ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân được chọn cỡ mẫu thuận tiện, lấy mẫu toàn bộ và có chủ định
Từ tháng 07/2013 đến tháng 12/2016, tại Bệnh viện Quân y 103, bệnh nhân được phẫu thuật và chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến giáp thông qua xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật Sau đó, bệnh nhân đã nhận điều trị bổ trợ bằng I-131 từ tháng 08/2013 đến tháng 06/2018 tại cùng bệnh viện.
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
+ Không phân biệt tuổi, giới tính
+ Có kết quả xét nghiệm mô bệnh học sau phẫu thuật là ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa
+ Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, tiến triển tại chỗ, chưa có di căn xa
+ Không có di căn xa Không có bệnh mạn tính nặng phối hợp
+ Không mắc ung thư khác kết hợp
+ Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ, ghi chi tiết các thông tin giúp cho việc nghiên cứu theo mẫu
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
Theo Hiệp hội tuyến giáp Anh (2014), bệnh nhân có tiêu chí loại trừ như sau: [16]
+ Ung thư tuyến giáp thứ phát do di căn từ nơi khác đến
+ Ung thư tuyến giáp biệt hóa xâm lấn rộng mà phẫu thuật không triệt căn cắt toàn bộ tuyến giáp
+ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện theo mô hình cắt ngang, theo dõi dọc và không đối chứng, với phương pháp lấy mẫu toàn bộ có chủ định Tất cả bệnh nhân tham gia đều được khảo sát kỹ lưỡng về bệnh sử, thăm khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất, đã được Hội đồng khoa học của Học viện Quân y phê duyệt.
Nghiên cứu được tiến hành theo sơ đồ sau:
Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân nghi ngờ ung thư tuyến giáp
Khám lâm sàng Xét nghiệm hormone Siêu âm TG
- Điều trị I-131 -Theo dõi sau điều trị
Thực hiện chọc hút tế bào bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm Đánh giá kết quả sau PT
GPB XN hóa mô miễn dịch
XN đột biến gen Sinh thiết tức thì
Có chỉ định phẫu thuật
Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Lâm sàng 2.3.1.1 Triệu chứng cơ năng
Trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng của bệnh ung thư tuyến giáp thường nghèo nàn và ít giá trị chẩn đoán Hầu hết bệnh nhân đến khám khi phát hiện khối u ở tuyến giáp, khối u này có thể đã tồn tại từ lâu mà không thay đổi kích thước, nhưng lại phát triển nhanh chóng và trở nên cứng hơn trong thời gian ngắn.
Giai đoạn muộn của ung thư, đặc biệt là khi khối u lớn và xâm lấn, thường gây ra các triệu chứng như nuốt vướng, khó thở và khàn tiếng Ung thư thể không biệt hóa phát triển nhanh chóng, với khối u lớn dính chặt vào mô xung quanh và có khả năng xâm lấn vào khí quản, dẫn đến tình trạng nghẹt thở.
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] triệu chứng thực thể ung thư tuyến giáp gồm:
+ Lý do vào viện: chỉ chọn một triệu chứng chính của bệnh nhân như nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng
+ Tuổi, giới của bệnh nhân
+ Tiền sử bản thân: tia xạ đầu cổ lúc nhỏ, bệnh lý tuyến giáp
+ Xác định thời gian phát bệnh, các triệu chứng cơ năng và thời gian từ lúc phát hiện bệnh đến khi phẫu thuật
+ Đánh giá tình trạng toàn thân, các triệu chứng khác như nuốt nghẹn, nói khàn, khó thở
+ Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] đánh giá khối u tuyến giáp: bằng khám lâm sàng và/ hoặc siêu âm bao gồm các đặc điểm sau:
Triệu chứng cơ năng của ung thư tuyến giáp thường nghèo nàn, khiến nhiều bệnh nhân chỉ đến khám khi phát hiện khối u giáp Khối u này có thể đã tồn tại lâu nhưng đột ngột phát triển lớn hơn và trở nên cứng Ở giai đoạn muộn, khối u lớn có thể xâm lấn, gây ra các triệu chứng như nuốt vướng, khó thở và khàn tiếng Đặc biệt, ung thư thể không biệt hóa phát triển nhanh chóng, làm cho khối u dính chặt vào mô xung quanh và có thể xâm lấn khí quản, dẫn đến nguy cơ nghẹt thở.
Việc phát hiện u tuyến giáp có thể gặp nhiều khó khăn, đặc biệt là với các u nhỏ nằm sâu trong mô giáp, do hạn chế trong quá trình khám lâm sàng.
U tuyến giáp là tình trạng có thể xuất hiện một hoặc nhiều khối u tại tuyến giáp, với đặc điểm cứng, bờ rõ ràng và bề mặt có thể nhẵn hoặc gồ ghề, di chuyển theo nhịp nuốt Ở giai đoạn muộn, các khối u này thường trở nên lớn, có mật độ cứng, cố định, và có thể xuất hiện dấu hiệu đỏ, sùi loét hoặc chảy máu trên bề mặt da.
- U tuyến giáp có thể ở một thuỳ (thùy phải, thùy trái), eo hoặc cả hai thuỳ
- Số lượng khối u: một u hay nhiều u
- Kích thước lớn nhất của khối u: u ≤ 1 cm; 1 < u ≤ 4 cm; u > 4 cm
+ Đánh giá hạch cổ: bằng khám lâm sàng và/ hoặc siêu âm bao gồm các đặc điểm sau:
Hạch vùng cổ là dấu hiệu quan trọng trong việc phát hiện ung thư tuyến giáp, thường tập trung ở hai bên khí quản, bờ ngoài và bờ trong của cơ ức đòn chũm, hố thượng đòn và góc hàm Đôi khi, chỉ có thể sờ thấy hạch di căn mà không phát hiện được khối u nguyên phát, mặc dù khối u có thể rất nhỏ Hạch cổ thường có đặc điểm rắn, di động và không đau, với phần lớn hạch nằm cùng bên, nhưng cũng có thể có hạch ở bên đối diện hoặc hai bên, bao gồm hạch cảnh, thượng đòn, dưới hàm và dưới cằm Một số trường hợp hạch có thể xuất hiện trước khi phát hiện khối u nguyên phát.
Theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, hạch cổ ở người trẻ có thể là dấu hiệu của ung thư tuyến giáp, ngay cả khi không sờ thấy khối u tuyến giáp Thực tế, ung thư tuyến giáp có thể đã tồn tại nhiều năm trước đó Nhiều bệnh nhân chỉ phát hiện ra khối u tại tuyến giáp khi đến bệnh viện vì di căn xa.
