Nghiên cứu xác định các snp có liên quan nguy cơ ung thư vú ở người việt nam

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ NGỌC THANH NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH CÁC SNP CÓ LIÊN QUAN NGUY CƠ UNG THƯ VÚ Ở NGƯỜI VIỆT NAM Ngành: Di truyền học Mã số ngành: 62420121 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC Tp Hồ Chí Minh năm 2021 Cơng trình hoàn thành tại: Trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên, ĐHQG-HCM Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Huệ Phản biện 1: PGS.TS Ngô Thị Hoa Phản biện 2: TS.BS Nguyễn Duy Sinh Phản biện 3: PGS.TS.BS Nguyễn Anh Vũ Phản biện độc lập 1: PGS.TS Ngô Thị Hoa Phản biện độc lập 2: PGS.TS Phan Thị Xinh Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Cơ sở đào tạo họp Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM, vào hồi 00, ngày 14 tháng 10 năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án thư viện: Thư viện Tổng hợp Quốc gia Tp.HCM Thư viện trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM MỤC LỤC MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ CHƯƠNG - MỞ ĐẦU CHƯƠNG - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Dịch tễ học ung thư vú 2.2 vú Chỉ thị di truyền đa hình đơn nucleotide ung thư 2.3 Nghiên cứu xác định SNP liên quan nguy ung thư vú CHƯƠNG - VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 3.1 Thiết kế thí nghiệm 3.2 Đối tượng phạm vi nghiên cứu 10 CHƯƠNG - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 12 4.1 Xây dựng phương pháp xác định kiểu gen 12 4.2 SNP gen tham gia sửa sai DNA 14 4.3 SNP gen tham gia miễn dịch tế bào 16 4.4 SNP gen tham gia kiểm soát chu kỳ tế bào tăng sinh tế bào 18 4.5 SNP gen RNA không mã hóa 20 4.6 SNP Haplotype nguy ung thư vú 21 CHƯƠNG - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 23 5.1 Kết luận 23 5.2 Kiến nghị 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO 25 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Mối liên quan rs2155209 rs4784227 với nguy UTV cỡ mẫu 300 bệnh 300 chứng 15 Bảng Tóm tắt mối liên quan SNP gen tham gia miễn dịch tế bào với nguy UTV cỡ mẫu 100 bệnh 100 17 Bảng 4 Mối liên quan rs2605039, rs2981582, rs3817198 với nguy UTV cỡ mẫu 300 bệnh 300 chứng 20 Bảng Mối liên quan rs11614913 rs12325489 với nguy UTV cỡ mẫu 300 bệnh 300 chứng 21 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Sơ đồ thiết kế thí nghiệm Hình 1 Các đường cong nóng chảy HRM đại diện cho kiểu gen rs3212986 12 Hình Xác định kiểu gen rs1053872 số mẫu ngẫu nhiên với điều kiện TAPMA tối ưu 13 Hình Kiểu gen rs4919510 khảo sát số mẫu TetraArms-PCR 13 Hình 4 Trình tự ba kiểu gen rs3212986 từ ba mẫu DNA 13 CHƯƠNG - MỞ ĐẦU Ung thư vú (UTV) bệnh phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu phụ nữ toàn giới Theo thống kê tổ chức y tế giới (WHO) năm 2018, Việt Nam có khoảng 15.229 trường hợp mắc bệnh chẩn đoán 6.103 trường hợp tử vong, tăng 4.000 ca mắc bệnh 1.000 ca tử vong so với năm 2012 [36, 37] Theo nghiên cứu dịch tễ học, bệnh nhân phát mắc UTV giai đoạn từ đến 1, tỷ lệ điều trị bệnh thành cơng lên đến 90%, Mỹ, tỷ lệ chiếm 99% [97] Việt Nam 95% [111] Như vậy, việc xác định nguy mắc UTV trước giai đoạn 0, tức trước có dấu hiệu lâm sàng, làm tăng tỷ lệ khỏi bệnh đến 99%, tiệm cận với 100% Tuy nhiên, không giống với nước phương Tây nơi phụ nữ tầm soát ung thư sớm (62% bệnh nhân Mỹ chẩn đoán giai đoạn [2]), đa số phụ nữ mắc UTV nước ta phát giai đoạn muộn (hơn 61% số ca chẩn đoán giai đoạn II [58, 79]) dẫn đến giảm tỷ lệ sống sót bệnh nhân (59,9% năm 2018) Tình trạng phần lớn ca UTV Việt Nam phát giai đoạn trễ phần thiếu phương pháp tầm sốt sớm UTV [117] Do đó, việc phát triển phương pháp phát sớm nguy UTV hỗ trợ tăng tỉ lệ sống sót bệnh nhân mục tiêu nghiên cứu chung Việt Nam giới [113] Trong số yếu tố nguy tác động đến hình thành phát triển ung thư, yếu tố di truyền đánh giá yếu tố tiềm việc hỗ trợ dự đoán sớm nguy mắc bệnh [11, 100] Vì vậy, nghiên cứu mối tương quan yếu tố di truyền với UTV nhiều nhà khoa học quan tâm, nhằm tìm kiếm thị di truyền đặc trưng, góp phần hỗ trợ cho việc phát sớm nguy gây bệnh, từ đưa phương pháp kiểm sốt điều trị thích hợp Một số đột biến điểm gen nhạy cảm cao trung bình với nguy UTV BRCA1, BRCA2, p53, PTEN, ATM, CHEK2 phát liên quan mạnh mẽ với nguy mắc bệnh [93, 106, 127] Tuy nhiên, phần lớn ca mắc UTV lại không xuất đột biến [19, 98] Do đó, nghiên cứu mối liên quan tiếp tục thực đột biến điểm có tần số xuất cao quần thể (được gọi đa hình đơn nucleotide (SNP)) nhằm tăng khả tìm thị di truyền sử dụng dự đoán sớm nguy mắc bệnh cho đa số trường hợp Các SNP thường nằm gen tham gia điều hòa biểu chức gen khác [61, 94] Sự diện SNP ảnh hưởng đến cấu trúc chức gen chủ, dẫn đến rối loạn điều hòa biểu chức gen hạ nguồn, tạo điều kiện cho tế bào tăng sinh bất thường dẫn đến hình thành khối u [81, 94] Mặc dù SNP có giá trị phân tích độc lập, việc phân tích tương tác SNP cung cấp nhiều thông tin cho nghiên cứu mối liên quan Sự kết hợp tương tác alen SNP tạo thành thị di truyền đặc trưng cho bệnh gọi Haplotype [141] Nhiều nghiên cứu giới xác định số SNP SNP Haplotype đặc trưng cho nguy UTV, hứa