ vai trò chuyển hoá khử độc cho thể, nên bị tổn thương hàng loạt dược phẩm hoá chất khác theo chế: - Dược phẩm hoá chất có độc tính trực tiếp tế bào gan Bệnh lý Gan 177 - Dược phẩm hoá chất độc tính, vào gan chuyển hoá thành chất gây độc cho tế bào gan - Dược phẩm hoá chất đóng vai trò hapten, biến protein tế bào gan thành kháng nguyên, kích thích phản ứng miễm dịch gây tổn thương tế bào gan Các dược phẩm hoá chất độc với gan phân thành nhóm: - Nhóm có độc tính dự đoán được, thí dụ acetaminophen, rượu, tetracloride carbon (CCl4); sử dụng đến liều đủ lâu chắn làm tổn thương tế bào gan - Nhóm có độc tính dự đoán, thí dụ sulfonamid, allopurinol, aspirin Các thuốc gây độc cho tế bào gan người có phản ứng đặc ứng (idiosyncratic reaction) mà ta đoán trước Hình 14: Hoại tử trung tâm tiểu thuỳ gan liều thuốc hạ sốt acetaminophen Hình thái tổn thương gan dược phẩm hoá chất đa dạng, gồm có gan ứ đọng mỡ, viêm gan cấp tính mãn tính, hoại tử trung tâm tiểu thuỳ tế bào gan, hoại tử gan toàn bộ, xơ gan, tổn thương mạch máu gan ( tắc tónh mạch gan, xoang máu gan) (Hình 14) IV TỔN THƯƠNG GAN DO Ứ MẬT: Dịch mật gan tiết ra, dung dịch có chứa bilirubin trực tiếp (bilirubin kết hợp), acid mật, phospholipid , cholesterol chất điện giải; cần thiết cho hấp thu mỡ ruột non Tình trạng ứ mật xảy bệnh lý gan, gọi ứ mật gan; tắc nghẽn ống mật (do viêm xơ hoá, sỏi, u), gọi ứ mật gan Hậu tình trạng ứ mật tế bào gan bị tổn thương, tiến triển dần đến xơ gan Hình thái tổn thương: (Hình 15) Đặc trưng tình trạng ứ mật diện sắc tố mật mầu nâu xanh tế bào gan tiểu quản mật, khởi đầu tập trung vùng trung tâm tiểu thuỳ; lan dần vùng ngoại vi tình trạng ứ mật tiếp diễn, thấy thêm hình ảnh hoại tử tế bào gan rải rác ứ đọng mật tế bào Kupffer thành mao mạch dạng xoang Trong ứ mật gan, gan sưng to, có mầu nâu xanh sắc tố mật Trên vi thể, trung tâm tiểu thuỳ có hình ảnh ứ mật tế bào gan tiểu quản mật; khoảng cửa phù nề, thấm nhập tế bào viêm đơn nhân, ống mật tăng sinh, giãn rộng, chạy ngoằn ngoèo, lòng ống chứa cô đặc Các ống mật vỡ tạo thành hốc chứa mật, bao quanh tế bào gan thoái hoá Các khoảng cửa hoá sợi, tạo vách sợi nối nhau, dẫn đến xơ gan nốt nhỏ Liên hệ lâm sàng: biểu ứ mật lâm sàng tình trạng vàng da, ngứa, u vàng da (xanthoma) hội chứng hấp thu Hình 15: Ứ mật tế bào gan tiểu quản mật (A), Hốc chứa mật tế bào gan (B) Bệnh lý Gan V TỔN THƯƠNG GAN DO RỐI LOẠN HUYẾT ĐỘNG HỌC 178 Thường gặp tình trạng gan sung huyết tónh suy tim phải Gan sưng, màu tím đỏ, mặt cắt giống hạt cau, nên gọi gan "hạt cau" Trên vi thể, tế bào gan trung tâm tiểu thuỳ bị hoại tử bị thiếu oxy nhiều tế bào gan quanh khoảng cửa nguyên vẹn (Hình 16) Hình 16: Gan "hạt cau" (A); Hoại tử trung tâm tiểu thuỳ (*) thiếu oxy (B) VI XƠ GAN (Cirrhosis) Xơ gan vấn đề lớn y tế cộng đồng nước ta, có liên quan đến vấn đề nghiện rượu viêm gan siêu vi Cơ chế bệnh sinh: (Hình 17) Biến đổi chế gây xơ gan tình trạng hoá sợi tiến triển lan toả toàn gan tái tổ chức hệ thống vi tuần hoàn gan Ở gan bình thường, sợi collagen týp I III tập trung khoảng cửa xung quanh tónh mạch trung tâm tiểu thùy; bè tế bào gan nâng đỡ khung lưới sợi collagen týp IV nằm khoảng Disse Trong xơ gan, có tăng tổng hợp sợi collagen typ I III, tạo thành vách sợi Các mạch máu tân sinh vách sợi kết nối với mạch máu khoảng cửa tónh mạch gan, hình thành lối vòng cho máu (bypass) không qua nhu mô gan Sự tăng tổng hợp sợi collagen khoảng Disse làm bít "của sổ" tế bào nội mô mao mạch dạng xoang, gây cản trở cho trao đổi chất tế bào gan huyết tương, làm suy yếu chức tổng hợp protein quan trọng tế bào gan (albumin, yếu tố đông máu, lipoprotein ), làm tăng kháng lực mạch nhu mô gan Hình 17: Cơ chế gây xơ gan Các sợi collagen xơ gan tạo chủ yếu tế bào hình (tế bào Ito) nằm khoảng Disse Bình thường tế bào có chức dự trữ vitamin A cho thể Trong trình phát triển xơ gan, tác động trung gian hoá học (PDGF, TNF, TGF bêta ) tiết tế bào viêm mãn tính tế bào nhu mô gan bị thương tổn (như tế Bệnh lý Gan 179 bào gan, tế bào Kupffer, tế bào nội mô, tế bào biểu mô ống mật); tế bào hình hoạt hoá, tăng sinh biến đổi thành nguyên bào sợi (myofibroblast), có khả sản xuất sợi collagen Bên cạnh hoạt động tạo sợi, tế bào gan sống sót tăng cường hoạt động tăng sinh, tạo nốt tái tạo, bao quanh mô sợi Kết cuối gan trở thành mô sợi chứa nốt tế bào gan, hệ thống vi tuần hoàn cung cấp máu cho tế bào gan khả sản xuất protein tế bào gan bị tổn hại trầm trọng Mặt khác, mô sợi phá huỷ ống mật khoảng cửa, dẫn đến tình trạng ứ mật; tế bào biểu mô ống mật sống sót tăng sinh phản ứng, tạo ống mật với cấu trúc thô sơ (còn gọi ống nật giả) Nguyên nhân: Xơ gan nhiều nguyên nhân khác nhau, gan gan, như: viêm gan siêu vi, ngộ độc, nghiện rượu, ứ mật, bệnh chuyển hoá, suy tim; số trường hợp xơ gan nguyên nhân rõ rệt ( Cryptogenic cirrhosis) Trong nguyên nhân nói trên; nghiện rượu, viêm gan siêu vi ứ mật giữ vị trí hàng đầu gây xơ gan với tỉ lệ 60%, 10% 5% Hình thái tổn thương: (Hình 18) Theo truyền thống, xơ gan phân biệt thành dạng đại thể, xơ gan nốt nhỏ (nốt < 3mm) xơ gan nốt lớn (từ 3mm trở lên), cách phân loại ý nghóa nhiều mặt điều trị cho phân loại theo nguyên nhân gây bệnh; vả lại, hình ảnh nốt không cố định, chẳng hạn xơ gan rượu, khởi đầu xơ gan nốt nhỏ, sau trở thành xơ gan hỗn hợp nốt nhỏ nốt lớn Trên vi thể, mô gan xơ gồm dải sợi bao quanh nốt