- Kích thước lớn nhất của hạch cổ
2.3.2 Cận lâm sàng 2.3.2.1 Xét nghiệm định lượng hormone FT3, FT4, TSH
Tiến hành trước và sau phẫu thuật tại Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Quân y 103 theo quy trình :
+ Bệnh nhân nhịn ăn sáng lấy máu định lượng FT3, FT4, TSH huyết thanh trước phẫu thuật 1 ngày, sau phẫu thuật 5 ngày và trong thời gian theo dõi
+ Định lượng FT3, FT4, TSH trong huyết thanh trên hệ thống miễn dịch hoá phát quang tự động (ACS: automatic chemiluenzymescence system)
Hệ thống sử dụng nguyên lý gắn miễn dịch Sandwich kết hợp kháng thể với chất đánh dấu AE (acridinium ester) và các hạt từ tính cho pha rắn Kháng nguyên trong mẫu bệnh phẩm sẽ gắn kết giữa kháng thể có chất đánh dấu AE và kháng thể gắn hạt từ Nồng độ kháng nguyên được đo bằng cách phân tích ánh sáng phát ra từ AE qua các hạt proton Máy đo sẽ phát hiện ánh sáng này, chuyển đổi thành các xung điện, sau đó so sánh với đường cong chuẩn để xác định nồng độ kháng nguyên.
+ Hoá chất: sử dụng Kit ACS 180 của hãng Chiron Diagnosti CS Hoa
Kỳ Xét nghiệm được tiến hành trên hệ thống miễn dịch hoá phát quang tự động (ACS 180)
Do các bác sĩ thuộc Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Quân y 103 tiến hành
2.3.2.2 Định lượng thyroglobulin và anti thyroglobulin huyết thanh
Tiến hành trước và sau phẫu thuật tại Khoa Sinh hóa - Bệnh viện Quân y 103 :
Sử dụng kỹ thuật IRMA (Immuno Radio - Metric - Assay) + Đánh giá kết quả: bình thường:
2.3.2.3 Siêu âm Được thực hiện tại Khoa Chẩn đoán chức năng - Bệnh viện Quân y 103
Sử dụng máy siêu âm thông thường có đầu dò thích hợp để thăm dò tuyến giáp
Loại máy: Aloka Varioview SSD 2200 (Nhật) Đầu dò Electronic convex scanner 7,5 MHz
Quy trình thực hiện theo hướng dẫn của Bộ Y tế (2013) [81]
Chỉ tiêu xác định trên siêu âm bao gồm:
+ Vị trí u: thùy phải, thùy trái, eo, cả 2 thùy
+ Số lượng khối u: một u hay nhiều u
+ Mật độ âm: tăng âm, giảm âm, đẳng âm, hỗn hợp âm
+ Kích thước: u ≤ 2 cm; 2 < u ≤ 4 cm; u > 4 cm
Siêu âm hiện nay có khả năng xác định vị trí của bướu nhân, bao gồm chiều cao, chiều rộng, cấu trúc, ranh giới bờ, độ sinh âm, tình trạng vôi hóa, cũng như mức độ xâm lấn và di căn hạch.
+ Kích thước của hạch cổ
Theo hướng dẫn lâm sàng của Hiệp hội hình ảnh quốc gia của Hoa Kỳ
(2013) [37], siêu âm phát hiện những hạch cổ mà lâm sàng không nhận biết được, hạch cổ đối bên với u tuyến giáp, kể cả hạch nhỏ 2 - 3 mm
2.3.2.4 Chọc hút tế bào u tuyến giáp và hạch cổ bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm trước phẫu thuật
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103 Theo quy trình kỹ thuật của Bộ Y tế (2013) [81]
+ Kíp thủ thuật: 01 bác sỹ chẩn đoán hình ảnh - 01 điều dưỡng trợ thủ kỹ thuật
* Máy siêu âm với đầu dò phẳng, tần số từ 7 - 14 MHz
* Bộ dụng cụ vô trùng gồm
* Bơm tiêm 20 ml, kim tiêm, lam kính
+ Người bệnh: giải thích để người bệnh hiểu sự cần thiết làm xét nghiệm
+ Người bệnh nằm ngửa, kê gối dưới vai - gáy và nâng đầu lên cao, ngửa ra sau, mặt quay về bên đối diện nhằm bộc lộ vùng thăm khám
+ Tiến hành sát trùng rộng vùng chọc dò
+ Dùng đầu dò nông phẳng xác định vị trí tổn thương hoặc lựa chọn tổn thương nghi ngờ nhất trong trường hợp đa nhân
+ Sử dụng kim nhỏ loại 25 Gauges có gắn bơm tiêm hoặc không
Đưa kim vào tổn thương dưới sự hướng dẫn của siêu âm, xác định vị trí chính xác của kim bằng hai lát cắt vuông góc Dịch từ tổn thương có thể được lấy qua lực mao dẫn khi không sử dụng bơm tiêm, hoặc bằng cách hút dưới áp lực với kim có gắn bơm tiêm.
+ Sát trùng, băng ép sau rút kim
+ Bệnh phẩm lấy được sẽ được trải đều trên 1 hoặc 2 lam kính và để khô tự nhiên, sau đó được cố định bằng cồn tuyệt đối
+ Tiến hành các thao tác tương tự từ 2 tới 5 lần trên mỗi tổn thương ở các điểm khác nhau
+ Các lam kính được gửi tới Khoa Giải phẫu bệnh lý - Bệnh viện Quân y 103 để nhuộm giêmsa và đọc kết quả dưới kính hiển vi quang học
- Xử trí tai biến nếu có
+ Thường không có tai biến trong chọc hút tế bào kim nhỏ tổn thương giáp
+ Có thể có máu tụ trên đường chọc hút nhưng thường tự hết sau vài ngày Khắc phục bằng cách dùng gạc vô trùng băng ép sau rút kim
+ Nhiễm trùng vị trí chọc hút: hiếm gặp
- Kết quả tế bào học cần thu thập: vị trí ung thư, loại ung thư, mức độ biệt hóa
2.3.2.5 Chẩn đoán sinh thiết tức thì Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103
Bệnh phẩm vùng nghi ngờ tổn thương được bấm sinh thiết ngay trong phẫu thuật
Bệnh phẩm tươi không cố định formol 10% được cắt thành mảnh và làm lạnh bằng gel Tissue-tek của Sakura Nhật Bản Quá trình này được thực hiện trên máy cắt lạnh Microtome cryostal HM505E tại nhiệt độ -30 độ C.
+ Mẫu mô được cắt các lát có độ dày 3 - 5 micromet, dàn trên ít nhất 4 tiêu bản
+ Các tiêu bản được nhuộm bằng thuốc nhuộm kép Hematoxxylin - Eosin
Kết quả được đánh giá qua kính hiển vi quang học với các mức phóng đại từ 40 đến 400 lần Thời gian từ khi lấy mẫu mô từ cơ thể bệnh nhân cho đến khi có kết quả khoảng 15 đến 20 phút.
Mẫu mô còn lại được cố định và chuyển đúc để kiểm định độ chính xác của chẩn đoán sinh thiết tức thì Kết hợp với phần tuyến giáp tổn thương được phẫu thuật cắt, chúng tôi thực hiện chuyển đúc làm sinh thiết nến nhằm đưa ra kết luận cuối cùng.