hẹn trở thành thị sinh học đáng tin cậy dự đoán nguy mắc bệnh phụ nữ từ sớm [3, 4, 41, 47, 56, 86, 110, 116, 118] Mối liên quan SNP nguy UTV chứng minh khác quần thể khác nhau, đồng nghĩa với việc SNP đặc trưng cho quần thể Các nghiên cứu mối liên quan SNP nguy UTV cho thấy có ý kiến trái chiều nhóm mẫu quốc gia khác Một số SNP chứng minh có liên quan đến nguy UTV sử dụng thị đặc trưng cho nguy mắc bệnh phụ nữ châu Mỹ, châu Âu, châu Phi, Nhật Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc Tuy nhiên, thị SNP đặc trưng cho phụ nữ Việt Nam chưa xác định chưa có nghiên cứu thực Việt Nam Do đó, nghiên cứu ban đầu nhằm tìm SNP liên quan nguy UTV người Việt Nam thật cần thiết Mục tiêu nghiên cứu: Mục tiêu chung nghiên cứu Xác định mối liên quan SNP với nguy UTV nhằm cung cấp thông tin thị tiềm hỗ trợ dự đoán sớm nguy mắc bệnh phụ nữ Việt Nam Mục tiêu cụ thể nghiên cứu - Xây dựng phương pháp xác định kiểu gen SNP - Xác định mối liên quan SNP ứng viên với nguy UTV người Việt Nam - Xác định mối liên quan SNP Haplotype với nguy UTV người Việt Nam CHƯƠNG - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Dịch tễ học ung thư vú Ung thư vú (UTV) ung thư nguy hiểm phụ nữ tồn giới, chiếm gần ¼ tổng số ca ung thư nữ giới Số bệnh nhân mắc phải tử vong UTV năm trở lại có chiều hướng tăng đáng kể Theo thống kê Globocan, số bệnh nhân chẩn đoán mắc UTV từ năm 2012 – 2018 tăng triệu ca [36, 37] Con số dự đoán tăng lên 2,6 triệu ca năm 2030 triệu ca vào năm 2040 Bên cạnh đó, số ca tử vong chưa có dấu hiệu suy giảm với 626 ngàn phụ nữ tử vong năm 2018 (chiếm 15% tổng số ca chết UT nữ giới), tăng 100.000 ca so với năm 2012 Nếu khơng có biện pháp khắc phục, tính đến năm 2040, số tăng lên đến gần triệu ca Ở Việt Nam, tình trạng chưa có chiều hướng cải thiện Số phụ nữ mắc bệnh tử vong UTV năm 2018 15.229 ca 6.103 ca, tăng ngàn ca mắc bệnh ngàn ca tử vong so với năm 2012 [36, 37] Dự đoán 20 năm tiếp theo, số phụ nữ mắc bệnh nước ta tiếp tục tăng lên đến 22 ngàn ca Theo thống kê Nguyễn Thị Mai Lan, giai đoạn 2014-2016 [1], tỉ lệ bệnh nhân chẩn đoán vào giai đoạn đầu (giai đoạn 1) Việt Nam chiếm tỉ lệ thấp, khoảng 18,4% Trong đó, phần lớn (khoảng 81,6%) trường hợp phát bệnh thường rơi vào giai đoạn muộn Việc phát bệnh giai đoạn muộn góp phần làm cho việc điều trị Việt Nam gặp nhiều khó khăn Thật vậy, theo WHO, việc chẩn đoán sớm UTV giai đoạn I làm tăng khả sống sót bệnh nhân lên đến 99%, tỷ lệ khoảng 22% bệnh phát giai đoạn muộn [50, 104] Vì vậy, việc xác định sớm xác thị yếu tố nguy tham gia vào hình thành phát triển UTV góp phần vào việc hạn chế tỉ lệ tử vong bệnh Tầm sốt phát sớm ln ưu tiên hàng đầu chương trình phòng chống ung thư nước, đặc biệt nước phát triển Điều bắt đầu áp dụng Việt Nam Tầm soát đánh giá cá thể hay cộng đồng khoẻ mạnh mặt lâm sàng, nhằm phát ung thư tiềm ẩn hay thương tổn tiền ung thư để điều trị khỏi Mục tiêu phát sớm UTV giảm tỷ lệ tử vong phát trễ Các phương pháp áp dụng chương trình tầm sốt UTV Việt Nam gồm tự khám vú, khám lâm sàng tuyến vú, chụp nhũ ảnh, kiểm tra kháng nguyên ung thư (CEA CA 15-3) Tuy nhiên phương pháp tầm soát phát UTV giai đoạn 1, không phù hợp để phát nguy UTV giai đoạn sớm chưa có dấu hiệu lâm sàng (trước giai đoạn 0) Do đó, nghiên cứu có xu hướng tập trung vào phát triển phương pháp dự đốn nguy UTV sớm, trước có dấu hiệu lâm sàng Trong yếu tố nguy gây UTV, bao gồm , yếu tố di truyền phù hợp để sử dụng làm thị dự đoán sớm nguy UTV giai đoạn trước [124] 2.2 Chỉ thị di truyền đa hình đơn nucleotide ung thư vú Chỉ thị di truyền trình tự DNA biết vị trí nhiễm sắc thể, di truyền kèm với tính trạng khảo sát cho hệ Đây biến đổi gen sử dụng để phân biệt, so sánh, đánh giá cá thể loài, quần thể hay nhóm quần thể dựa khác biệt trình tự gen cá thể Dựa vào tần số xuất quần thể, biến đổi gen xuất nhỏ 1% quần thể gọi đột biến, ngược lại, lớn 1% gọi đa hình Trong đó, đa hình vị trí base (đa hình đơn nucleotide - SNP) xuất phổ biến gen người, với trung bình SNP 1000 base Hiện nay, 100 triệu SNP gen người cơng bố nghiên cứu tồn giới, nhiều thị di truyền cơng bố trước [72] Số lượng lớn SNP công bố mở nhiều hội cho nhà nghiên cứu tìm thị SNP tiềm cho nguy UTV Đây loại chị thị di truyền nghiên cứu phổ biến Mặc dù tác động riêng lẽ SNP đến nguy UTV thấp, tương tác SNP với với đột biến khác ảnh hưởng đáng kể đến nguy mắc UTV [87] Các SNP xuất gen nhạy cảm thấp với nguy UTV có tần số xuất quần thể cao, có nhiều tiềm trở thành thị di truyền cho quần thể nhằm dự đoán sớm nguy UTV [38] Một số gen nhạy cảm thấp với UTV biết đến TOX3, E2F2, BARX2, ESR1, HIF-1A, MAP3K1, ERBB4, KRAS, PVT1, BCL2, LSP1, TP53, FGFR2, SMAD5, TAB2 [43] Các gen mã hóa điều hịa biểu RNA khơng mã hóa thuộc nhóm gen nhạy cảm thấp với nguy UTV 2.3 Nghiên cứu xác định SNP liên quan nguy ung thư vú SNP xác định yếu tố tiềm dự đoán sớm nguy UTV quần thể Tuy nhiên, SNP lại ln mang tính đặc trưng cho dân tộc Nghĩa là, có số SNP xác định có liên quan với nguy UTV số dân tộc lại khơng có mối liên quan dân tộc khác Qua đó, thấy mối tương quan SNP với UTV khác quần thể nghiên cứu Tuy nhiên từ số nghiên cứu nhận thấy, mối tương quan SNP với UTV giống quần thể có cùng/gần nguồn gốc di truyền khác quần thể có nguồn gốc di truyền xa Chẳng hạn cấp độ châu lục, SNP rs10941679 cho thấy có mối liên quan với nguy UTV người Châu Âu Châu Úc lại không liên quan với nguy UTV người Châu Á Mỹ gốc phi [10, 35, 96, 112, 142] Một ví dụ khác, SNP rs3803662 tìm thấy khơng liên quan đến nguy UTV người Mỹ gốc Phi lại liên quan đến hầu Châu Âu Châu Á [26, 71, 95, 112, 123, 131, 142] Khi nghiên cứu mối tương quan với UTV quốc gia châu lục, SNP rs7107217 xác định có nguy làm tăng khả mắc TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt NguyễnThịMaiLan (2020), "Nghiên cứu tỉ lệ mắc ung thư vú phụ nữ Hà Nội giai đoạn 2014 - 2016", Luận án Tiến sĩ Y học Tiếng Anh 10 AmericanCancerSociety Breast Cancer Facts & Figures 20172018 Atlanta: American Cancer Society 2018; Available from: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancerfacts-and-statistics/breast-cancer-facts-and-figures/breast-cancerfacts-and-figures-2017-2018.pdf Atoum, M.F (2016), "ACC interleukin-10 gene promoter haplotype as a breast cancer risk factor predictor among Jordanian females", Onco Targets Ther, pp 3353-3357 Banin Hirata, B.K., et al (2017), "FOXP3 Allelic Variants and Haplotype Structures Are Associated with Aggressive Breast Cancer Subtypes", Dis Markers, 2017 pp 6359603 Bansal, C., et al (2014), "Common genetic variants in premicroRNAs and risk of breast cancer in the North Indian population", Ecancermedicalscience, pp 473 Bastami, M., et al (2019), "Evidences from a Systematic Review and Meta-Analysis Unveil the Role of MiRNA Polymorphisms in the Predisposition to Female Neoplasms", Int J Mol Sci, 20 (20), pp 5088 Broeks, A., et al (2011), "Low penetrance breast cancer susceptibility loci are associated with specific breast tumor subtypes: findings from the Breast Cancer Association Consortium", Hum Mol Genet, 20 (16), pp 3289-3303 Butt, S., et al (2012), "Genetic predisposition, parity, age at first childbirth and risk for breast cancer", BMC Res Notes, (1), pp 414 Campa, D., et al (2015), "Genetic risk variants associated with in situ breast cancer", Breast Cancer Res, 17 (1), pp 82 Campa, D., et al (2011), "Interactions between genetic variants and breast cancer risk factors in the breast and prostate cancer cohort consortium", J Natl Cancer Inst, 103 (16), pp 1252-1263 25 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Campeau, P.M., et al (2008), "Hereditary breast cancer: new genetic developments, new therapeutic avenues", Hum Genet, 124 (1), pp 31-42 Cen, Y.L., et al (2013), "Associations of polymorphisms in the genes of FGFR2, FGF1, and RBFOX2 with breast cancer risk by estrogen/progesterone receptor status", Mol Carcinog, 52 (S1), pp 52-59 Chan, M., et al (2012), "Association of common genetic variants with breast cancer risk and clinicopathological characteristics in a Chinese population", Breast Cancer Res Treat, 136 (1), pp 209220 Chen, F., et al (2012), "Genetic variants of fibroblast growth factor receptor (FGFR2) are associated with breast cancer risk in Chinese women of the Han nationality", Immunogenetics, 64 (1), pp 71-6 Chen, Q.H., et al (2014), "Ethnicity modifies the association between functional microRNA polymorphisms and breast cancer risk: a HuGE meta-analysis", Tumour Biol, 35 (1), pp 529-543 Chen, Y., et al (2016), "TNRC9 rs12443621 and FGFR2 rs2981582 polymorphisms and breast cancer risk", World J Surg Oncol, 14 (1), pp 50 Choupani, J., et al (2019), "Association of mir-196a-2 rs11614913 and mir-149 rs2292832 Polymorphisms With Risk of Cancer: An Updated Meta-Analysis", Front Genet, 10 pp 186 Chu, H., et al (2011), "Hsa-miR-196a2 Rs11614913 polymorphism contributes to cancer susceptibility: evidence from 15 case-control studies", PLoS One, (3), pp e18108 Couch, F.J., et al (2014), "Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention", Science, 343 (6178), pp 1466-1470 Cui, F., et al (2016), "Variants of FGFR2 and their associations with breast cancer risk: a HUGE systematic review and metaanalysis", Breast Cancer Res Treat, 155 (2), pp 313-335 Dai, Z.J., et al (2015), "Five common functional polymorphisms in microRNAs (rs2910164, rs2292832, rs11614913, rs3746444, rs895819) and the susceptibility to breast cancer: evidence from 8361 cancer cases and 8504 controls", Current Pharmaceutical Design, 21 (11), pp 1455-1463 Dai, Z.M., et al (2016), "The Associations of Single Nucleotide Polymorphisms in miR196a2, miR-499, and miR-608 With Breast 26 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Cancer Susceptibility: A STROBE-Compliant Observational Study", Medicine (Baltimore), 95 (7), pp e2826 Dankova, Z., et al (2017), "Association of single nucleotide polymorphisms in FGF-RAS/MAP signalling cascade with breast cancer susceptibility", Gen Physiol Biophys, 36 (5), pp 565-572 Dankova, Z., et al (2019), "Predictive accuracy of the breast cancer genetic risk model based on eight common genetic variants: The BACkSIDE study", J Biotechnol, 299 pp 1-7 Deng, Z., et al (2016), "Identification of novel susceptibility markers for the risk of overall breast cancer as well as subtypes defined by hormone receptor status in the Chinese population", J Hum Genet, 61 (12), pp 1027-1034 Easton, D.F., et al (2007), "Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci", Nature, 447 (7148), pp 1087-1093 Esteban Cardenosa, E., et al (2012), "Low penetrance alleles as risk modifiers in familial and sporadic breast cancer", Fam Cancer, 11 (4), pp 629-636 Fasching, P.A., et al (2012), "The role of genetic breast cancer susceptibility variants as prognostic factors", Hum Mol Genet, 21 (17), pp 3926-3939 Faulk, C., et al (2011), "Timing is everything: the when and how of environmentally induced changes in the epigenome of animals", Epigenetics, (7), pp 791-797 Fernandes, G.C., et al (2016), "Association of polymorphisms with a family history of cancer and the presence of germline mutations in the BRCA1/BRCA2 genes", Hered Cancer Clin Pract, 14 (1), pp Fernandez-Navarro, P., et al (2013), "Association analysis between breast cancer genetic variants and mammographic density in a large population-based study (Determinants of Density in Mammographies in Spain) identifies susceptibility loci in TOX3 gene", Eur J Cancer, 49 (2), pp 474-481 Fu, F., et al (2018), "Subtype-specific associations between breast cancer risk polymorphisms and the survival of early-stage breast cancer", J Transl Med, 16 (1), pp 270 Fu, F., et al (2012), "Polymorphisms in second intron of the FGFR2 gene are associated with the risk of early-onset breast cancer in Chinese Han women", Tohoku J Exp Med, 226 (3), pp 221-229 27 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Gao, L.B., et al (2011), "The association between two polymorphisms in pre-miRNAs and breast cancer risk: a metaanalysis", Breast Cancer Res Treat, 125 (2), pp 571-574 Ghoussaini, M., et al (2016), "Evidence that the 5p12 Variant rs10941679 Confers Susceptibility to Estrogen-Receptor-Positive Breast Cancer through FGF10 and MRPS30 Regulation", Am J Hum Genet, 99 (4), pp 903-911 GLOBOCAN GLOBOCAN 2012: Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Vietnam in 2012 2012; Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx GLOBOCAN GLOBOCAN 2018: Estimated number of incident cases and deaths Viet Nam 2018; Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20Breastfactsheet.pdf Gray, I.C., et al (2000), "Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics", Hum Mol Genet, (16), pp 2403-2408 Han, M.R., et al (2015), "Evaluating 17 breast cancer susceptibility loci in the Nashville breast health study", Breast Cancer, 22 (5), pp 544-551 Han, W., et al (2011), "Common genetic variants associated with breast cancer in Korean women and differential susceptibility according to intrinsic subtype", Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 20 (5), pp 793-798 Hardi, H., et al (2018), "Significant association between ERCC2 and MTHR polymorphisms and breast cancer susceptibility in Moroccan population: genotype and haplotype analysis in a casecontrol study", BMC Cancer, 18 (1), pp 292 Harlid, S., et al (2012), "Combined effect of low-penetrant SNPs on breast cancer risk", Br J Cancer, 106 (2), pp 389-396 Harris, T.J., et al (2010), "The molecular pathology of cancer", Nature reviews Clinical oncology, (5), pp 251-265 He, X., et al (2014), "Risk-association of five SNPs in TOX3/LOC643714 with breast cancer in southern China", International journal of molecular sciences, 15 (2), pp 2130-2141 He, Y., et al (2016), "Relationship between five GWAS-identified single nucleotide polymorphisms and female breast cancer in the Chinese Han population", Tumour Biol, 37 (7), pp 9739-9744 Hein, A., et al (2017), "Genetic Breast Cancer Susceptibility Variants and Prognosis in the Prospectively Randomized 28 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 SUCCESS A Study", Geburtshilfe Frauenheilkd, 77 (6), pp 651659 Heubner, M., et al (2014), "The haplotype of three polymorphisms in the SATB1 promoter region impacts survival in breast cancer patients", Oncol Lett, (6), pp 2007-2012 Huong, N.T.L., et al (2017), "Association between SNP rs9485372 in TAB2 gene and breast cancer risk in Vietnamese women", Biomedical Research and Therapy, (07), pp 1451-1462 Huynh, L.H., et al (2017), "Developing a high resolution melting method for genotyping and predicting association of SNP rs353291 with breast cancer in the Vietnamese population", Biomedical Research and Therapy, (12), pp 1812-1831 Jenkins, C., et al (2018), "Breast cancer services in Vietnam: a scoping review", Global health action, 11 (1), pp 1435344 Jia, C., et al (2010), "Quantitative assessment of the effect of FGFR2 gene polymorphism on the risk of breast cancer", Breast Cancer Res Treat, 124 (2), pp 521-528 Jiang, Y., et al (2011), "Risk of genome-wide association study newly identified genetic variants for breast cancer in Chinese women of Heilongjiang Province", Breast Cancer Res Treat, 128 (1), pp 251-257 Kawase, T., et al (2009), "FGFR2 intronic polymorphisms interact with reproductive risk factors of breast cancer: Results of a case control study in Japan", International Journal of Cancer, 125 (8), pp 1946-1952 Keller, B.M., et