TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI KHẢO SÁT VÀ ĐỀ XUẤT DANH MỤC TƯƠNG TÁC THUỐC CẦN CHÚ Ý TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỒNG NAI ĐỒNG NAI, THÁNG 072.
TỔNG QUAN
Tương tác thuốc
1.1.1 Định nghĩa tương tác thuốc
Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng dược lý hoặc độc tính của một loại thuốc bị thay đổi do sự kết hợp với một hoặc nhiều thuốc khác, hoặc do ảnh hưởng của thuốc đã được sử dụng trước đó.
Việc sử dụng đồng thời thuốc chống nấm nhóm azol và statin có thể dẫn đến nguy cơ tiêu cơ vân nghiêm trọng Ngoài ra, bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế monoamin oxidase (IMAO) cần thận trọng với thực phẩm chứa nhiều tyramin, vì điều này có thể gây ra cơn tăng huyết áp cấp tính, đe dọa tính mạng.
Tương tác thuốc thường được hiểu là tương tác giữa hai hay nhiều loại thuốc, nhưng khái niệm này còn bao gồm nhiều dạng khác như tương tác thuốc với thức ăn, dược liệu, tình trạng bệnh lý và xét nghiệm Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tập trung vào tương tác thuốc – thuốc, xảy ra khi nhiều loại thuốc được sử dụng cùng lúc.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc thường được phân ra làm hai loại dựa vào cơ chế của tương tác là tương tác dược động học và tương tác dược lực học [4], [5], [41]
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học là những tác động ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể, có thể xảy ra do thay đổi tại vị trí đưa thuốc, phân bố, chuyển hóa tại gan hoặc bài xuất qua thận Những tương tác này dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, ảnh hưởng đến tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc, và thường khó dự đoán Chẳng hạn, trong ruột, thuốc có thể tạo phức với ion kim loại hoặc hấp phụ trên chất nhựa cao phân tử, như Ca2+ trong antacid tạo phức với tetracyclin, làm giảm khả năng hấp thu Cholestyramin cũng có thể hấp phụ và ức chế sự hấp thu của nhiều loại thuốc như thyroxin, glycosid trợ tim, warfarin, và corticosteroid.
1.1.2.2 Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học là sự thay đổi đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc mà không làm ảnh hưởng đến tính chất dược động học của thuốc Đây là loại tương tác có thể dự đoán dựa vào tác dụng dược lý và ADR của thuốc, xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng tương tự hoặc đối kháng lẫn nhau Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có kiểu tương tác dược lực học giống nhau Ví dụ, phenothiazin là chất đối kháng mạnh alpha-adrenergic, trong khi nhiều thuốc kháng histamin và chống trầm cảm ba vòng cũng là chất đối kháng mạnh ở thụ thể muscarinic Những tác động nhỏ này có thể dẫn đến tương tác thuốc.
1.1.3 Dịch tễ học về tương tác thuốc
Tỷ lệ tương tác thuốc tăng nhanh chóng với số lượng thuốc mà bệnh nhân sử dụng, với ước tính tần suất tương tác thuốc trong lâm sàng khoảng 3 - 5% cho những người dùng vài thuốc và lên tới 20% cho những người dùng từ 10 - 20 thuốc Do đó, vì hầu hết bệnh nhân nằm viện sử dụng ít nhất 6 loại thuốc, vấn đề tương tác thuốc trở nên rất quan trọng Việc hiểu rõ các tác dụng của thuốc khi kê đơn là cần thiết để tối ưu hóa các tương tác có lợi và giảm thiểu các tương tác có hại.
Việc bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc là phổ biến, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân ngoại trú Tại Thụy Điển năm 2002, trung bình mỗi bệnh nhân cao tuổi sử dụng 4,4 loại thuốc Nghiên cứu tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2004 cho thấy mỗi đơn thuốc ngoại trú có trung bình 6,1 loại thuốc, và số lượng thuốc trong đơn càng nhiều thì số tương tác thuốc càng lớn Tương tự, một nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai năm 2007 cũng chỉ ra rằng với 9 loại thuốc trong một đơn thuốc ngoại trú, có trung bình 1,1 tương tác.
Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc khác nhau giữa các nghiên cứu do nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu, loại tương tác, thiết kế nghiên cứu và phương pháp đánh giá Nghiên cứu của Pirmohamed năm 2004 tại Anh cho thấy 16% bệnh nhân nhập viện do ADR liên quan đến tương tác thuốc Davies cũng chỉ ra rằng tương tác thuốc chiếm 51,9% biến cố có hại trong điều trị Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đỗ Thị Hồng Gấm năm 2004 ghi nhận 50% đơn thuốc ngoại trú có tương tác, trong khi nghiên cứu của Nguyễn Thanh Sơn năm 2011 cho thấy 17,8% đơn thuốc có ít nhất một tương tác, trong đó 2,9% là nghiêm trọng Phân tích của Peng C năm 2003 tại Mỹ chỉ ra tỷ lệ tương tác nghiêm trọng dưới 1% Nghiên cứu của Mahmood năm 2004 trên bệnh nhân cao tuổi cho thấy tỷ lệ 2,15%, và một nghiên cứu gần đây năm 2018 của Võ Thị Hồng Phượng ghi nhận tỷ lệ 6,7% đơn thuốc có tương tác.