2.3.2.6 Xét nghiệm mô bệnh học bướu giáp sau phẫu thuật
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103 Được thực hiện theo quy trình sau:
Phẫu thuật viên lấy bệnh phẩm tại nhiều vị trí của khối u hoặc hạch, được được cố định trong dung dịch formol 10%
Chuyển đúc bệnh phẩm trong parafin
Cắt tiêu bản bằng máy cắt microtome
Nhuộm tiêu bản theo phương pháp HE (Hematoxylin Eosin) Đọc tiêu bản dưới kính hiển vi quang học có độ phóng đại từ
Thực hiện kỹ thuật với máy chuyển bệnh phẩm: MicroMed T/T MEGA (Cộng hòa Italia) và máy cắt tiêu bản: Microtome 0325 (Shandon - Anh)
Kết quả chẩn đoán Giải phẫu bệnh theo bảng phân loại mới về ung thư biểu mô tuyến giáp (gồm 12 loại) của tổ chức Y tế thế giới năm 2004
So sánh kết quả chẩn đoán lâm sàng với giải phẫu bệnh
2.3.2.7 Nghiên cứu sự biểu lộ một số dấu ấn miễn dịch:
Tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Quân Y 103 Tất cả các bệnh phẩm sau phẫu thuật đều được nhuộm hóa mô miễn dịch, với các dấu ấn:
+ HBME-1, CK19: xác định bản chất tuyến giáp của tế bào u (xác định u nguyên phát của tuyến giáp)
+ RET: xác định đột biến gen RET
+ P53: xác định sự đột biến gen ức chế u p53
+ Ki67, COX-2: thể hiện sự phân chia của tế bào nói lên tính chất ác tính của các khối u
Vật liệu nghiên cứu hóa mô miễn dịch bao gồm các kháng thể, dung dịch đệm rửa, bộc lộ kháng nguyên và hệ thống phát hiện từ hãng Dako Cytomation (Đan Mạch) Những sản phẩm này đóng vai trò quan trọng trong việc xác định và phân tích các thành phần tế bào, giúp nâng cao độ chính xác trong nghiên cứu và chẩn đoán bệnh lý.
+ HBME-1: KT đơn dòng từ chuột kháng tế bào trung biểu mô người, (Mouse Anti-Human Mesothelial Cell, Clone HBME-1), code M350501-2
+ CK19: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone RCK108, RTU, code IR61561-2 Nồng độ pha loãng: 1/100
+ COX-2: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone CX - 294, code M361701-2 Nồng độ pha loãng: 1/150
+ RET: KT đa dòng từ thỏ kháng người (Polyclonal rabbit Anti - human), code HPA008356 - 100UL Nồng độ pha loãng: 1/100
+ P53: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone DO-07, code IR61661-2 Nồng độ pha loãng: 1/150
+ Ki67: KT đơn dòng từ chuột kháng người, Clone MIB-1, code M724001-2 Nồng độ pha loãng: 1/150
Dung dịch đệm rửa và bộc lộ kháng nguyên:
+ Target Retrieval Solution, Concentrated x 10 (S2367), pH 9,0
Phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch: sử dụng phương pháp ABC
Vật liệu kháng nguyên (KN) xuất hiện trong một mô phản ứng đặc hiệu với kháng thể (KT) tương ứng Phản ứng miễn dịch này dẫn đến sự lắng đọng của các sản phẩm trong cơ thể.
KT đặc hiệu trên vùng mô có KN, không thể (KT) này được gắn với peroxydase
Xử lý số liệu
Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 22.0
Trong quá trình xử lý số liệu chúng tôi sử dụng các thuật toán sau [83]
Các biến định lượng như tuổi, số lượng hạch, kích thước hạch và hormone tuyến giáp được trình bày dưới dạng giá trị trung bình kèm theo độ lệch chuẩn Đồng thời, các biến này cũng được phân nhóm và xử lý như các biến định tính.
Các biến định tính như nhóm tuổi, giới tính, triệu chứng lâm sàng, vị trí u và hạch, loại mô học, độ mô học, giai đoạn bệnh, cũng như các xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen, được trình bày kết quả dưới dạng tỷ lệ phần trăm.
+ Sử dụng phép kiểm chi bình phương (χ 2 test) và phép kiểm chính xác Fisher hai đuôi để kiểm định sự khác biệt về tỷ lệ
- Các kết quả thu đươc trình bày trên các bảng, biểu đồ, hình ảnh
- Tỷ lệ sống thêm sau mổ, tỷ lệ sống không bệnh được ước lượng bằng thuật toán Kaplan-Meier
- Mối liên quan về tỷ lệ sống thêm sau mổ, tỷ lệ sống không bệnh giữa các giai đoạn được kiểm định bằng phép kiểm Log-rank
- Đánh giá mối tương quan giữa các yếu tố nguy cơ và tỷ lệ tái phát tại chỗ, di căn xa bằng phép kiểm chi bình phương
- Với các phân phối chuẩn: so sánh trung bình của 2 nhóm độc lập bằng T-test, so sánh trung bình của 3 nhóm bằng phân tích phương sai anova
Đối với các phân phối không chuẩn, để so sánh trung vị giữa hai nhóm độc lập, ta sử dụng kiểm định Mann-Whitney Đối với việc so sánh trung vị của ba nhóm, phương pháp phân tích Kruskal-Wallis được áp dụng Ngoài ra, để so sánh giá trị trước và sau trong một nhóm theo phân phối không chuẩn, kiểm định dấu và hạng Wilcoxon là lựa chọn phù hợp.
Để xác định giá trị thống kê trong các phép kiểm định, sử dụng giá trị p = 0,05 Cụ thể, nếu p > 0,05, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê; nếu p < 0,05, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê; và nếu p < 0,01, sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê.
Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
+ Các đối tượng nghiên cứu đều tự nguyện
+ Các số liệu của cá nhân trong nghiên cứu đều được giữ bí mật
+ Khi bệnh nhân yêu cầu không tham gia nghiên cứu thì chúng tôi sẽ ngừng nghiên cứu.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp
3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi
Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có độ tuổi từ 30 - 44 chiếm 37,2%; 45 - 59 chiếm 31,4% Tuổi thấp nhất trong nghiên cứu là 17; tuổi cao nhất là 80 Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42
Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi và giới Tuổi
- Bệnh nhân nữ chiếm đa số (82,4%); tỷ lệ nữ/ nam = 4,67/1
- Số bệnh nhân ≥ 45 tuổi là 51 trường hợp chiếm 50%
Bảng 3.2 Lý do chính vào viện
Lý do chính vào viện Số lượng Tỷ lệ %
Khối bất thường vùng cổ trước 88 86,3
Cộng 102 100 Đa số bệnh nhân vào viện với lý do có khối bất thường vùng cổ trước chiếm 86,3%
Biểu đồ 3.2 Điều trị trước khi vào viện
81,4% bệnh nhân chưa được điều trị gì trước khi vào viện
Nội khoa: nhóm bệnh nhân này đã được điều trị nội khoa trước đó bằng thuốc cho các bệnh của tuyến giáp
Ngoại khoa: nhóm bệnh nhân này đã được điều trị phẫu thuật thùy tuyến giáp trước đó
KhôngNội khoaNgoại khoa
Bảng 3.3 Thời gian phát hiện khối u đến khi chẩn đoán ung thư
Thời gian Số lượng Tỷ lệ %
Số bệnh nhân được chẩn đoán ung thư với các chẩn đoán cận lâm sàng: siêu âm, chọc hút kim nhỏ, giải phẫu bệnh
Số bệnh nhân phát hiện sớm trong vòng 1 năm chiếm đến 61,8%
Bảng 3.4 Một số triệu chứng lâm sàng Triệu chứng Số lượng (n = 102) Tỷ lệ %
Hạch cổ di căn hạch vùng N1 12 11,7
Hạch cổ không di căn hạch vùng N0 8 7,8
Nuốt vướng: khó nuốt là một triệu chứng phổ biến trong ung thư tuyến giáp
Nói khàn: bệnh nhân khàn tiếng nhẹ, vẫn nói được nhưng giọng thay đổi
Khó thở: rất hiếm khi xảy ra
Trước phẫu thuật, tất cả bệnh nhân đều được siêu âm tuyến giáp, trong đó có 20 trường hợp phát hiện hạch cổ Các hạch này đã được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, với kết quả cho thấy 12 trường hợp có kết quả tế bào học dương tính và 8 trường hợp có kết quả âm tính.
U tuyến giáp: được chẩn đoán qua giải phẫu bệnh, sau khi bệnh nhân được phẫu thuật
100% bệnh nhân có u tuyến giáp; trong đó 11,7% có hạch cổ di căn hạch vùng N1
Biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là nuốt vướng chiếm 37,3%
Bảng 3.5 Đặc điểm u tuyến giáp Đặc điểm khối u
Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Bệnh nhân có khối u ở bên phải chiếm tỷ lệ cao nhất 34,3% Chủ yếu mật độ cứng, chắc (87,3%) và số lượng 1 khối (52,0%) Kích thước u trung bình 1,99 ± 0,80
Bảng 3.6 Đặc điểm hạch cổ di căn Đặc điểm hạch cổ
- Bệnh nhân được siêu âm tuyến giáp có hạch cổ và được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ với kết quả tế bào học dương tính
- Trong số bệnh nhân có di căn hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3% (số lượng ≥ 2 hạch ), chủ yếu 1 hạch chiếm 66,7% và kích thước ≥ 2 cm chiếm 50,0%
- Kích thước hạch cổ trung bình 1,73 ± 0,85 cm
Bảng 3.7 Phân loại TNM của ung thư tuyến giáp ở nhóm nghiên cứu
Phân loại TNM Số bệnh nhân (n = 102) Tỷ lệ %
N1: bệnh nhân được siêu âm tuyến giáp có hạch cổ và được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ với kết quả tế bào học dương tính
Trong nghiên cứu, 84,3% bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa ở mức độ T2, trong khi có 2 trường hợp (2%) ở mức độ T3 Ngoài ra, 13,7% bệnh nhân được phân loại ở mức độ T1 và 11,8% có di căn hạch cổ.
Kích thước hạch di căn trung bình là 1,80 ± 0,94 cm Không có trường hợp nào có di căn xa
Bảng 3.8 Phân loại giai đoạn bệnh ung thư tuyến giáp Giai đoạn
Trong nhóm nghiên cứu, đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp ở giai đoạn I (52,0%) Có 48,0% ở giai đoạn II - III
Bảng 3.9 Liên quan thời gian phát hiện bệnh với một số đặc điểm lâm sàng Đặc điểm
Thời gian phát hiện bệnh
*Kiểm định Kruskal-Wallis Chưa thấy sự liên quan giữa thời gian mắc bệnh với các đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.10 Liên quan giữa di căn hạch cổ với một số đặc điểm lâm sàng
Không di căn Di căn n % n % P
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Trong nhóm ung thư tuyến giáp nghiên cứu, chưa thấy sự khác biệt giữa tỷ lệ di căn hạch cổ với sự xâm lấn của khối u, tuổi và giới (p > 0,05)
3.1.3 Đặc điểm tế bào học và mô bệnh học sau phẫu thuật
Bảng 3.11 Kết quả chọc hút tế bào tại khối u bằng kim nhỏ và kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật Đặc điểm Số bệnh nhân
Kết quả tế bào Âm tính 36 35,3
Sinh thiết tức thì Carcinoma tuyến giáp thể nhú 90 88,2
Kết quả mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú 86 85,3
Vi ung thư biểu mô tuyến giáp thể vi nhú 4 3,9
Vi ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú biến thể nang 5 4,9
Kết quả so sánh giữa chọc hút tế bào bằng kim nhỏ tại u tuyến giáp trước phẫu thuật và mô bệnh học sau phẫu thuật cho thấy tỷ lệ dương tính đạt 64,7% và tỷ lệ âm tính là 35,3% Trong quá trình phẫu thuật tuyến giáp, sinh thiết tức thì được thực hiện cho những trường hợp có kết quả chọc hút kim nhỏ âm tính và các trường hợp nghi ngờ khác Mô bệnh học cho thấy 85,3% trường hợp là ung thư thể nhú đơn thuần.
Bảng 3.12 Liên quan giữa mô bệnh học với một số đặc điểm lâm sàng
Thể nhú Biến thể khác
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Khối u giai đoạn T2 thường có mô bệnh học thể nhú cao hơn so với các giai đoạn khác, mặc dù sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (p = 0,130) Bên cạnh đó, không có mối liên hệ rõ ràng nào giữa mô bệnh học và các đặc điểm lâm sàng.
3.1.4 Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp
Bảng 3.13 Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp Hormon tuyến giáp
Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Trước điều trị 15,6% bệnh nhân tăng FT3, 5,9% bệnh nhân tăng FT4, 5,9% bệnh nhân giảm TSH, 35,3% bệnh nhân tăng Tg, 13,8% bệnh nhân tăng anti-Tg.
Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF
Bảng 3.14 Kết quả xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E Đột biến gen BRAF
Không đột biến 40 39,2 Đột biến 62 60,8
60,8% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp có đột biến gen BRAF tại vị trí T1799A (V600E)
Bảng 3.15 Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch
Dấu ấn miễn dịch Bệnh nhân
Số bệnh nhân Tỷ lệ %
99% bệnh nhân dương tính với HBME-1 và 100% bệnh nhân dương tính với CK19, 62,7% dương tính với COX-2; 52,9% dương tính với p53;
32,4% dương tính với Ki67 và 89,2% dương tính với RET
Bảng 3.16 Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số đặc điểm lâm sàng trước phẫu thuật Đột biến gen BRAFV600E Lâm sàng
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Chưa thấy sự khác biệt rõ rệt giữa tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E với sự xâm lấn của khối u, di căn hạch, giai đoạn, tuổi và giới (p > 0,05)
Bảng 3.17 Liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg Gen BRAFV600E
Không đột biến Có đột biến
Không có sự liên quan giữa đột biến gen với nồng độ Tg
Bảng 3.18 Liên quan giữa kích thước u với dấu ấn miễn dịch Kích thước u
SL TL SL TL SL TL
Dương tính 12 85,7 77 89,5 2 100 0,81Chưa thấy sự liên quan của kích thước khối u với các dấu ấn miễn dịch
Bảng 3.19 Liên quan giữa di căn hạch với dấu ấn miễn dịch
Di căn hạch Dấu ấn miễn dịch
SL Tỷ lệ % SL Tỷ lệ %
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Chưa thấy sự liên quan của giai đoạn N của khối u với các dấu ấn miễn dịch khác
Bảng 3.20 Liên quan giữa giai đoạn với dấu ấn miễn dịch
Giai đoạn Dấu ấn miễn dịch
Chưa thấy sự liên quan của giai đoạn bệnh với các dấu ấn miễn dịch khác
Bảng 3.21 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với giới tính
Giới Dấu ấn miễn dịch
*Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Có sự khác biệt giữa dấu ấn miễn dịch CK19 ở nam và nữ với p = 0,034
Bảng 3.22 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tuổi
Tuổi Dấu ấn miễn dịch
Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với tuổi
Bảng 3.23 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với mô bệnh học
Mô bệnh học Dấu ấn miễn dịch
Dương tính 30 34,9 3 19,0 RET Âm tính 9 10,5 2 12,5
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía) Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với kết quả mô bệnh học
Bảng 3.24 Liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với dấu ấn miễn dịch Đột biến Gen
Trong một nghiên cứu, 72,6% bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E cho thấy dấu ấn COX-2 dương tính, trong khi tỷ lệ này ở nhóm không đột biến chỉ đạt 47,5% Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,01 Điều này chỉ ra rằng nguy cơ đột biến gen BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân có dấu ấn COX-2 dương tính cao gấp 2,93 lần so với nhóm âm tính.