al (2015), "Associations between breast density and a panel of single nucleotide polymorphisms linked to breast cancer risk: a cohort study with digital mammography", BMC Cancer, 15 (1), pp 143 Kim, H.C., et al (2012), "A genome-wide association study identifies a breast cancer risk variant in ERBB4 at 2q34: results from the Seoul Breast Cancer Study", Breast Cancer Res, 14 (2), pp 1-12 Kuo, S.H., et al (2013), "CYP19 genetic polymorphism haplotype AASA is associated with a poor prognosis in premenopausal women with lymph node-negative, hormone receptor-positive breast cancer", Biomed Res Int, 2013 pp 562197 Kuo, S.H., et al (2017), "Polymorphisms of ESR1, UGT1A1, HCN1, MAP3K1 and CYP2B6 are associated with the prognosis of 29 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 hormone receptor-positive early breast cancer", Oncotarget, (13), pp 20925-20938 Lan, N., et al (2013), "Survival probability and prognostic factors for breast cancer patients in Vietnam", Global health action, (1), pp 18860 Lee, S.J., et al (2014), "Genetic polymorphism of miR-196a as a prognostic biomarker for early breast cancer", Anticancer Res, 34 (6), pp 2943-2949 Li, H., et al (2013), "Functional polymorphism rs7072793 C > T affect individual susceptibility to breast cancer by modulating CD25 transcription activity", Mol Carcinog, 52 (5), pp 370-376 Li, J., et al (2014), "Association of DNA repair gene polymorphisms with response to chemotherapy and prognosis of gastric cancer in a Chinese population", Tumour Biol, 35 (8), pp 7569-7574 Liang, H., et al (2015), "Heterogeneity of Breast Cancer Associations with Common Genetic Variants in FGFR2 according to the Intrinsic Subtypes in Southern Han Chinese Women", Biomed Res Int, 2015 pp 626948 Liang, J., et al (2008), "Genetic variants in fibroblast growth factor receptor (FGFR2) contribute to susceptibility of breast cancer in Chinese women", Carcinogenesis, 29 (12), pp 2341-2346 Lim, U., et al (2014), "Pleiotropy of cancer susceptibility variants on the risk of non-Hodgkin lymphoma: the PAGE consortium", PLoS One, (3), pp e89791 Lin, Y., et al (2014), "Associations of two common genetic variants with breast cancer risk in a chinese population: a stratified interaction analysis", PLoS One, (12), pp 1-12 Liu, C.L., et al (2013), "Case-control study on the fibroblast growth factor receptor gene polymorphisms associated with breast cancer in chinese han women", J Breast Cancer, 16 (4), pp 366-371 Long, J., et al (2012), "Genome-wide association study in east Asians identifies novel susceptibility loci for breast cancer", PLoS Genet, (2), pp e1002532 Long, J., et al (2010), "Evaluation of breast cancer susceptibility loci in Chinese women", Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 19 (9), pp 2357-2365 30 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Martin, A.J., et al (2011), "FGFR2 protein expression in breast cancer: nuclear localisation and correlation with patient genotype", BMC Res Notes, (1), pp 72 Mashayekhi, S., et al (2018), "Effects of miR-27a, miR-196a2 and miR-146a polymorphisms on the risk of breast cancer", Br J Biomed Sci, 75 (2), pp 76-81 Mazhar, A., et al (2016), "Genetic variants in FGFR2 and TNRC9 genes are associated with breast cancer risk in Pakistani women", Mol Med Rep, 14 (4), pp 3443-3451 Medicine, N.L.o Genomic Research 2019 [cited 2019; Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/genomicresearch/snp Minh, T.T.H., et al (2018), "Association between Selected microRNA SNPs and Breast Cancer Risk in a Vietnamese Population", Int J Hum Genet, 18 (3), pp 238-246 Mu, K., et al (2017), "Meta-analysis of the association between three microRNA polymorphisms and breast cancer susceptibility", Oncotarget, (40), pp 68809-68824 Mulligan, A.M., et al (2011), "Common breast cancer susceptibility alleles are associated with tumour subtypes in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2", Breast Cancer Res, 13 (6), pp R110 Murillo-Zamora, E., et al (2013), "Association between rs2981582 polymorphism in the FGFR2 gene and the risk of breast cancer in Mexican women", Arch Med Res, 44 (6), pp 459-466 Na Li, et al (2014), "A Polymorphism rs12325489C.T in the LincRNAENST00000515084 Exon Was Found to Modulate Breast Cancer Risk via GWAS-Based Association Analyses", PLOS ONE, (5), pp e98251- e98251 Nejati-Azar, A., et al (2018), "miRNA 196a2(rs11614913) & 146a(rs2910164) polymorphisms & breast cancer risk for women in an Iranian population", Per Med, 15 (4), pp 279-289 Nguyen, J., et al (2016), "A Matched Case-Control Study of Risk Factors for Breast Cancer Risk in Vietnam", Int J Breast Cancer, 2016 pp 7164623 Nickels, S., et al (2013), "Evidence of gene-environment interactions between common breast cancer susceptibility loci and established environmental risk factors", PLoS Genet, (3), pp e1003284 31 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 O'Flaherty, E., et al (2003), "TOX defines a conserved subfamily of HMG-box proteins", BMC Genomics, (1), pp 13 Odefrey, F., et al (2010), "Common genetic variants associated with breast cancer and mammographic