1.1.4 Hậu quả của tương tác thuốc
Tương tác thuốc có thể gây thiệt hại nghiêm trọng trong điều trị, làm giảm hiệu quả điều trị, không cải thiện tình trạng bệnh và gây ra các tác dụng phụ độc hại cho bệnh nhân Trong những trường hợp nghiêm trọng, tương tác thuốc có thể dẫn đến tai biến nguy hiểm và thậm chí tử vong Bác sĩ điều trị sẽ phải chịu trách nhiệm nếu hiệu quả điều trị thấp do tương tác thuốc trong đơn thuốc đã được chứng minh Về mặt kinh tế, bệnh nhân gặp tương tác thuốc nghiêm trọng thường phải nằm viện lâu hơn và tốn kém hơn cho chi phí điều trị Ngành dược phẩm cũng chịu thiệt hại về thời gian và tài chính khi một thuốc bị rút khỏi thị trường hoặc gặp phải tranh chấp pháp lý Đáng lưu ý, có năm trong mười thuốc bị thu hồi tại Mỹ từ năm 1998 đến nay là do vấn đề tương tác thuốc.
2001 là do những thuốc này có nguy cơ gây ra những tương tác thuốc - thuốc nghiêm trọng [27]
Tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc gây ra thất bại điều trị và tăng nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng Nghiên cứu của Nikica cho thấy 7,8% các trường hợp tác dụng phụ được báo cáo liên quan đến tương tác thuốc Hơn nữa, một tổng quan hệ thống năm 2007 chỉ ra rằng tương tác thuốc chiếm 0,054% trường hợp cấp cứu, 0,57% trường hợp nhập viện và 0,12% trường hợp tái nhập viện Đặc biệt, ở bệnh nhân cao tuổi, tương tác thuốc là nguyên nhân dẫn đến 4,8% các trường hợp nhập viện.
Tương tác thuốc không chỉ gây ra hậu quả nghiêm trọng trong điều trị mà còn tạo ra thiệt hại kinh tế cho bệnh nhân và các hãng dược phẩm Chúng là nguyên nhân chính làm tăng chi phí và kéo dài thời gian nằm viện của bệnh nhân Đối với các công ty dược, thiệt hại tài chính và thời gian là lớn nếu một sản phẩm bị rút khỏi thị trường do tương tác thuốc Mặc dù thường gây hại cho bệnh nhân, nhưng trong một số trường hợp, tương tác thuốc có thể mang lại lợi ích điều trị, như việc bác sĩ phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để nâng cao hiệu quả, hoặc kết hợp các thuốc điều trị đái tháo đường nhằm kiểm soát tốt nồng độ đường máu ở bệnh nhân tiểu đường type 2.
1.1.5 Yếu tố nguy cơ gây tương tác thuốc
Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [4], [27]
Sự gia tăng số lượng thuốc mà bệnh nhân sử dụng làm tăng nguy cơ gặp phải tương tác thuốc bất lợi Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nguy cơ tương tác thuốc tỷ lệ thuận với số lượng thuốc mà bệnh nhân đang sử dụng.
Số lượng bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân [27], [41]
Khi bệnh nhân điều trị với nhiều bác sĩ, có thể xảy ra tình trạng mỗi bác sĩ không nắm rõ thông tin về các loại thuốc đã được kê đơn và đang sử dụng Điều này có thể dẫn đến nguy cơ tương tác thuốc nghiêm trọng không được kiểm soát.
Yếu tố di truyền quyết định tốc độ chuyển hóa enzym Những bệnh nhân mang gen
“chuyển hóa chậm” có tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc thấp hơn so với những người mang gen “chuyển hóa nhanh”
Một số tình trạng bệnh lý như bệnh tim mạch, đái tháo đường, động kinh, bệnh lý tiêu hóa, bệnh gan, tăng lipid máu, suy chức năng tuyến giáp, nhiễm HIV, bệnh nấm, bệnh tâm thần, suy giảm chức năng thận và bệnh hô hấp có thể làm tăng nguy cơ tương tác thuốc Nhiều bệnh nhân cần sử dụng nhiều loại thuốc để đạt hiệu quả điều trị mong muốn, chẳng hạn như trong trường hợp suy tim sung huyết, hội chứng AIDS, bệnh lao, động kinh hay bệnh tâm thần Một số thuốc điều trị lao, thuốc cho bệnh nhân AIDS và thuốc chống động kinh có khả năng cảm ứng hoặc ức chế enzym chuyển hóa, dẫn đến nguy cơ tương tác với các thuốc khác Ngoài ra, một số bệnh lý yêu cầu điều trị bằng thuốc có khoảng điều trị hẹp, như lithium cho rối loạn lưỡng cực, nơi sự thay đổi nhỏ nồng độ lithium trong máu do tương tác thuốc có thể gây ra độc tính nghiêm trọng.
Đối tượng bệnh nhân đặc biệt [24], [27], [41]
Người cao tuổi có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc do thường mắc bệnh mãn tính và sử dụng nhiều loại thuốc cùng lúc, cùng với những thay đổi sinh lý do lão hóa như suy giảm chức năng gan thận Phụ nữ cũng có nguy cơ cao hơn nam giới trong việc gặp tương tác thuốc Bệnh nhân béo phì và suy dinh dưỡng thường có sự thay đổi trong mức độ chuyển hóa enzym, làm cho họ nhạy cảm hơn với tương tác thuốc Ngoài ra, những bệnh nhân mắc bệnh nặng, bệnh tự miễn hoặc đã trải qua phẫu thuật ghép cơ quan cũng nằm trong nhóm có nguy cơ cao.