Trong một nghiên cứu, có 41,9% bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E cho kết quả Ki67 dương tính, so với chỉ 17,5% ở nhóm không đột biến Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,01 Điều này cho thấy nguy cơ đột biến gen BRAF V600E ở nhóm bệnh nhân Ki67 dương tính cao gấp 3,41 lần so với nhóm âm tính.
Bảng 3.25 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với Tg
Tg Dấu ấn miễn dịch
* Kiểm định Fisher ’ s Exact Test (Fisher’s 2 phía)
Có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa dấu ấn miễn dịch HBME-1 và nồng độ Tg với p = 0,039 Nguy cơ tăng nồng độ Tg ở nhóm bệnh nhân có HBME-1 4+ cao gấp 2,92 lần so với nhóm có HBME-1 ≤ 3+.
Đặc điểm điều trị ngoại khoa tuyến giáp
3.3.1 Kết quả điều trị ngoại khoa
Bảng 3.26 Phương pháp phẫu thuật tuyến giáp
Phương pháp Số bệnh nhân
Chủ yếu bệnh nhân được cắt toàn bộ tuyến giáp (96,1%), trong nhóm đối tượng nghiên cứu này có 12 trường hợp được vét hạch cổ di căn
Bảng 3.27 Liên quan giữa phương pháp phẫu thuật với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Phương pháp phẫu thuật Đặc điểm lâm sàng
** Kiểm định Independent-Samples T Test
Bệnh nhân có kích thước T2, có hạch cổ và giai đoạn II trở lên thường được chỉ định phẫu thuật cắt HTTG Tuy nhiên, sự khác biệt trong chỉ định này chưa đạt ý nghĩa thống kê.
Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có khối u tuyến giáp dính với tổ chức xung quanh
55,9% bệnh nhân có khối u tuyến giáp dính với tổ chức xung quanh
Bảng 3.28 Thời gian phẫu thuật Thời gian phẫu thuật Số bệnh nhân
Thời gian phẫu thuật trung bình 70,37 ± 32,06 phút
Số bệnh nhân có thời gian phẫu thuật trong vòng 1 giờ chiếm tỷ lệ cao nhất (69,6%); thời gian phẫu thuật trung bình 70,37 ± 32,06 phút
Dính với tổ chức xung quanh Không dính
Bảng 3.29 Mối liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số đặc điểm lâm sàng Đặc điểm lâm sàng Số bệnh nhân Mean SD p*
* Kiểm định Independent-Samples Kruskal-Waillis Test
Thời gian phẫu thuật ở bệnh nhân khối u tuyến giáp có dính với tổ chức xung quanh không khác biệt so với bệnh nhân không có dính, lần lượt là 75,21 ± 37,30 phút và 64,24 ± 22,79 phút (p = 0,163).
- Chưa thấy sự liên quan giữa thời gian phẫu thuật với một số đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.30 Theo dõi sau phẫu thuật
Theo dõi trong và sau phẫu thuật Số bệnh nhân
Chảy máu sau phẫu thuật 1 1,0
- 100% bệnh nhân không có tai biến trong quá trình phẫu thuật
- Triệu chứng sớm sau phẫu thuật là cơn tetani chiếm 1,0%, chảy máu sau phẫu thuật chiếm 1,0%
Bảng 3.31 Kết quả khi ra viện Kết quả khi ra viện Số bệnh nhân (n = 102) Tỷ lệ %
Tổn thương thần kinh quặt ngược 0 0,0
Tử vong tại bệnh viện 0 0,0
Tất cả bệnh nhân đều ra viện với vết mổ khô, không có trường hợp nào gặp phải tổn thương thần kinh quặt ngược, suy tuyến cận giáp hay tử vong trong bệnh viện.
Số ngày nằm viện trung bình là 11,63 ± 5,04 ngày
3.3.2 Kết quả theo dõi sau phẫu thuật 1 tháng
Bảng 3.32 Biểu hiện lâm sàng Kết quả theo dõi sau phẫu thuật
Tất cả bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đã trải qua siêu âm tuyến giáp, trong đó có 17 trường hợp phát hiện hạch cổ Những hạch này đã được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, và kết quả cho thấy tế bào học âm tính.
Trước phẫu thuật, có 12 trường hợp bệnh nhân có hạch cổ được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ; trong đó, 4 trường hợp cho kết quả tế bào học dương tính, trong khi 8 trường hợp còn lại cho kết quả âm tính.
Biểu hiện lâm sàng tại thời điểm 1 tháng gặp với tỷ lệ rất ít: nói khàn 2,94%; khó nuốt 1,96%
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ sau phẫu thuật 1 tháng
Sau một tháng phẫu thuật, bệnh nhân tái khám siêu âm tuyến giáp cho thấy có 17 trường hợp hạch cổ (chiếm 16,7%) được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ với kết quả tế bào học âm tính Trước phẫu thuật, có 12 trường hợp hạch cổ được chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, trong đó có 4 trường hợp có kết quả tế bào học dương tính và 8 trường hợp âm tính.
Có hạch cổ Không có hạch cổ
Bảng 3.33 Đặc điểm xét nghiệm hormone tuyến giáp sau phẫu thuật 1 tháng
Xét nghiệm hormone Bệnh nhân
Số bệnh nhân Tỷ lệ %
10,8% tăng Tg, 8,8% tăng anti-tg sau phẫu thuật 1 tháng
Bảng 3.34 So sánh nồng độ hormone tuyến giáp trước và sau phẫu thuật
1 tháng Xét nghiệm hormone Trước phẫu thuật Sau phẫu thuật 1 tháng
*Kiểm định dấu và hạng Wilcoxon Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm và nồng độ TSH tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05)
3.3.3 Kết quả theo dõi tái phát - di căn hạch
Bảng 3.35 Số lượng bệnh nhân được tái khám tại từng thời điểm
Lần khám Số bệnh nhân (n = 102) Tỷ lệ %
Từ thời điểm 2 năm trở đi tỷ lệ bệnh nhân tái khám có xu hướng giảm dần
Bảng 3.36 Số bệnh nhân được ghi nhận tái phát theo thời gian theo dõi Thời gian Số bệnh nhân tái phát Số bệnh nhân tái khám Tỷ lệ %
Trong một nghiên cứu, có 12 trong số 102 bệnh nhân được theo dõi tái phát sau phẫu thuật, với các phương pháp chẩn đoán như khám lâm sàng, siêu âm, chọc hút tế bào bằng kim nhỏ và đo nồng độ Thyroglobuli máu Thời điểm tái phát thường được ghi nhận nhiều nhất là sau 12 tháng Những bệnh nhân tái phát được điều trị bằng dược chất phóng xạ I-131, với liều lượng cụ thể: 150 mCi cho di căn hạch vùng, 100 - 150 mCi cho di căn phổi, và 200 - 250 mCi cho di căn xa như xương và não.