density measures that predict disease", Cancer Res, 70 (4), pp 1449-1458 Ozgoz, A., et al (2020), "Low-penetrance susceptibility variants and postmenopausal oestrogen receptor positive breast cancer", J Genet, 99 (1), pp 15 Ozgoz, A., et al (2013), "An investigation of the effects of FGFR2 and B7-H4 polymorphisms in breast cancer", J Cancer Res Ther, (3), pp 370-375 Pan, Z., et al (2016), "Association of polymorphisms in intron of FGFR2 and breast cancer risk in capital ES, Cyrillichinese women", Tsitol Genet, 50 (5), pp 59-64 Pan, Z., et al (2016), "Genetic polymorphisms and haplotype of hormone-related genes are associated with the risk of breast cancer in Chinese women", Genet Mol Res, 15 (2), pp Pharoah, P.D., et al (2002), "Polygenic susceptibility to breast cancer and implications for prevention", Nat Genet, 31 (1), pp 3336 Pischedda, S., et al (2017), "Phylogeographic and genome-wide investigations of Vietnam ethnic groups reveal signatures of complex historical demographic movements", Scientific Reports, (1), pp 12630 Purnomosari, D., et al (2019), "P21 Ser31Arg and FGFR2 rs2981582 Polymorphisms as Risk Factors for Early Onset of Breast Cancer in Yogyakarta, Indonesia", Asian Pac J Cancer Prev, 20 (11), pp 3305-3309 Qi, P., et al (2015), "Associations of miRNA polymorphisms and expression levels with breast cancer risk in the Chinese population", Genet Mol Res, 14 (2), pp 6289-6296 Reeves, G.K., et al (2010), "Incidence of breast cancer and its subtypes in relation to individual and multiple low-penetrance genetic susceptibility loci", JAMA, 304 (4), pp 426-434 Riaz, M., et al (2012), "Correlation of breast cancer susceptibility loci with patient characteristics, metastasis-free survival, and mRNA expression of the nearest genes", Breast Cancer Res Treat, 133 (3), pp 843-851 Robbins, S., et al (2010), Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Saunders/Elsevier, Philadelphia 32 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 Romanowicz, H., et al (2017), "Analysis of DNA Repair Genes Polymorphisms in Breast Cancer", Pathol Oncol Res, 23 (1), pp 117-123 Ruiz-Narvaez, E.A., et al (2010), "Polymorphisms in the TOX3/LOC643714 locus and risk of breast cancer in AfricanAmerican women", Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 19 (5), pp 1320-1327 Ruiz-Narvaez, E.A., et al (2010), "Genetic variants on chromosome 5p12 are associated with risk of breast cancer in African American women: the Black Women's Health Study", Breast Cancer Res Treat, 123 (2), pp 525-530 Ruiz, A., et al (2018), "Long-term survival and cure model following liver resection for breast cancer metastases", Breast cancer research and treatment, 170 (1), pp 89-100 Shahi, R.B., et al (2019), "Identification of candidate cancer predisposing variants by performing whole-exome sequencing on index patients from BRCA1 and BRCA2-negative breast cancer families", BMC Cancer, 19 (1), pp 313 Shan, J., et al (2012), "Genome-Wide Association Studies (GWAS) breast cancer susceptibility loci in Arabs: susceptibility and prognostic implications in Tunisians", Breast Cancer Res Treat, 135 (3), pp 715-724 Shiovitz, S., et al (2015), "Genetics of breast cancer: a topic in evolution", Ann Oncol, 26 (7), pp 1291-1299 Shu, J., et al (2019), "Correlation of FGFR2 rs2981582 polymorphisms with susceptibility to breast cancer: a case-control study in a Chinese population", J Int Med Res, 47 (10), pp 47534763 Siddiqui, S., et al (2014), "A study on genetic variants of Fibroblast growth factor receptor (FGFR2) and the risk of breast cancer from North India", PLoS One, (10), pp e110426 Slattery, M.L., et al (2013), "Associations with growth factor genes (FGF1, FGF2, PDGFB, FGFR2, NRG2, EGF, ERBB2) with breast cancer risk and survival: the Breast Cancer Health Disparities Study", Breast Cancer Res Treat, 140 (3), pp 587-601 Society, A.C (2018), "Cancer Facts & Figures 2018", Atlanta: American Cancer Society, pp Song, Z.S., et al (2016), "Association between the rs11614913 variant of miRNA-196a-2 and the risk of epithelial ovarian cancer", Oncol Lett, 11 (1), pp 194-200 33 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 Strachan, T., et al (2011), "Human molecular genetics 4th", New York: Garland Science, pp Tajbakhsh, A., et al (2019), "Association of rs4784227-CASC16 (LOC643714 locus) and rs4782447-ACSF3 polymorphisms and their association with breast cancer risk among Iranian population", EXCLI J, 18 pp 429-438 Tan, T., et al (2017), "Genetic variants of ESR1 and SGSM3 are associated with the susceptibility of breast cancer in the Chinese population", Breast Cancer, 24 (3), pp 369-374 Tang, J., et al (2016), "The LSP1 rs3817198 T > C polymorphism contributes to increased breast cancer risk: a meta-analysis of twelve studies", Oncotarget, (39), pp 63960-63967 Tang, L.L., et al (2013), "Haplotype analysis of eight genes of the monoubiquitinated FANCD2-DNA damage-repair pathway in breast cancer patients", Cancer Epidemiol, 37 (3), pp 311-317 Thang, V.H., et al (2018), "LONG-TERM SURVIVAL OF WOMEN WITH BREAST CANCER IN BIOMARKER CONTEXT", JMR, 116 (E3), pp Thanh, N.T.N., et al (2018), "Two polymorphisms, rs2046210 and rs3803662, are associated with breast cancer risk in a Vietnamese case-control cohort", Genes Genet Syst, 93 (3), pp 101-109 Trieu, P.D., et al (2015), "Female breast cancer in Vietnam: a comparison across Asian specific regions", Cancer Biol Med, 12 (3), pp 238-245 Tsai, S.M., et al (2015), "The Immune Regulator VTCN1 Gene Polymorphisms and Its Impact on Susceptibility to Breast Cancer", J Clin Lab Anal, 29 (5), pp 412-418 Vachon, C.M., et al (2012), "Common breast cancer susceptibility variants in LSP1 and RAD51L1 are associated with mammographic density measures that predict breast cancer risk", Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 21 (7), pp 1156-1166 Vitiello, G.A.F., et al (2018), "Transforming growth factor beta (TGFbeta1) polymorphisms and haplotype structures have dual roles in breast cancer pathogenesis", J Cancer Res Clin Oncol, 144 (4), pp 645-655 Vuong, D.A., et al (2010), "Temporal trends of cancer incidence in Vietnam, 1993-2007", Asian Pac J Cancer Prev, 11 (3), pp 739745 34 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 Vymetalkova, V., et al (2015), "Genotype and Haplotype Analyses of TP53 Gene in Breast Cancer Patients: Association with Risk and Clinical Outcomes", PLoS One, 10 (7), pp e0134463 Wang, F., et al (2012), "A genetic variant in microRNA-196a2 is associated with increased cancer risk: a meta-analysis", Mol Biol Rep, 39 (1), pp 269-275 Wang, H., et al (2013), "Assessing interactions between the associations of fibroblast growth factor receptor common genetic variants and hormone receptor status with breast cancer risk", Breast Cancer Res Treat, 137 (2), pp 511-522 Wang, J., et al (2012), "The association of miR-146a rs2910164 and miR-196a2 rs11614913 polymorphisms with cancer risk: a meta-analysis of 32 studies", Mutagenesis, 27 (6), pp 779-788 Wang, P.Y., et al (2013), "The associations of single nucleotide polymorphisms in miR-146a, miR-196a and miR-499 with breast cancer susceptibility", PLoS One, (9), pp e70656 Wang, Q., et al (2016), "Increased risk of breast cancer in individuals carrying the TNRC9 rs3803662 C>T polymorphism: a meta-analysis of case-control studies", Genet Mol Res, 15 (3), pp Wang, X., et al (2014), "A review of cancer risk prediction models with genetic variants", Cancer Inform, 13 (Suppl 2), pp 19-28 Wang, Y., et al (2018), "Association of FGFR2 and PI3KCA genetic variants with the risk of breast cancer in a Chinese population", Cancer Manag Res, 10 pp 1305-1311 Warren Andersen, S., et al (2013), "The associations between a polygenic score, reproductive and menstrual risk factors and breast cancer risk", Breast Cancer Res Treat, 140 (2), pp 427-434 Weinberg, R.A (2007), "The biology of cancer New York: Garland Science", Taylor Francis Group, LLC, 544 pp 560 Wu, Z., et al (2015), "Evaluation of miRNA-binding-site SNPs of MRE11A, NBS1, RAD51 and RAD52 involved in HRR pathway genes and risk of breast cancer in China", Mol Genet Genomics, 290 (3), pp 1141-1153 Xi, J., et al (2014), "Association of physical activity and polymorphisms in FGFR2 and DNA methylation related genes with breast cancer risk", Cancer Epidemiol, 38 (6), pp 708-714 Xu, W., et al (2011), "Effects of common polymorphisms rs11614913 in miR-196a2 and rs2910164 in miR-146a on cancer susceptibility: a meta-analysis", PLoS One, (5), pp e20471 35 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 Yang, Y., et al (2016), "Association of single nucleotide polymorphism rs3803662 with the risk of breast cancer", Sci Rep, pp 29008 Yang, Y.B., et al (2016), "Association between fibroblast growth factor receptor-2 gene polymorphism and risk of breast cancer in Chinese populations: A HuGE review and meta-analysis", J Cancer Res Ther, 12 (2), pp 543-549 You, Y., et al (2013), "IL-21 gene polymorphism is associated with the prognosis of breast cancer in Chinese populations", Breast Cancer Res Treat, 137 (3), pp 893-901 Zhang, H., et al (2012), "Meta-Analysis of the Association between Mir-196a-2 Polymorphism and Cancer Susceptibility", Cancer Biol Med, (1), pp 63-72 Zhang, H., et al (2017), "Association between three functional microRNA polymorphisms (miR-499 rs3746444, miR-196a rs11614913 and miR-146a rs2910164) and breast cancer risk: a meta-analysis", Oncotarget, (1), pp 393-407 Zhang, J., et al (2010), "Current evidence on the relationship between three polymorphisms in the FGFR2 gene and breast cancer risk: a meta-analysis", Breast Cancer Res Treat, 124 (2), pp 419424 Zhang, J., et al (2009), "B7-H4 gene polymorphisms are associated with sporadic breast cancer in a Chinese Han population", BMC Cancer, (1), pp 394 Zhang, S., et al (2014), "IL-27 -964A>G polymorphism and the risk of breast cancer: a case-control study", Tumour Biol, 35 (12), pp 12099-12102 Zhang, Y., et al (2017), "Association between rs11200014, rs2981579, and rs1219648 polymorphism and breast cancer susceptibility: A meta-analysis", Medicine (Baltimore), 96 (50), pp e9246 Zhang, Y., et al (2017), "Association between FGFR2 (rs2981582, rs2420946 and rs2981578) polymorphism