tế bào gan tái tạo (tiểu thuỳ giả) Trong nốt tái tạo, thấy tế bào gan tăng sinh (tế bào gan nhân), tế bào gan thoái hoá nước, tế bào gan ứ đọng mỡ Trong mô sợi, có thấm nhập tế bào viêm mãn tính, ống mật tăng sinh Ngoài thấy thêm hình ảnh tổn thương khác, tuỳ theo nguyên nhân gây xơ gan Hình 18: Xơ gan nốt nhỏ (A); Xơ gan nốt lớn (B); Nhuộnm Trichrome cho thấy rỡ nốt tái tạo có nhiều tế bào gan ứ đọng mỡ, bao quanh mô sợi (C); Trong vách sợi, có thấm nhập tế bào viêm tăng sinh phản ứng ống mật (D) Bệnh lý Gan 180 Liên hệ lâm sàng: Từ chế bệnh sinh trình bày trên, hiểu triệu chứng lâm sàng xơ gan tăng áp lực tónh mạch của, trướng nở tónh mạch thực quản, cổ trướng, suy chức gan, rối loạn đông máu VII U GAN U gan lành tính ác tính Đối với u ác tính, u thứ phát di đến gan thường gặp u nguyên phát, ung thư gan nguyên phát carcinôm tế bào gan loại thường gặp U lành mạch máu dạng hang: (Hình 19) Là loại u gan lành tính thường gặp nhất, có cấu tạo vi thể giống u lành mạch máu nơi khác (xem chương bệnh lý tim mạch) U thường nhỏ 2cm, mầu đỏ tím, mềm, nằm vùng nhu mô bao gan Chỉ can thiệp phẫu thuật u lớn, có nguy vỡ qua bao gan Hình 19: U lành mạch máu dạng hang, nằm sưới bao gan (A); cấu tạo vi thể xoang mạch giãn rộng , chứa đầy hồng cầu (B) U tuyến tế bào gan (liver cells adenoma) (hình 20) Là loại u lành tính hay gặp phụ nữ trẻ có dùng thuốc ngừa thai uống; u thoái triển ngừng thuốc U mầu vàng nâu, giới hạn rõ, thường nằm vùng nhu mô bao gan Trên vi thể, u cấu tạo dải tế bào u giống tế bào gan bình thường, phân bố mạch máu phong phú khoảng cửa U tuyến tế bào gan cần lưu ý chỗ gây lầm lẫn với ung thư gan, có vị trí bao gan nên vỡ (nhất có thai) gây xuất huyết phúc mạc trầm trọng Hình 20: U tuyến nằm bao gan, tế bào u giống tế bào gan bình thường, nhiều mạch máu Carcinôm tế bào gan (Hepatocellular carcinoma) Dịch tễ học: Xuất độ carcinôm tế bào gan (CTBG) nước Đông Nam Á cao hẳn nước Âu Mỹ (thí dụ xuất độ CTBG Trung quốc 36/100.000 dân, so với Mỹ 5/100.000 dân), có lẽ liên quan với tình trạng nhiễm HBV cao Một đứa trẻ nhiễm HBV từ mẹ lúc chào đời, Bệnh lý Gan 181 đến tuổi trưởng thành có nguy bị CTBG tăng gấp 200 lần so với người bình thường Ở Mỹ, xuất độ CTBG 20 năm vừa qua tăng lên gấp lần, độ lưu hành cao HBV, vai trò xơ gan ( chiếm 90% bệnh nhân CTBG) tình trạng nhiễm HCV CTBG xảy giới nam nhiều giới nữ, với tỉ lệ thay đổi từ 2/1 đến 8/1 Ghi nhận ung thư Bệnh viện Ung bướu Tp.HCN Bệnh viện K Hà nội (2003-04) cho thấy CTBG chiếm hàng thứ giới nam, thứ giới nữ Hình thái tổn thương: - Đại thể: có dạng, ổ, đa ổ thâm nhiễm lan toả, có toàn gan Cả dạng làm gan lớn; u có mầu lạt nhu mô gan xung quanh, thường có