Bảng 3.37 Liên quan giữa tỷ lệ tái phát với một số đặc điểm lâm sàng trước điều trị Tái phát
- Bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02)
- Bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02)
Bảng 3.38 Liên quan giữa dấu ấn miễn dịch với tái phát
Tái phát Dấu ấn miễn dịch
SL Tỷ lệ % SL Tỷ lệ %
Chưa thấy sự liên quan của các dấu ấn miễn dịch với tái phát
Bảng 3.39 Thời gian xuất hiện tái phát với một số đặc điểm liên quan Đặc điểm Thời gian trung bình (tháng) p * Đột biến gen
* Kiểm định Independent-Samples T Test
- Thời gian tái phát ở bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm hơn so với ở bệnh nhân không có đột biến (p = 0,01)
- Thời gian tái phát ở bệnh nhân nam sớm hơn so với ở bệnh nhân nữ
Biểu đồ 3.5 Nguy cơ tái phát ở các bệnh nhân có đột biến gen BRAF
Biểu đồ Kaplan-Meier chỉ ra rằng bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có nguy cơ tái phát cao gấp 9,14 lần so với nhóm không có đột biến, với kết quả có ý nghĩa thống kê (p = 0,04) theo kiểm định Log-rank.
BÀN LUẬN
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp
Theo báo cáo của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ và Hiệp hội Tuyến giáp Anh năm 2014, ung thư biểu mô tuyến giáp có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi và giới tính, ảnh hưởng đến cả nam và nữ Tuổi tác và giới tính đóng vai trò quan trọng trong việc tiên lượng bệnh và quyết định phương pháp điều trị Thống kê cho thấy tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp ở nữ giới cao hơn so với nam giới.
Trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu bệnh nhân trong độ tuổi
40 - 49 chiếm 25,4%; 30 - 39 và 50 - 59 cùng chiếm 21,6% Tuổi thấp nhất trong nghiên cứu 17; tuổi cao nhất là 80 Tuổi trung bình 45,14 ± 13,42 Chủ yếu là bệnh nhân nữ (82,4%); tỷ lệ nữ/ nam = 4,67/1
Ung thư tuyến giáp, giống như các loại ung thư khác, được phân loại theo hệ thống TNM trong chẩn đoán và điều trị Tuy nhiên, ngoài ba yếu tố T, N, M, tuổi tác được xem là yếu tố tiên lượng quan trọng trong thực hành lâm sàng và đã được đưa vào các hệ thống xếp loại như AGES, AMES, MACIS Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư tuyến giáp trên 45 tuổi có tiên lượng xấu hơn, với 51 trường hợp ≥ 45 tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi, chiếm 50% tổng số bệnh nhân, cho thấy đây là nhóm nguy cơ cao.
Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như một số nghiên cứu khác
Nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) tại Bệnh viện 103 cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp là 45,76 ± 15,59 tuổi, với tuổi trung bình ở nam là 47,3 ± 18,17 và ở nữ là 45,3 ± 14,8 Tỷ lệ nữ/nam trong nghiên cứu là 101/30, tương đương 3,37/1.
Nghiên cứu của tác giả Phạm Văn Trung (2010) cho thấy ở 198 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, tuổi trung bình là 46,9 ± 14,9 tuổi, tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi Tuy nhiên, tỷ lệ nữ/nam là 136/62 (2,19/1) lại thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi.
Nghiên cứu của Phan Hoàng Hiệp và CS (2014) cho thấy độ tuổi bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp dao động từ 8 đến 48 tuổi, với tuổi trung bình là 28 ± 9,2, thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, và tỷ lệ nam/nữ là 56/4 (14/1), cao hơn nhiều Tương tự, nghiên cứu của Nguyễn Mai Anh và CS (2008) trên 41 bệnh nhân có tuổi trung bình 43,41 ± 12,39 và tỷ lệ nam/nữ là 4/1 Đỗ Hữu Liệt (2011) ghi nhận tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp là 35,5 ± 9,46, với độ tuổi từ 21 đến 53.
Nghiên cứu của Wanebo H và CS (1998) về 347 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân là 52 tuổi, với độ tuổi mắc bệnh cao nhất nằm trong khoảng 21 - 50 tuổi, chiếm 62,2%.
Nghiên cứu của Silva G.S và CS (2014) đã phân tích 101 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp được điều trị phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp và nạo vét hạch cổ tại Bệnh viện lâm sàng - Đại học Quốc gia Minas Gerais, Brasil từ năm 2005 đến 2013 Kết quả cho thấy 81,2% bệnh nhân là nữ và 18,8% là nam, với tuổi trung bình là 42, trong đó độ tuổi thấp nhất là 10 và cao nhất chưa được ghi nhận.
Nghiên cứu của Chaukar D.A và CS (2012) cho thấy sự khác biệt về tuổi trung bình và tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa giữa nam và nữ, có thể do sự khác nhau trong đối tượng, phạm vi nghiên cứu và đặc điểm của từng bệnh viện Tất cả các nghiên cứu đều chỉ ra rằng bệnh này thường gặp ở nữ giới hơn nam giới, với tỷ lệ bệnh nhân trong độ tuổi lao động khá cao Đặc biệt, tỷ lệ bệnh nhân ở lứa tuổi trẻ em và người cao tuổi cũng đáng chú ý, như báo cáo của Samuel A.M (2011) đã chỉ ra.
Trong nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [84], Phạm Văn Trung
Ung thư biểu mô tuyến giáp là một bệnh tiến triển âm thầm, với triệu chứng ban đầu nghèo nàn, ít có giá trị chẩn đoán, dẫn đến việc phát hiện bệnh thường muộn Bệnh nhân thường đến khám do tình cờ phát hiện khối u hoặc hạch vùng cổ Khi khối u lớn và xâm lấn vào cơ quan lân cận, các triệu chứng cơ năng có thể hỗ trợ chẩn đoán nhưng thường là ở giai đoạn muộn U tuyến giáp có thể tồn tại lâu mà không thay đổi kích thước, nhưng lại phát triển nhanh và trở nên cứng hơn Trong nghiên cứu của chúng tôi, 86,3% bệnh nhân vào viện vì khối bất thường vùng cổ, với 61,8% phát hiện sớm trong vòng 1 năm Tuy nhiên, vẫn có 14,7% bệnh nhân phẫu thuật sau 5 năm phát hiện bệnh.