Thuốc có khoảng điều trị hẹp [27], [41]
Kiểm soát tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
Tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân Bác sĩ cần nắm rõ các tương tác có thể xảy ra trong đơn thuốc và đánh giá mức độ nghiêm trọng của chúng Với số lượng lớn tương tác thuốc đã được ghi nhận và sự xuất hiện liên tục của các loại thuốc mới, việc ghi nhớ tất cả tương tác là không khả thi và không cần thiết, vì chỉ có một số ít tương tác có ý nghĩa lâm sàng Do đó, bác sĩ thường phải dựa vào các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, phần mềm kê đơn tại bệnh viện, hoặc các bảng cảnh báo từ nghiên cứu để có thông tin chính xác về từng tương tác cụ thể.
1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Tương tác thuốc có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng trong lâm sàng, vì vậy nhiều cơ sở dữ liệu chuyên tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển Dưới đây là danh sách một số cơ sở dữ liệu uy tín về tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam.
Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu về tương tác thuốc
Sau đây là những CSDL được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi:
British National Formulary là một ấn phẩm chung của Hiệp hội Y khoa Anh và
STT Tên cơ sở dữ liệu Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản/Quốc gia
1 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định
Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/ Việt Nam
Sách/phần mềm tra cứu ngoại tuyến
3 Stockley’s Drug Interactions Sách Tiếng Anh Pharmaceutical
Drug Interactions: Analysis and Management
Phần mềm tra cứu trực tuyến
MIMS Drug Interactions Phần mềm tra cứu trực tuyến/ngoại tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến
Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh xuất bản BNF mỗi 6 tháng Mặc dù BNF không phải là cơ sở dữ liệu chuyên biệt về tương tác thuốc, nhưng Phụ lục 1 của BNF cung cấp thông tin chi tiết về các tương tác thuốc, được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái.
Tương tác thuốc được mô tả một cách đơn giản, bao gồm tên của hai thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác và hậu quả ngắn gọn của sự tương tác đó Các tương tác thuốc nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể kèm theo cảnh báo "tránh sử dụng phối hợp".
1.2.1.2 Drug Interaction Facts [41] Đây là một CSDL tra cứu tương tác thuốc uy tín của tác giả David S Tatrodo Wolters Kluwer Health® phát hành Cuốn sách này bao gồm trên 1.800 chuyên luận tương tác thuốc – thuốc và tương tác thuốc – thức ăn về hơn 20.000 thuốc Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức độ ý nghĩa, mức độ nghiêm trọng, dữ liệu về tương tác, thời gian tiềm tàng, hậu quả, cơ chế, kiểm soát, bàn luận và tài liệu tham khảo Mức độ ý nghĩa của tương tác được đánh giá dựa trên mức độ nghiêm trọng và dữ liệu mô tả về tương tác như sau:
Bảng 1.2 Phân loại mức độ nặng của Drug Interaction Facts 2010(DIF)
Mức độ ý nghĩa Mức độ nghiêm trọng Dữ liệu mô tả tương tác
1 Nghiêm trọng Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
2 Trung bình Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
3 Nhẹ Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ
Bất kỳ Không chắc chắn
Hệ thống DRUG-REAX là phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến do Thomson Reuters cung cấp, được sử dụng phổ biến để hỗ trợ việc tìm kiếm thông tin về tương tác giữa các loại thuốc.
Phần mềm hiện tại cung cấp thông tin chi tiết về các dạng tương tác thuốc, bao gồm thuốc - thuốc, thuốc - thực phẩm chức năng, thuốc - thức ăn, và nhiều loại tương tác khác Mỗi kết quả tra cứu đều có các phần như tên thuốc, cảnh báo về hậu quả, kiểm soát, thời gian tiềm tàng, và mức độ nghiêm trọng của tương tác (chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ) Ngoài ra, dữ liệu về tương tác cũng được phân loại từ rất tốt đến không rõ, cùng với cơ chế và mô tả tương tác trong y văn Mức độ nghiêm trọng và thông tin y văn được trình bày cụ thể trong các bảng 1.2 và 1.3 Mặc dù phần mềm này rất tiện lợi cho việc tra cứu, các bác sĩ và cơ sở khám chữa bệnh cần trả phí để sử dụng.
Bảng 1 3 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong Micromedex 2.0 DRUG-REAX® System(MM)
Mức độ nghiêm trọng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/ hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu ADR nghiêm trọng xảy ra
Tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến tình trạng bệnh nhân, với mức độ trung bình dẫn đến sự nặng thêm và cần điều chỉnh liệu pháp điều trị Trong khi đó, tương tác nhẹ thường không gây ra tác động lâm sàng đáng kể, mặc dù có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của phản ứng phụ, nhưng thường không yêu cầu thay đổi thuốc.
Bảng 1.4 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM
Mức độ y văn ghi nhận về tương tác Ý nghĩa
Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác
Tốt Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt
Dữ liệu hiện có về tương tác thuốc còn hạn chế, nhưng dựa trên các đặc tính dược lý, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ rằng có thể tồn tại tương tác hoặc có bằng chứng dược lý mạnh mẽ liên quan đến một loại thuốc tương tự.
1.2.1.4 Stockley’s Drug Interaction Pocket Companion 2010 [40] Đây là phiên bản thu gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction dành cho những nhân viên y tế không có nhiều thời gian để đọc và nghiên cứu sâu về tương tác thuốc Cuốn sách này bao gồm hơn 1.500 chuyên luận về cả tương tác thuốc – thuốc và tương tác thuốc – dược liệu, không liệt kê tương tác của nhóm thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức ý nghĩa của tương tác, tóm tắt các bằng chứng về tương tác và mô tả ngắn gọn cách kiểm soát tương tác Nhận định ý nghĩa của tương tác được phân ra thành 4 mức độ và được thể hiện bởi 4 ký hiệu như sau:
Ký hiện : tương tác đe dọa tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Ký hiệu : tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Hậu quả của các tương tác thuốc trên bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng Do đó, cần cung cấp cho bệnh nhân thông tin về một số phản ứng bất lợi có thể xảy ra và cân nhắc các biện pháp theo dõi phù hợp.
Ký hiện : tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
1.2.1.5 Thésaurus des interactions médicamenteuses [52] Đây là một hướng dẫn điều trị - dược học về tương tác thuốc, là một tài liệu tham khảo uy tín tại Pháp được xây dựng và đánh giá bởi nhóm chuyên gia về tương tác thuốc của Cục quản lý Dược Pháp (Afssaps), được phê duyệt bởi Hội đồng quản lý thuốc lưu hành trên thị trường Pháp (Commision d’AMM) Xây dựng nên cuốn sách này, nhóm tác giả dựa trên những nghiên cứu lâm sàng về tương tác (trên người tình nguyện khỏe mạnh hoặc trên bệnh nhân) trước hoặc sau khi thuốc lưu hành trên thị trường, dựa trên những dữ liệu trong y văn (ca lâm sàng đơn lẻ, những nghiên cứu khác) và dựa trên những dữ liệu lâm sàng chưa được công bố (Ngân hàng dữ liệu về cảnh giác dược được cung cấp bởi các trung tâm cảnh giác dược ở các vùng trên toàn nước Pháp, dữ liệu của các phòng thí nghiệm chưa công bố) Các tương tác được liệt kê được phân ra thành 4 mức độ: (1) chống chỉ định (contre- indication); (2) không nên phối hợp (association déconseillée); (3) thận trọng khi phối hợp (précaution d’emploi); (4) cần chú ý (à prendre en compte) Mặc dù các CSDL là công cụ đắc lực phục vụ tra cứu tương tác thuốc, tuy nhiên, bác sĩ và dược sĩ gặp khó khăn trong quá trình tra cứu gây ra bởi sự không đồng thuận giữa các CSDL khác nhau Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra sự bất đồng giữa các CSDL tra cứu tương tác thuốc trong liệt kê tương tác và nhận định mức độ nghiêm trọng của tương tác Một nghiên cứu tiến hành tại Mỹ thực hiện đánh giá trên 4 CSDL là Drug Interaction Facts, Evaluation of Drug Interactions, Drug Interactions: Analysis and Management, Micromedex DRUG- REAX® System đã chỉ ra rằng chỉ 9% số tương tác nghiêm trọng được liệt kê trong cả 4 CSDL, trên thực tế, 71,7% tương tác được nhận định là nghiêm trọng trong duy nhất một CSDL [15] Tương tự như vậy, một nghiên cứu thực hiện đánh giá 4 CSDL là Bristish National Formulary, phụ lục tương tác thuốc của Vidal Pháp, Drug Interaction Facts và Micromedex Drug-Reax cho thấy sự không đồng thuận của các CSDL này về liệt kê và nhận định mức độ nghiêm trọng của các tương tác thuốc [45] Kể cả đối với hai CSDL là Micromedex và Drug Interaction Facts đều được xây dựng tại Mỹ, mức độ tương đồng là rất thấp Sự không đồng thuận này do các lý do sau: (1) mỗi CSDL có những tiêu chí khác nhau để liệt kê các thuốc gây tương tác; (2) mỗi CSDL sử dụng nhiều nguồn thông tin khác nhau để đánh giá về cùng một tương tác thuốc; (3) các CSDL khác nhau thường nhận định khác nhau về khả năng gây tương tác của các thuốc thuộc cùng một nhóm điều trị; (4) đến nay, hệ thống chung để phân loại mức độ nghiêm trọng của tương tác thuốc và phương pháp hoàn thiện nhất để xác định ý nghĩa lâm sàng của các tương tác vẫn chưa có
Một số tác giả đã đề xuất xây dựng quy trình đánh giá mức độ ý nghĩa lâm sàng của các tương tác thuốc mà không dựa vào cơ sở dữ liệu nào Nghiên cứu tại Hà Lan đã đưa ra phương pháp đánh giá tương tác thuốc dựa trên bốn tiêu chí, trong đó có bằng chứng mô tả tương tác.
Mức độ ý nghĩa lâm sàng của các tương tác thuốc trên bệnh nhân được đánh giá dựa trên bốn tiêu chí chính: (2) tác động lâm sàng mà các tương tác có thể gây ra; (3) các yếu tố nguy cơ, đặc biệt là ở những bệnh nhân nhạy cảm; và (4) tỷ lệ bệnh nhân gặp phải các phản ứng có hại khi sử dụng các cặp phối hợp Sau khi thu thập thông tin từ bốn tiêu chí này, nhóm thực hiện sẽ thảo luận để xác định mức độ ý nghĩa lâm sàng của từng tương tác.
1.2.2 Phần mềm hỗ trợ kê đơn cho bác sĩ
Sự phát triển công nghệ thông tin đã hỗ trợ bác sĩ trong điều trị bệnh từ những năm 1970, với phần mềm kê đơn giúp giảm sai sót và nâng cao hiệu quả điều trị Tuy nhiên, tại Việt Nam, ứng dụng công nghệ trong quản lý thuốc vẫn hạn chế và chưa tích hợp chức năng quản lý tương tác thuốc Mặc dù phần mềm hỗ trợ kê đơn mang lại lợi ích, nhưng cũng gây khó khăn cho bác sĩ khi đưa ra quá nhiều cảnh báo không có ý nghĩa lâm sàng, dẫn đến việc họ có thể bỏ qua những cảnh báo quan trọng Nghiên cứu cho thấy nhiều cảnh báo về tương tác thuốc bị bác sĩ bỏ qua, trong đó có những tương tác nghiêm trọng, điều này đặt ra thách thức lớn trong việc sử dụng phần mềm hỗ trợ hiệu quả.
Giới thiệu về bệnh viện đa khoa đồng nai
Bệnh viện Đa khoa Đồng Nai, thuộc Sở Y Tế Đồng Nai, là bệnh viện tuyến tỉnh hạng I với hơn 1.400 giường bệnh và 25 khoa lâm sàng Mỗi ngày, bệnh viện tiếp nhận khoảng 1.300 đơn thuốc ngoại trú, dẫn đến áp lực lớn trong việc kiểm soát tương tác thuốc Mặc dù các dược sĩ dược lâm sàng luôn kiểm tra toa thuốc trước khi cấp phát, nhưng việc quá tải bệnh nhân vẫn có thể dẫn đến sai sót Do đó, khảo sát và đề xuất danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong lâm sàng tại bệnh viện sẽ giúp nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả các đơn thuốc ngoại trú có bảo hiểm y tế đã được lưu trữ trong phần mềm quản lý tại Phòng Hành Chính khoa Dược của Bệnh viện Đa khoa Đồng Nai trong thời gian từ ngày 1 tháng 11 năm 2019 đến 14 tháng 11 năm 2019.
- Đơn thuốc sử dụng từ 2 thuốc trở lên
- Đơn thuốc có đầy đủ thông tin về đặc điểm nền và tình trạng bệnh lý
- Đơn thuốc phối hợp đa vitamin và khoáng chất
- Đơn thuốc có nguồn gốc dược liệu
- Đơn thuốc bôi ngoài da, tác dụng tại chỗ
- Đơn thuốc có số lượng thuốc sử dụng dưới 2 thuốc
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả
2.2.2 Cách thu thập thông tin Để xây dựng danh mục tương tác thuốc tần suất gặp cao trong đơn thuốc điều trị ngoại trú, cá nhân nghiên cứu tiến hành qua quy trình gồm 3 bước được minh hoạ trong hình 2.3:
- Bước 1: Thu thập đơn thuốc
Trong khoảng thời gian từ ngày 1/11/2019 đến 14/11/2019, chúng tôi đã thu thập tất cả các đơn thuốc ngoại trú tại Phòng Hành chính khoa Dược của bệnh viện Đa khoa Đồng Nai, đảm bảo rằng các đơn thuốc này đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ Các thông tin cần thiết cho mẫu nghiên cứu bao gồm việc lọc, khảo sát và tra cứu dữ liệu liên quan đến các đơn thuốc này.
+ Thông tin về bệnh nhân: mã y tế của bệnh nhân, tuổi, giới, chẩn đoán bệnh, ngày vào viện
+ Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng thuốc, tên hoạt chất, đường dùng, liều dùng, ghi chú(nếu có)
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng thuật toán ngẫu nhiên trong Excel để chọn ra 500 đơn thuốc từ danh sách 16.712 đơn khám bệnh ngoại trú của Bệnh viện Đa khoa Đồng Nai Quy trình này được thực hiện sau khi loại trừ các đơn thuốc có ít hơn 2 loại thuốc, nhằm đảm bảo tính chính xác trong việc ước tính cỡ mẫu.
- Bước 2: Khảo sát tương tác thuốc
Sử dụng phần mềm MM và drugs.com để tra cứu và ghi nhận các tương tác thuốc trong đơn thuốc Phân loại và ghi nhận tần suất các tương tác này theo ba mức độ: nghiêm trọng, trung bình và nhẹ.
Dựa trên kết quả phân tích từ bước 1 và bước 2, bước 3 bao gồm việc đề xuất danh sách các tương tác thuốc nghiêm trọng cần chú ý trong thực hành lâm sàng.
Quy trình thu thập dữ liệu được trình bày bằng sơ đồ dưới đây:
Hình 2.1.Sơ đồ tóm tắt quy trình thu thâp dữ liệu mẫu nghiên cứu.
500 đơn thuốc Đơn thuốc thỏa mãn đưa vào nghiên cứu
Danh sách các cặp tương tác nghiêm trọng và tần suất
Danh mục tương tác thuốc cần chú ý có tần suất gặp cao
Tính cỡ mẫu, chọn mẫu ngẫu nhiên bằng Excel
Loại trừ đơn không thỏa mãn
Tra tương tác bằng MM và drugs.com; xác định tần suất
Lọc ra các cặp tương tác nghiêm trọng thuốc n ≥ (1.96/ m)² x p x (1 – p)
Cỡ mẫu được xác định bằng công thức n = m / p, trong đó n là cỡ mẫu, m là độ sai số cho phép trong nghiên cứu, và p là tỷ lệ ghi nhận tương tác thuốc từ nghiên cứu tham khảo Dữ liệu này được dựa trên nghiên cứu của Nguyễn Thúy Hằng.
2016, p =0,37 và m = 5% nên cỡ mẫu ước tính của nghiên cứu chúng tôi n= 378, tuy nhiên để tránh tình trạng sai số, nghiên cứu chúng tôi đề nghị lấy 500 đơn thuốc (nP0).
Chỉ tiêu đánh giá
2.3.1 Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm nền của bệnh nhân trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa Đồng Nai Đặc điểm bệnh nhân và thuốc được kê đơn
- Tuổi ( dưới 65, từ 65 đến 79, trên 79)
- Bệnh lý mắc kèm (Đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, gan, thận, tim mạch vành, hệ tiêu hóa,…)
- Số lượng thuốc sử dụng trong đơn (từ 3 đến 5, từ 5 đến 10, lớn hơn 10)
2.3.2 Mục tiêu 2: Khảo sát tình trạng tương tác thuốc và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện đa khoa Đồng Nai
2.3.2.1 Đặc điểm về tương tác thuốc
- Số đơn có tương tác thuốc
- Số lượng cặp tương tác thuốc ghi nhận trong đơn thuốc
2.3.2.2 Các yếu tố liên quan đến tương tác thuốc
- Khảo sát mối liên quan đặc điểm nền và đặc điểm dùng thuốc với tình trạng tương tác thuốc của mẫu nghiên cứu
- Khảo sát mối liên quan đặc điểm nền và đặc điểm dùng thuốc với tình trạng tương tác thuốc mức độ nặng của mẫu nghiên cứu.
Xử lý số liệu
Dữ liệu được phân tích thông qua phương pháp thống kê mô tả sử dụng phần mềm SPSS 20 và Excel 2010 Để đánh giá mối liên hệ giữa tương tác thuốc và các đặc điểm nền, chúng tôi áp dụng phép kiểm hồi quy nhị phân.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Đặc điểm nền
Trong thời gian từ 10/02/2020 đến 24/02/2020, nhóm nghiên cứu đã thu thập 500 đơn thuốc điều trị ngoại trú của bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa Đồng Nai.
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân và số lượng thuốc
3.1.1.1 Tuổi và giới tính của bệnh nhân
Sau khi tiến hành khảo sát mẫu đặc điểm tuổi, giới tính của bệnh nhân được thể hiện trong bảng 3.1
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới và mẫu có tương tác thuốc Đặc điểm N (Mẫu chung) % N (Mẫu tương tác)
TUỔI Độ tuổi trung bình
Nữ 260 52 111 49,8 Ở mẫu nghiên cứu chung, độ tuổi dưới 65 tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất với 55,2%, độ tuổi từ
Trong nghiên cứu, nhóm tuổi từ 65 đến 79 chiếm 37%, trong khi nhóm trên 70 tuổi chỉ chiếm 7,8% Độ tuổi trung bình của mẫu là 62,46 ± 5,47 Đối với mẫu có tương tác, tỷ lệ người dưới 65 tuổi và từ 65 đến 79 tuổi đều là 44,4%, trong khi trên 79 tuổi chiếm 11,2%, với độ tuổi trung bình là 65,89 ± 10,511 Kết quả khảo sát cho thấy độ tuổi thường gặp phải tương tác chủ yếu dưới 79 tuổi, tương đồng với nghiên cứu của Fabiola và cộng sự với độ tuổi trung bình là 56,9 ± 13,1 Điều này có thể được giải thích bởi sự suy giảm chức năng gan và thận ở bệnh nhân lớn tuổi, dẫn đến sự thận trọng trong kê đơn thuốc, từ đó giảm thiểu tình trạng tương tác.
Nghiên cứu về đặc điểm giới của mẫu tương tác cho thấy nam giới chiếm 50,2%, cao hơn so với nữ giới với 49,8% So với nghiên cứu của Fabiola, nơi tỷ lệ nữ giới lên tới 89,7%, sự khác biệt này có thể được giải thích bởi việc nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào viêm khớp dạng thấp, một bệnh lý thường gặp ở nữ giới.
3.1.1.2 Số lượng thuốc sử dụng
Kết quả khảo sát số lượng thuốc sử dụng của bệnh nhân được thể hiện trong bảng 3.2
Bảng 3.2.Số lượng thuốc sử dụng trong đơn của mẫu nghiên cứu
Số lượng thuốc trong đơn
Kết quả khảo sát cho thấy, trong mẫu chung, số lượng thuốc trong đơn từ 5 đến 10 chiếm tỷ lệ cao nhất với 58,8%, trong khi số lượng thuốc từ 10 trở lên chỉ chiếm 5% Trung bình, số lượng thuốc trong đơn là 5,66 ± 0,94 Đối với các đơn có tương tác, số lượng thuốc sử dụng từ 5 đến 10 cũng cho thấy kết quả tương tự.
Trong nghiên cứu, 74,9% bệnh nhân sử dụng 10 loại thuốc trở lên, trong khi chỉ 5,4% bệnh nhân có đơn thuốc chứa ít hơn 10 loại Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Fialova năm 2005 ở Châu Âu, cho thấy khoảng 68% bệnh nhân đang dùng sáu loại thuốc trở lên Theo Kirsten và cộng sự, tỷ lệ gặp phải vấn đề về sử dụng thuốc tăng tuyến tính theo số lượng thuốc sử dụng Việc gia tăng số lượng thuốc thường do sự gia tăng bệnh mắc kèm, dẫn đến nguy cơ rủi ro trong điều trị, bao gồm tương tác thuốc, phản ứng có hại, vấn đề tuân thủ điều trị và tăng chi phí điều trị.
3.1.2 Các bệnh lý mắc kèm của bệnh nhân
Bảng 3.3 Các bệnh/ bệnh lý chính thường gặp trong mẫu nghiên cứu
Bệnh/Bệnh lý mắc kèm
Tỷ lệ (%) Đái tháo đường 153 30,6 121 54,3
Bệnh lý tim mạch vành khác
Các bệnh/bệnh lý khác(*)
Bệnh lý liên quan đến hệ hô hấp, cơ-xương-khớp và mô liên kết, hệ thần kinh, tai mũi họng, cũng như các vấn đề về da và tổ chức dưới da, bao gồm hen suyễn và bệnh tắc nghẽn phổi mạn tính (COPD), đều là những vấn đề sức khỏe quan trọng cần được chú ý và điều trị kịp thời.
Nghiên cứu cho thấy bệnh tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và đái tháo đường chiếm tỷ lệ cao nhất trong mẫu nghiên cứu Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Võ Thị Hồng Phượng tại Huế năm 2018, trong đó nhóm bệnh tim mạch, bao gồm tăng huyết áp, chiếm 41,3% trong tổng số 8.085 lượt bệnh nhân Điều này có thể giải thích do đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là người lớn tuổi, dẫn đến việc mắc các bệnh lý tim mạch và rối loạn chuyển hóa.
Khảo sát tình trạng thuốc trong kê đơn và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng tại bệnh viện đa khoa đồng nai
3.2.1 Đặc điểm về tương tác thuốc
Kết quả khảo sát 500 đơn thuốc khám bệnh ngoại trú cho thấy có 44,6% đơn thuốc gặp tương tác, tương đương với khoảng 1 tương tác mỗi bệnh nhân (615 lượt tương tác/500 bệnh nhân) Không có trường hợp nào ghi nhận tương tác chống chỉ định Đáng chú ý, 30% tổng số lượt tương tác được đánh giá là nghiêm trọng, trong khi 68,78% là mức độ trung bình Tương tác ở mức độ nhẹ chỉ chiếm 0,65% tổng số lượt tương tác.
Hình 3.1 Kết quả khảo sát đơn ngoại trú Đơn thuốc thuộc tiêu chuẩn loại trừ Đơn thuốc thu thập được
223 đơn thuốc có tương tác
277 bệnh án không có tương tác (55,4%)
500 đơn thuốc đưa vào nghiên cứu
Danh mục tương tác thuốc cần chú ý
12 cặp tương tác nghiêm trọng tần suất ≥ 1% tổng số đơn
Nhóm nghiên cứu tiếp tục khảo sát số đơn có tương tác và số lượng cặp tương tác thuốc trong đơn ghi nhận được kết quả như bảng 3.3
Bảng 3.4 Số đơn có tương tác và số lượng cặp xảy ra tương tác thuốc trong đơn
Số đơn thuốc có tương tác N(Mẫu chung) %
Số lượng cặp xảy ra tương tác (cặp/đơn)
Kết quả khảo sát cho thấy 44,6% số đơn thuốc có tương tác thuốc, trong đó 31,39% có 1 cặp tương tác, 21,97% có 2 cặp, 14,8% có 3 cặp, và chỉ 1 đơn thuốc ghi nhận 12 cặp tương tác (0,45%) Những phát hiện này tương đồng với nghiên cứu của Tô Thị Hoài (2017), trong đó 16,6% trường hợp có 1 cặp tương tác Sự gia tăng số lượng cặp tương tác có thể do bệnh nhân có nhiều bệnh nền, tuổi tác cao và số lượng thuốc sử dụng nhiều Ngoài ra, nghiên cứu của Nguyễn Thúy Hằng (2016) cũng cho thấy 37% bệnh nhân có ít nhất 1 tương tác thuốc Tuy nhiên, do hạn chế về thời gian, nhóm nghiên cứu không thể khảo sát toàn bộ 16.712 đơn thuốc điều trị ngoại trú để có kết quả tổng quát và chính xác hơn về tình hình tương tác thuốc tại bệnh viện.
3.2.1.2 Mức độ tương tác thuốc
Bảng 3.5 Mức độ tương tác trong khảo sát
Mức độ tương tác N(Mẫu tương tác) %
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tương tác thuốc mức độ nghiêm trọng là 58,74%, trong khi tương tác mức độ trung bình và nhẹ chiếm 82,96% Nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Erdeljic V tại Croatia, nơi tỷ lệ tương tác thuốc mức độ trung bình là 56% và nghiêm trọng là 33% Ngược lại, khảo sát của Chatsisvili A tại Hy Lạp cho thấy 18,5% đơn thuốc có tương tác, với 10,5% là mức độ nghiêm trọng Sự khác biệt trong kết quả có thể do đặc điểm dịch tễ của các nhóm nghiên cứu; bệnh nhân trong mẫu của chúng tôi chủ yếu là người lớn tuổi với nhiều bệnh kèm, dẫn đến bác sĩ kê đơn thận trọng hơn Hơn nữa, việc quản lý kê đơn qua phần mềm tại các bệnh viện hiện nay giúp hạn chế các tương tác mức độ nghiêm trọng.
3.2.1.3 Danh mục các cặp tương tác thuốc nghiêm trọng được ghi nhận trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.6 Danh mục các cặp tương tác bất lợi cần chú ý dựa vào đơn ngoại trú
Mức độ bằng chứng tương tác
1 Aspirin/Metformin Nghiêm trọng Khá 24 4,8
2 Clopidogrel/Nifedipin Nghiêm trọng Khá 10 2
Omeprazol) Nghiêm trọng Rất tốt 9 1,8
4 Metformin/Sitagliptin Nghiêm trọng Khá 9 1,8
5 Amlodipin/Clopidogrel Nghiêm trọng Rất tốt 12 2,4
6 Aspirin/Hydrochlorothiazide Nghiêm trọng Tốt 12 2,4
7 Aspirin/Spirolacton Nghiêm trọng Tốt 11 2,2
8 Aspirin/Glyburide Nghiêm trọng Khá 5 1
9 Tizanidin/Tramadol Nghiêm trọng Khá 9 1,8
10 Clopidogrel/Felodipin Nghiêm trọng Khá 10 2
11 Aspirin/Clopidogrel Nghiêm trọng Khá 6 1,2
12 Aspirin/Furosemid Nghiêm trọng Tốt 5 1
Nghiên cứu đã phát hiện 3 cặp tương tác thuốc nghiêm trọng phổ biến nhất, bao gồm Aspirin – Metformin (4,8%), Amlodipin – Clopidogrel (2,4%) và Aspirin – Hydrochlothiazde (2,4%) Các cặp tương tác này chủ yếu liên quan đến các nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch, tăng huyết áp và đái tháo đường Trong quá trình khảo sát 500 đơn thuốc ngoại trú, đã ghi nhận 48 cặp tương tác thuốc mức độ nghiêm trọng với tổng cộng 174 lượt tương tác, trong đó có 12 cặp tương tác nghiêm trọng có tần suất gặp ≥ 1% trong mẫu nghiên cứu.
3.2.2 Các yếu tố liên quan đến tương tác thuốc
3.2.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc trong đơn ngoại trú
Nhóm nghiên cứu đã tiến hành phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác và đã thu được kết quả thể hiện trong bảng hồi quy tổng dưới đây.
Bảng 3.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc
Yếu tố(Biến độc lập)
Tương tác thuốc(Biến phụ thuộc) p
Số lượng thuốc sử dụng 0,171 1,079
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy yếu tố tuổi và số lượng bệnh có liên quan đến tình trạng tương tác thuốc Cụ thể, tuổi tác (OR= 1,022; 95%CI 1,003 – 1,042; p = 0,001) và số lượng bệnh (OR= 1,995; 95%CI 1,707 – 2,331; p < 0,001) đều làm tăng nguy cơ tương tác thuốc Kết quả này nhất quán với nhiều nghiên cứu khác trên thế giới và trong nước Chẳng hạn, nghiên cứu của Paula Stoll năm 2015 tại Brazil cho thấy bệnh nhân ≥ 60 tuổi có nguy cơ tương tác thuốc cao gấp 1,48 lần so với nhóm < 60 tuổi Tương tự, nghiên cứu của Tô Thị Hoài năm 2017 cho thấy bệnh nhân ≥ 65 tuổi có nguy cơ tương tác cao gấp 1,7 lần so với bệnh nhân < 65 tuổi Điều này cho thấy bệnh nhân cao tuổi thường mắc nhiều bệnh lý và phải sử dụng nhiều loại thuốc, dẫn đến nguy cơ tương tác thuốc cao hơn.
3.2.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác nghiêm trọng
Mối liên quan giữa tương tác nghiêm trọng và đặc điểm của bệnh nhân được thể hiện trong bảng 3.8
Bảng 3.8 Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc nghiêm trọng
Yếu tố(Biến độc lập)
Tương tác nghiêm trọng(Biến phụ thuộc)
Số lượng thuốc sử dụng 0,004 1,172 1,052-1,306
Bệnh/bệnh lý đi kèm Đái tháo đường 0,010 1,917 1,171-3,140
Bệnh lý tim mạch vành 0,001 2,873 1,727-4,781
Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng nhiều loại thuốc (p= 0,004; OR= 1,172; 95% CI 1,052 – 1,306) và số lượng bệnh nhân (p= 0,001; OR= 1,551; 95%CI 1,336 – 1,801) làm gia tăng nguy cơ tương tác nghiêm trọng Phát hiện này phù hợp với nhiều nghiên cứu khác trên thế giới và đặc biệt là tại Việt Nam.
Nghiên cứu của Nguyễn Duy Tân cho thấy rằng khi tăng số lượng thuốc sử dụng cho bệnh nhân, số tương tác thuốc tăng tương ứng là 0,357 Tương tự, nghiên cứu của Tavakoli tại Iran cũng xác nhận mối liên hệ giữa số lượng thuốc sử dụng và số lượng tương tác ghi nhận Nguy cơ xuất hiện tương tác thuốc nghiêm trọng thường gia tăng khi số lượng thuốc tăng lên Đặc biệt, các bệnh lý như đái tháo đường (OR=1,917; p=0,01) và bệnh lý tim mạch vành (OR=2,873; p=0,001) cũng làm tăng nguy cơ này, do những bệnh này thường yêu cầu phối hợp nhiều loại thuốc điều trị.
Hạn chế của nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào việc thu thập thông tin đơn ngoại trú của bệnh nhân thông qua phần mềm eHospital FPT tại Bệnh viện Đa khoa Đồng Nai Tuy nhiên, do một số lý do nhất định, chúng tôi không thể tiếp cận hồ sơ phần cứng, điều này đã ảnh hưởng đến quá trình chọn lọc và thu thập dữ liệu từ bệnh nhân.
Khả năng và thời gian nghiên cứu bị giới hạn, cùng với số lượng đơn thuốc ngoại trú quá lớn, khiến việc khảo sát và tra cứu tất cả các đơn thuốc trong vòng 2 tuần trở nên không khả thi.
- Nghiên cứu sử dụng phương pháp cắt ngang mô tả không phản ánh được xu hướng của dữ liệu nên kết quả ghi nhận được thiếu tính dự đoán.