khuynh hướng xâm nhập mạch máu, tạo khối u nằm dọc lòng tónh mạch tónh mạch chủ - Vi thể: CTBG biệt hoá tốt, vừa Đối với loại biệt hoá tốt vừa, tế bào u giữ nhiều đặc điểm tế bào gan, hợp thành cấu trúc dạng bè ( bắt chước bè gan Remak) cấu trúc dạng tuyến, chứa mật tế bao u sản xuất CTBG phát triển lan rộng dần mô gan tạo nốt vệ tinh Ở giai đoạn muộn, CTBG cho di theo đường máu lên phổi, theo đường bạch huyết đến hạch rốn gan, quanh tuyến t động mạch chủ Hình 21: CTBG thuỳ phải gan, với nốt vệ tinh (mũi tên) (A); Trên vi thể, tế bào u dị dạng, tạo thành ống (1) bè (2) (B) Liên hệ lâm sàng: giai đoạn đầu CTBG, bệnh nhân có số triệu chứng không đặc hiệu đau lâm râm vùng hạ sườn phải, cảm giác khó ở, mệt mỏi, sụt cân, Khi u lớn, sờ thấy gan to, Do tượng giải ức chế gen, tế bào u tái sản xuất alpha fetoprotein (AFP), bệnh nhân mà kết siêu âm cho thấy có khối choán chỗ gan, kết hợp với hàm lượng AFP/máu > 500ng/ml chắn CTBG; nhiên có khoảng 20% bệnh nhân với AFP không tăng, kết AFP âm tính không đủ để loại trừ CTBG Kết điều trị CTBG khiêm tốn, đa số phát u lớn u xuất xơ gan, định phẫu thuật, Hoá trị xạ trị vai trò điều trị CTBG Tiên lượng sống thêm năm u có kích thước 2-5cm 40%, giảm xuống 10% đối u lớn cm Ung thư di gan: Ung thư di gan gặp nhiều ung thư gan nguyên phát Ung thư nới thể di đến gan, thường gặp di từ ung thư đường tiêu hoá Dạng đại thể ung thư di thường tổn thương đa ổ, thuỳ gan, có cấu tạo vi thể giống u nguyên phát Bệnh lý Gan CÂU HỎI TỰ LƯNG GIÁ Loại virus có tỉ lệ gây viêm gan mãn xơ gan cao nhaát: A/ HAV B/ HBV C/HCV D/ HDV E/ HEV Gan viêm gan thể tối cấp có hình ảnh: A/ Phì đại B/ Teo nhỏ C/ Không thay đổi kích thước D/ Có chỗ phì đại, có chỗ teo nhỏ E/ Có phì đại, có teo nhỏ Thể Mallory tìm thấy trong: A/ Viêm gan siêu vi B/ Viêm gan rượu C/ gan ứ mật D/ Xơ gan tim E/ Viêm gan nhiễm khuẩn Tế bào gan dạng "kính mờ" tổn thương gây bởi: A/ HAV B/ HBV C/HCV D/ HDV E/ HEV Biến đổi quan trọng xơ gan: A/ Tạo sợi B/ Tái tổ chức hệ thống vi tuần hoàn gan B/ Tăng sản tế bào gan D/ Tất A, B, C E/ Chỉ A, B ñuùng 182 ... Bệnh lý gan đa dạng phong phú; Việt nam, viêm gan siêu vi mãn tính viêm gan rượu loại bệnh lý thường gặp nhất, kèm với chúng tổn thương xơ gan ung thư gan I VIÊM GAN SIÊU VI Viêm gan xảy bệnh nhiễm... điểm virút viêm gan Bệnh lý Gan B Đặc điểm lâm sàng - giải phẫu bệnh viêm gan siêu vi: 172 Sau nhiễm virút viêm gan, gặp thể bệnh sau: - Tình trạng người lành mang bệnh: - Viêm gan không triệu... Viêm gan siêu vi B/ Viêm gan rượu C/ gan ứ mật D/ Xơ gan tim E/ Viêm gan nhiễm khuẩn Tế bào gan dạng "kính mờ" tổn thương gây bởi: A/ HAV B/ HBV C/HCV D/ HDV E/ HEV Biến đổi quan trọng xơ gan: