Ung thư tụy giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán, dự đoán, tiên lượng và điều trị đích

14:22, 25/10/2022 Ung thư tụy: giá trị dấu ấn sinh học chẩn đoán, dự đoán, tiên lượng điều trị đích Ung thư tụy: giá trị dấu ấn sinh học chẩn đoán, dự đoán, tiên lượng điều trị đích                                                          PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật                                                        Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC Tóm tắt 1) Ung thư tụy chia thành hai loại chính: ung thư tụy ngoại tiết (96%) khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (PNETs) Khoảng 95% ung thư tụy ngoại tiết ung thư biểu mơ tuyến tụy (PDAC), phổ biến ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mơ tế bào hình nhẫn, ung thư biểu mơ khơng biệt hóa ung thư biểu mơ khơng biệt hóa với tế bào khổng lồ Các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy có nguồn gốc từ tế bào thần kinh nội tiết 2) CA 19-9 CEA dấu ấn sinh học sử dụng phổ biến để chẩn đoán quản lý bệnh nhân ung thư tuyến tụy Độ nhạy độ đặc hiệu CA 19-9 tương ứng 78,2% 82,8%, độ nhạy độ đặc hiệu CEA tương ứng 44,2% 84,8% Sự kết hợp dấu ấn sinh học (ApoA1, CA125, CA19-9, CEA, ApoA2 TTR) hỗ trợ chẩn đoán sớm PDAC với độ nhạy độ đặc hiệu tương ứng 96% 95% 3) Một số yếu tố tiên lượng dựa tình trạng viêm chỗ toàn thân liên quan đến ung thư tụy gồm: tỷ lệ bạch cầu trung tính tế bào lympho (NLR), protein phản ứng C (CRP) kết hợp với albumin, điểm tiên lượng Glasgow sửa đổi (mGPS ), số dinh dưỡng tiên lượng (PNI), tỷ lệ tiểu cầu tế bào lympho (PLR) số tiên lượng (PI) 4) Các kiện di truyền bất thường PDAC chia thành kích hoạt gen sinh ung thư bất hoạt gen ức chế khối u, bốn đột biến gen thấy PDAC xảy gen KRAS, TP53, CDKN2A SMAD4 Các đột biến gen sử dụng để mô tả đặc điểm PDAC cung cấp lộ trình để xác định mục tiêu lý tưởng có lợi cho điều trị đích 5) Các dấu hiệu sinh thiết lỏng đầy hứa hẹn cho ung thư tuyến tụy là: DNA khối u lưu hành (ctDNA), tế bào khối u lưu hành (CTCs), exosom, RNA khơng mã hóa methyl hóa DNA Sinh thiết lỏng đầy hứa hẹn, lĩnh vực phát triển Tuy nhiên, có nhiều dấu hiệu tích cực cho thấy tác động mạnh mẽ đến q trình chẩn đốn, theo dõi điều trị ung thư tuyến tụy                                                              *            Pancreatic cancer: value of biomarkers in diagnosis, monitoring, prognosis and targeted therapy                                                                 Luat Nghiem Nguyen                                                         MEDLATEC General Hospital Abstract 1) Pancreatic cancer can be divided into two main groups: exocrine pancreatic cancer and pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs) About 95% of cancers of the exocrine pancreas are pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), less common types of exocrine cancer are adenosquamous carcinomas, squamous cell carcinomas, signet ring cell carcinomas, undifferentiated carcinomas, and undifferentiated carcinomas with giant cells Pancreatic neuroendocrine tumors start in the neuroendocrine cells 2) CA 19-9 and CEA are the most commonly used biomarkers for diagnosis and management of patients with pancreatic cancer The sensitivity and the specificity of CA 19-9 were 78.2% and 82.8%, respectively, while the sensitivity and the specificity of CEA were 44.2% and 84.8%, respectively The combination of biomarkers vasld.com.vn/ung-thu-tuy-gia-tri-cua-cac-dau-an-siinh-hoc-trong-chuan-doan-du-doan-tien-luong-va-dieu-tri-dich 1/21 14:22, 25/10/2022 Ung thư tụy: giá trị dấu ấn sinh học chẩn đoán, dự đoán, tiên lượng điều trị đích (ApoA1, CA125, CA19-9, CEA, ApoA2, and TTR) may assist in the early diagnosis of PDAC with sensitivity and specificity were 96% and 95%, respectively 3) Several prognostic factors based on local or