Nghiên cứu tại bệnh viện 103 từ năm 2003 đến 2007 trên 198 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp cho thấy chỉ có 25,3% bệnh nhân được điều trị thích hợp trong vòng 1 năm, 16,7% trong 1-3 năm, và 58% sau 3 năm Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện sớm và điều trị thích hợp ngay từ đầu cao hơn so với một số nghiên cứu khác trong nước Điều này cho thấy số lượng bệnh nhân được điều trị thích hợp sớm đã tăng lên đáng kể, tạo điều kiện thuận lợi cho kết quả và tiên lượng sau này.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh nhân đều có biểu hiện u tuyến giáp, trong đó 37,3% trường hợp gặp phải triệu chứng nuốt vướng Các triệu chứng lâm sàng khác như khó thở và nói khàn xuất hiện với tỷ lệ thấp hơn, lần lượt là 12,7% và 8,8%.
Các triệu chứng cơ năng trong nghiên cứu của chúng tôi gặp với tỷ lệ thấp hơn so với các nghiên cứu khác
Trong nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [84], tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng nuốt vướng là 53,4%, khàn tiếng 15,3%
Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố, bao gồm số lượng nghiên cứu, thời điểm thực hiện nghiên cứu, đặc điểm kinh tế - xã hội, khu vực địa lý và cảm nhận chủ quan của bệnh nhân trong từng nghiên cứu.
Theo nghiên cứu của Nguyen Q.T và CS (2015), tiên lượng và điều trị ung thư tuyến giáp phụ thuộc vào kích thước khối u và giai đoạn chẩn đoán Việc phát hiện và điều trị muộn khiến kết quả điều trị hạn chế, với tỷ lệ tái phát và di căn cao Tỷ lệ di căn hạch cổ và di căn xa ở bệnh nhân Việt Nam cao hơn so với các nghiên cứu quốc tế Sự chậm trễ trong việc điều trị cũng gây khó khăn cho phẫu thuật viên trong quá trình cắt tuyến giáp và vét hạch cổ, do khối u lớn, phá vỡ vỏ bao và xâm lấn vào tổ chức lân cận.
U tuyến giáp và hạch cổ thường là những triệu chứng đầu tiên xuất hiện ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, đồng thời cũng là lý do chính khiến nhiều người đi khám Những triệu chứng này đóng vai trò quan trọng trong việc xác định chỉ định phẫu thuật.
- U tuyến giáp: trong nghiên cứu của chúng tôi 100% bệnh nhân có khối u tuyến giáp
Khối u tuyến giáp có vị trí phân bố đa dạng, với 30,4% trường hợp xuất hiện ở cả hai thùy và 66,7% ở một thùy, trong đó thùy phải chiếm 34,3%, thùy trái 32,4% và 2,9% ở eo tuyến Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002), trong đó khối u ở cả hai thùy chiếm 50,4% và ở một thùy là 49,9%.
Đặc điểm xét nghiệm hóa mô miễn dịch và đột biến gen BRAF V600E 110 1 Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch
4.2.1 Kết quả xét nghiệm hóa mô miễn dịch
Ung thư biểu mô tuyến giáp có sự phức tạp về các thành phần tế bào u, với những hướng biệt hoá và tiến triển khác nhau giữa các loại u Thời gian nhân đôi của từng loại u cũng không giống nhau, ảnh hưởng đến tiên lượng, phương pháp điều trị và cách theo dõi bệnh nhân sau phẫu thuật Năm 2004, Tổ chức Y tế Thế giới đã công bố bảng phân loại ung thư biểu mô tuyến giáp mới nhất.
Theo phân loại, việc chẩn đoán và xác định tuýp mô bệnh học thường dễ dàng thông qua các xét nghiệm mô bệnh học và lâm sàng Tuy nhiên, một số trường hợp gặp khó khăn trong việc phân biệt giữa lành tính và ác tính, cũng như xác định chính xác tuýp mô bệnh học, tính chất và mức độ xâm nhập, di căn Do đó, cần áp dụng kỹ thuật bổ trợ, cụ thể là kỹ thuật hoá mô miễn dịch.
Hóa mô miễn dịch kết hợp giữa mô học và miễn dịch học để xác định sự biểu hiện của kháng nguyên trong mô và tình trạng kháng nguyên của các tế bào Nghiên cứu này tập trung vào tỷ lệ bộc lộ dấu ấn miễn dịch ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, với các dấu ấn chủ yếu như HBME-1, CK19, COX-2, p53, Ki67 và RET.
Chẩn đoán thường có thể thực hiện dễ dàng dựa trên các bằng chứng mô học và lâm sàng, nhưng trong một số trường hợp, quá trình này có thể gặp khó khăn.
- Những khối u có giới hạn, có xâm nhập tối thiểu vỏ xơ
- Những tổn thương nghi ngờ di căn từ nơi khác đến
- Những biến thể nang và biến thể tế bào oncocytic của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy
Theo nghiên cứu của Panayiotou K.P (2010) và Liang H (2010), việc sử dụng một hoặc kết hợp nhiều kháng thể đã cải thiện đáng kể độ chính xác trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp Các kháng thể này có vai trò quan trọng trong nhiều chức năng sinh học, bao gồm bám dính tế bào (như galectin-3, E-cadherin, fibronectin), tiếp nhận tín hiệu (RET), điều khiển gen phiên mã (yếu tố phiên mã 1 tuyến giáp), chế tiết chất keo (thyroglobulin, calcitonin, kháng nguyên ung thư bào thai), phân chia tế bào theo chu kỳ (p27, cyclin D1), và cấu trúc tế bào (cytokeratin).
19) Chúng được phát hiện ở vị trí khác nhau như: màng tế bào hoặc bào tương (Hector Battifora mesothelial 1, β-catenin) và nhân (p53)
Hóa mô miễn dịch được áp dụng nhằm giải quyết những vấn đề chính sau:
- Xác định tiêm năng sinh học của khối u
- Dự đoán đáp ứng điều trị
- Giúp xác nguồn gốc tuyến giác của ung thư không biệt hóa
- Xác định các ung thư biểu mô vi xâm nhập, phân biệt với tổn thương thâm nhiễm giả xâm nhập
- Xác định các ung thư biểu mô di căn tiềm ẩn
HBME-1 là một kháng thể đơn dòng quan trọng, nhận diện kháng nguyên có trong vi nhung mao của trung biểu mô khí quản và ung thư biểu mô tuyến ở phổi, tuyến tụy, và tuyến vú Ngoài ra, HBME-1 còn được xem là một dấu ấn quan trọng trong việc phát hiện tính chất ác tính của các u tuyến giáp.
Hầu hết các ung thư nhú dương tính khi nhuộm HBME-1 (55% - 100%) Một nghiên cứu của Qiao J và CS (2017) [98] cho thấy tỷ lệ
HBME-1 dương tính là tương đương cho ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và thể nang Còn trong một nghiên cứu khác của Durmus S.E và CS (2016)
[57] cho kết quả nhuộm HBME-1 và CK19 để phát hiện ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú cho thấy tỷ lệ dương tính 3+ tương ứng 72,3% và 83%
Nghiên cứu của Demellawy D.E và CS (2008) cùng với Shahebrahimi K và CS (2013) đã chỉ ra rằng HBME-1 có khả năng hỗ trợ xác định các khối u ác tính chưa rõ ràng mà không có dấu hiệu xâm nhập mạch hoặc vỏ xơ, cũng như không có bất thường về nhân của ung thư thể nhú trong 29% đến 66% các trường hợp Độ nhạy của HBME-1 đạt 80%, độ đặc hiệu 96%, tỷ lệ dương tính thật 96,7% và độ chính xác tổng thể là 86,4%.