and breast cancer susceptibility: a meta-analysis", Oncotarget, (2), pp 3454-3470 Zhao, H., et al (2003), "Haplotype analysis in population genetics and association studies", Pharmacogenomics, (2), pp 171-178 Zheng, W., et al (2010), "Genetic and clinical predictors for breast cancer risk assessment and stratification among Chinese women", J Natl Cancer Inst, 102 (13), pp 972-981 36 143 144 Zhu, R.M., et al (2017), "Modification effects of genetic polymorphisms in FTO, IL-6, and HSPD1 on the associations of diabetes with breast cancer risk and survival", PLoS One, 12 (6), pp e0178850 Zuo, X., et al (2020), "The association of CASC16 variants with breast Cancer risk in a northwest Chinese female population", Mol Med, 26 (1), pp 1-10 37 DANH MỤC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ Các báo đăng tạp chí Quốc tế Lan Thi Tuyet Nguyen, Nhan Thanh Bui, Thanh Thi Ngoc Nguyen, Giang Dien Thanh Nguyen, Hoang Ngo Phan, Thiep Van Tran, Hue Thi Nguyen (2016), “Association of a single nucleotide polymorphism at 6q25.1 rs2046210 with breast cancer risk among Vietnamese population”, Biomedical Research and Therapy, (11), pp 973 – 984 Huong Thi-Lan Nguyen, Thanh Thi-Ngoc Nguyen, Hue Thi Nguyen (2017), “Association between SNP rs9485372 in TAB2 gene and breast cancer risk in Vietnamese women”, Biomedical Research and Therapy, (7), pp 1451-1462 Luan Huu Huynh, Phuong Thi-Kim Bui, Thanh Thi-Ngoc Nguyen, Hue Thi Nguyen (2017), “Developing a high resolution melting method for genotyping and predicting association of SNP rs353291 with breast cancer in the Vietnamese population”, Biomedical Research and Therapy, (12), pp 1812-1831 Thanh Thi Ngoc Nguyen, Lan Thi Tuyet Nguyen, Phat Thanh Phan, Giang Dien Thanh Nguyen, Hue Thi Nguyen (2018), “Two polymorphisms rs2046210 and rs3803662 are associated with breast cancer risk in a Vietnamese case-control cohort”, Genes and Genetic Systems, 93 (3), pp 101-109 Tran Thi Hong Minh, Nguyen Thi Ngoc Thanh, and Nguyen Thi Hue (2018), “Association between Selected microRNA SNPs and Breast Cancer Risk in a Vietnamese Population”, Int J Hum Genet, 18 (3), pp 238-246 Luan Huynh Huu, Thanh Nguyen Thi Ngoc, Hue Nguyen Thi (2019), “Association between single nucleotide polymorphism rs4919510 (C>G) in miRNA-608 and breast cancer in Vietnamese population”, International Research Journal of Obstetrics and Gynecology, (11) Nguyen Thi Ngoc Thanh, Huynh Huu Luan, Nguyen Thi Hue (2020), “Association of single nucleotide polymorphisms in miR101 and Pre-miR618 with breast cancer susceptibility in a Vietnamese population”, Research Journal of Biotechnology Thanh Thi Ngoc Nguyen, Minh Thi Hong Tran, Vy Thi Lan Nguyen, Uyen Doan Phuong Nguyen, Giang Dien Thanh Nguyen, Luan Huu Huynh, Hue Thi Nguyen (2020), “Single nucleotide polymorphisms in microRNAs action as biomarkers for breast cancer”, Turkish Journal of Biology Nguyen Thi Ngoc Thanh, Phan Bao Tram, Nguyen Huynh Hue Tuyet, Nguyen Hoang Phuong Uyen, Le Thi My Tien, Dao Nhat Anh, Luong Thi Thu Van, Huynh Huu Luan, Nguyen Thi Hue (2021), “Association of polymorphisms in genes involved in dna repair and cell cycle arrest with breast cancer in a Vietnamese casecontrol cohort”, Cytology and Genetics Các báo đăng tạp chí nước Nguyễn Thị Ngọc Thanh, Hoàng Thanh Hải, Nguyễn Thị Huệ (2014), “Khảo sát diện đột biến miRNA-196a2 miRNA-148a bệnh nhân ung thư vú”, Tạp chí Phát triển KH&CN, 17 (T4-2014) Phan Thành Phát, Cao Thị Dạ Lan, Nguyễn Thị Tuyết Lan, Nguyễn Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Thị Huệ (2016), “Tối ưu hoá kỹ thuật PCR HRM nhằm bước đầu khảo sát mối liên hệ SNP rs10941679 bệnh ung thư vú người Việt Nam”, Tạp chí Phát triển KH&CN, 13 (T4-2016) Nguyễn Bá Hùng Phong, Trần Thị Hồng Minh, Nguyễn Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Thị Huệ (2016), “The relationship between SNP rs895819 (A>G) on miRNA-27a and the breast cancer in Vietnamese population”, Tạp chí Phát triển KH&CN, 19 (T5-2016) Nguyễn Thị Ngọc Thanh, Mai Thị Ngọc Giàu, Nguyễn Thị Huệ (2018), “Xây dựng phương pháp xác định kiểu gen nhằm khảo sát tần số kiểu gen rs7107217 bước đầu xác định mối tương quan với nguy ung thư vú phụ nữ Việt Nam”, Tạp chí Phát triển khoa học & công nghệ, 21 (T5-2018) Lương Thị Thu Vân, Nguyễn Thị Ngọc Thanh, Nguyễn Thị Huệ (2019), “Bước đầu xác định mối liên quan SNP rs12922061 gen TOX3 nguy ung thư vú người Việt Nam”, Tạp chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 23 (5), pp 599 – 605 (2019) ... 4.6 80% SNP Haplotype nguy ung thư vú Trong nghiên cứu SNP Haplotype tìm thấy có liên quan với nguy UTV người Việt Nam bao gồm SNP Haplotype hình thành từ SNP liên quan nguy UTV người Việt Nam (MRE11Ars2155209-T... phương pháp xác định kiểu gen SNP - Xác định mối liên quan SNP ứng viên với nguy UTV người Việt Nam - Xác định mối liên quan SNP Haplotype với nguy UTV người Việt Nam CHƯƠNG - TỔNG QUAN TÀI LIỆU... Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc Tuy nhiên, thị SNP đặc trưng cho phụ nữ Việt Nam chưa xác định chưa có nghiên cứu thực Việt Nam Do đó, nghiên cứu ban đầu nhằm tìm SNP liên quan nguy UTV người Việt Nam