systemic inflammation related to cancer including: the neutrophil-tolymphocyte ratio (NLR), C-reactive protein (CRP) and its combination with albumin, the modified Glasgow prognostic score (mGPS), the prognostic nutritional index (PNI), the platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), and the prognostic index (PI) 4) The aberrant genetic events in PDAC are generally divided into oncogene activation and tumour suppressor inactivation, and the four major genetic mutations observed in PDAC occur in KRAS, TP53, CDKN2A and SMAD4 The genetic mutations have been used to characterize PDAC and provided a roadmap for identifying ideal targets that may benefit to targeted therapy 5) The promising liquid biopsy markers for pancreatic cancer are the following: circulating tumor DNAs (ctDNAs), circulating tumor cells (CTCs), exosomes, non-coding RNAs, and DNA methylation Liquid biopsy is promising, it still remains a burgeoning field However, there are many positive signs that it will have a strong impact on the diagnosis, monitoring, and treatment of pancreatic cancer                                                                   *           Theo Globocan - Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agence on Cancer Research-IACR) thuộc Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) (WHO, Globocan, 2020 [10]), năm 2020, giới, tính theo hai giới độ tuổi, ung thư tụy (pancreatic cancer) loại ung thư phổ biến thứ 13 (2,6%) với 495.773 ca mắc mới, đứng thứ tử vong (4,7%) số ca tử vong ung thư với 466.003 ca tử vong Cũng theo Globocan 2020 (WHO, Globocan, Vietnam 2020 [9]), năm 2020, Việt Nam, tính theo hai giới độ tuổi, ung thư tụy loại ung thư phổ biến thứ 22 (0,61%) với 1.113 ca mắc mới, đứng thứ 19 tử vong (0,87%) số ca tử vong ung thư với 1.066 ca tử vong          Bài viết cập nhật kiến thức giá trị dấu ấn khối u huyết thanh, dấu ấn viêm, dấu ấn gen dấu ấn sinh thiết lỏng chẩn đoán, dự đoán đáp ứng điều trị tái phát, tiên lượng ung thư tuyến tụy Các loại ung thư tuyến tụy            Ung thư tuyến tụy chia thành hai loại dựa loại tế bào ung thư khác tìm thấy tuyến tụy: ung thư tụy ngoại tiết (96%) ung thư tụy thần kinh nội tiết (4%) 1.1 Ung thư tụy ngoại tiết (Exocrine cancers)          Trong ung thư tụy ngoại tiết, khoảng 95% ung thư biểu mô tuyến tụy (pancreatic adenocarcinoma: PDAC), phổ biến ung thư biểu mô tế bào acinar, ung thư biểu mô tuyến vảy, ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mơ tế bào hình nhẫn, ung thư biểu mơ khơng biệt hóa ung thư biểu mơ khơng biệt hóa với tế bào khổng lồ        1.1 Ung thư biểu mô tuyến tụy (Pancreatic adenocarcinoma: PDAC)          Ung thư biểu mô tuyến tụy loại ung thư tuyến tụy phổ biến nhất, chiếm 95% loại ung thư tụy ngoại tiết Ung thư xảy lớp niêm mạc ống dẫn tuyến tụy Ung thư biểu mơ tuyến tụy phát triển từ tế bào tạo enzym tuyến tụy, gọi ung thư biểu mô tế bào acinar, chiếm 1% đến 2% ung thư ngoại tiết Các triệu chứng ung thư biểu mô tế bào Acinar tương tự triệu chứng ung thư biểu mô tuyến, bao gồm đau bụng, buồn nơn, giảm cân, số bệnh nhân bị phát ban da đau khớp 1.2 Ung thư tụy biểu mô tế bào vảy (Pancreatic squamous cell carcinoma) vasld.com.vn/ung-thu-tuy-gia-tri-cua-cac-dau-an-siinh-hoc-trong-chuan-doan-du-doan-tien-luong-va-dieu-tri-dich 2/21 14:22, 25/10/2022 Ung thư tụy: giá trị dấu ấn sinh học chẩn đoán, dự đoán, tiên lượng điều trị đích          Ung thư tụy biểu mô tế bào vảy gặp, chiếm 0,5-2% số ung thư tụy ngoại tiết, hình thành ống tụy, tạo thành hồn tồn từ tế bào vảy, có tiên lượng xấu hầu hết trường hợp phát sau di 1.3 Ung thư tụy biểu mô tuyến vảy (Pancreatic adenosquamous carcinoma)          Ung thư tụy biểu mô tuyến vảy loại ung thư tuyến tụy gặp, chiếm 1% đến 4% số ung thư tuyến tụy ngoại tiết So với ung thư biểu mô tuyến tụy, ung thư biểu mô tuyến vảy hoạt động mạnh có tiên lượng Khối u biểu mơ tuyến vảy có đặc điểm ung thư biểu mô tuyến ung thư biểu mô tế bào vảy 1.4 Ung thư tụy biểu mô tụy dạng keo (Pancreatic colloid carcinoma)          Ung thư biểu mô tụy dạng keo chiếm 1% đến 3% số ung thư tụy ngoại tiết Những khối u có xu hướng phát triển từ loại u nang lành tính gọi u tế bào niêm mạc nhú nội ống (Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN) Do khối u keo tuyến tụy bao gồm tế bào ác tính chất nhày (mucin), ung thư khơng có khả lây lan dễ điều trị ung thư tụy khác có tiên lượng tốt nhiều          Ngồi ra, ung thư bóng Vater (Ampullary cancer hay carcinoma of the ampulla of Vater) ung thư tụy ngoại tiết, đơi xếp vào ung thư điều trị giống 1.2 Các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (Pancreatic neuroendocrine tumors)         Các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (Pancreatic neuroendocrine tumors: NETs) phát triển từ tế bào tuyến nội tiết tuyến tụy, tiết hormon insulin glucagon vào máu làm thay đổi nồng độ glucose máu Khối thần kinh nội tiết gọi khối u tế bào nội tiết tiểu đảo, loại khối u hiếm, chiếm khoảng 4% tổng số ca ung thư tụy Các khối u tụy thần kinh nội tiết chia thành loại:         - U gastrin (Gastrinoma) Gastrin loại hormon hỗ trợ q trình tiêu hóa thức ăn Khi khối u hình thành tế bào sản xuất gastrin, gọi u gastrin         - U insulin (Insulinoma) Insulin giúp kiểm soát lượng glucose máu Khi khối u xuất nhóm tế bào này, gọi u insulin         - U glucagon (Glucagonoma) Glucagon đóng vai trò lượng glucose máu, trường hợp này, làm tăng lượng glucose có Một glucagonoma xảy khối u phát sinh nhóm tế bào sản xuất glucagon          - Các khối u thần kinh nội tiết khác Các loại khối u tế bào đảo khác tạo hormon kiểm soát cân nước, glucose muối thể, gồm: vipomas, ảnh hưởng đến peptid hoạt động ruột, u mạch máu ảnh hưởng đến somatostatin Các loại u tế bào đảo tụy thường nhóm lại với chúng điều trị giống           Ngoài loại ung thư tụy nêu trên, tổn thương tiền ung thư lành tính u nang lành tính khác (benign cysts) hình thành tuyến tụy số tiền ung thư tuyến tụy, u nhú-niêm mạc ống dẫn (Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN) Tùy thuộc vào vị trí loại u, thầy thuốc phẫu thuật cắt bỏ tổn thương tiếp tục theo dõi để đảm bảo tổn thương khơng trở thành ác tính Các dấu ấn sinh học khối u huyết         Các dấu ấn khối u huyết (serum tumor markers) chủ yếu ung thư tụy sử dụng lâm sàng gồm kháng nguyên carbohydrat huyết 19-9 (carbohydrate antigen 19-9: CA19-9) kháng nguyên ung thư phôi (carcinoembryonic antigen: CEA) 2.1 Kháng nguyên carbohydrat huyết 19-9 (CA19-9) vasld.com.vn/ung-thu-tuy-gia-tri-cua-cac-dau-an-siinh-hoc-trong-chuan-doan-du-doan-tien-luong-va-dieu-tri-dich 3/21 14:22, 25/10/2022 Ung thư tụy: giá trị dấu ấn sinh học chẩn đoán, dự đốn, tiên lượng điều trị đích           CA19-9 dấu hiệu chẩn đoán ung thư tụy phổ biến với độ nhạy độ đặc hiệu tương ứng 79-81% 82-90 Giới hạn bình thường CA 19-9 huyết từ đến 37 U/mL, thời gian bán hủy (half-life) khoảng 14 Sự tăng CA 19-9 cho phép dự báo ung thư biểu mô tuyến tụy tiến triển tiên lượng xấu Tuy nhiên, cần nhớ CA 19-9 không khuyến cáo sử dụng làm dấu ấn sàng lọc cho ung thư biểu mơ tuyến tụy vì: giá trị dự đốn dương tính CA19-9 khoảng 0,5-0,9% bệnh nhân khơng có triệu chứng, nữa, tăng CA19-9 nhiều bệnh lý khác gây ra, gồm bệnh lành tính (viêm tụy, xơ gan viêm đường mật cấp tính) khối u ác tính khác (ung thư đại trực tràng, dày tử cung) CA 19-9 không tổng hợp số người có biểu kiểu gen Lewis âm tính, chiếm 5-10% người da trắng, khơng tạo CA 19-9, gây âm tính giả 65% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến tụy có khả phẫu thuật lại có nồng độ huyết cao            CA 19-9 có giá trị dự đốn tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư biểu mô tuyến tụy Mức độ CA 199 ≥100 U/mL bệnh nhân trước phẫu thuật xem yếu tố dự báo tái phát sớm (tái phát