Theo nghiên cứu của Scognamiglio T và CS (2006), các dấu ấn miễn dịch như HBME-1, galectin-3 (GAL3), cytokeratin 19 và anti-CITED1 đóng vai trò quan trọng trong việc phân biệt biến thể nang của ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú với u nang tuyến giáp Đặc biệt, HBME-1 có độ đặc hiệu đạt 100% và độ nhạy lên tới 96%.
CK19 Nghiên cứu của Liu Y và CS (2013) [50], cũng cho một kết quả tương tự
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 99% bệnh nhân có kết quả dương tính với HBME-1 Hơn nữa, có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa dấu ấn miễn dịch HBME-1 và nồng độ Tg với giá trị p = 0,039.
Nguy cơ nồng độ Tg tăng ở nhóm bệnh nhân HBME-1 4+ cao gấp 2,92 lần nhóm HBME-1 ≤ 3+
CK19, một loại cytokeratin, là nhóm protein hòa tan trong nước với trọng lượng phân tử từ 40 - 79 kD, có vai trò quan trọng trong cấu trúc vi ống của tế bào biểu mô Hiện có 20 loại cytokeratin được xác định và phân chia thành hai nhóm: nhóm I và nhóm II Việc phát hiện CK19 có thể giúp chẩn đoán u tuyến nang và ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang dễ dàng hơn so với ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, như đã được nghiên cứu bởi Demellawy D.E và cộng sự.
Nghiên cứu năm 2008 đã phân tích 175 trường hợp u tuyến giáp, trong đó có 75 ca ung thư tuyến giáp, cho thấy CK19 là dấu ấn quan trọng trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể nhú (PTC) Nghiên cứu của Panayiotou K.P và cộng sự năm 2010 đã xem xét 83 mẫu tiêu bản từ chọc hút tế bào, trong đó 44 mẫu được chẩn đoán là ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và 39 mẫu là hạch di căn Các mẫu này được nhuộm hóa mô miễn dịch để phát hiện CK19, Galectin-3, HBME-1, CD-44, và CD-56, với kết quả cho thấy CK19 dương tính ở 92,7% trường hợp.
3 dương tính với 74/83 trường hợp chiếm 89,1%; HBME-1 dương tính 78,3% và CD-44 dương tính 86,7%
Trong nghiên cứu của chúng tôi 100% số bệnh nhân có kết quả dương tính với CK19
Nghiên cứu này không có nhóm đối chứng với bệnh nhân bướu giáp lành tính, do đó không thể xác định giá trị dương tính thật, dương tính giả, âm tính thật và âm tính giả của HBME-1 và CK19 trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp Tuy nhiên, tỷ lệ dương tính lần lượt là 99% cho HBME-1 và 100% cho CK19 ở 102 mẫu bệnh phẩm, cho thấy rằng đây là hai dấu ấn có giá trị trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp.
COX-2, hay còn gọi là cyclo-oxygenase và prostaglandin H synthase, đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa acid arachidonic thành prostaglandin Gần đây, COX-2 đã được phát hiện ở tuyến giáp, với ung thư thể nhú và thể nang cho thấy phản ứng miễn dịch cao hơn so với các tế bào nang bình thường và u tuyến Độ nhạy của các loại ung thư này khác nhau trong các nghiên cứu, với tỷ lệ từ 70% đến 90% cho ung thư thể nhú và từ 26% đến 93% cho ung thư thể nang Tuy nhiên, COX-2 không được coi là một dấu ấn chẩn đoán đáng tin cậy, như đã được chỉ ra trong báo cáo của Shahebrahimi K và CS (2013).
[99] Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 62,7% dương tính với COX-2 ở các mức độ khác nhau
- p53: gen p53 là gen áp chế u, nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể
Gen p53, mã hóa cho một phosphoprotein với trọng lượng phân tử 43,7 kD, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự sinh sản và apoptosis, đồng thời ngăn ngừa đột biến DNA Đột biến gen p53 là dạng biến đổi di truyền phổ biến nhất trong các loại ung thư ở người Những đột biến này thường xuất hiện muộn trong quá trình hình thành ung thư biểu mô tuyến giáp, và sự tích tụ của p53 có thể được phát hiện thông qua hóa mô miễn dịch trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giáp không biệt hóa và kém biệt hóa, cũng như có thể dương tính trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, thể nang và thể tuỷ.
Dương tính với p53 là yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng về thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ dương tính với p53 chỉ đạt 52,9%.
Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, xác định một số yếu tố liên quan
4.3.1 Chỉ định và phương pháp phẫu thuật 4.3.1.1 Phẫu thuật cắt tuyến giáp
Dựa trên đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, chúng tôi xác định chỉ định và phương pháp phẫu thuật phù hợp cho từng bệnh nhân Việc phân tích kích thước khối u, tình trạng phá vỡ vỏ bao tuyến giáp, cũng như sự di căn hạch cổ và di căn xa, giúp chúng tôi tiên lượng kết quả điều trị hiệu quả hơn.
Ung thư biểu mô tuyến giáp thường xuất hiện dưới dạng nhiều ổ và có thể có tổn thương vi thể mà mắt thường không phát hiện được, gọi là microcarcinoma Do bệnh nhân thường đến khám muộn, nên việc phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và nạo vét hạch cổ trở thành cần thiết.
Nghiên cứu của Fritze D và CS (2010) chỉ ra rằng cắt tuyến giáp toàn bộ là chỉ định phổ biến cho ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú, đặc biệt khi kích thước u nhỏ hơn 1 cm, do có khả năng xuất hiện microcarcinoma và tiên lượng xấu tương tự như ung thư có kích thước lớn hơn 4 cm Sau khi thực hiện cắt toàn bộ tuyến giáp, 30 - 87% bệnh nhân được phát hiện có nhiều ổ ung thư nhỏ ở cả hai thùy tuyến giáp, giúp giảm tỷ lệ tái phát và cải thiện tiên lượng bệnh.
Nghiên cứu của Ying A K và các cộng sự (2009) chỉ ra rằng bệnh nhân có nguy cơ cao cần xem xét phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, vì tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú có nhiều ổ ở cả hai thùy lên đến 60 - 86% Ngoài ra, có khoảng 5 - 10% khả năng tái phát ung thư ở thùy tuyến giáp đối diện nếu chỉ thực hiện phẫu thuật cắt một thùy.
Nghiên cứu của Baudin trên 281 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp cho thấy hai yếu tố chính liên quan đến tái phát là tính đa ổ và độ rộng phẫu thuật cắt giáp Tỷ lệ tái phát ở bệnh nhân đơn ổ rất thấp, với chỉ 2 trường hợp tái phát (3,3%) trong 60 ca phẫu thuật cắt thùy toàn phần Do đó, nhiều tác giả xem phẫu thuật cắt thùy giáp là một phương pháp tối thiểu Các nghiên cứu của Price A K và cộng sự (2017), Ito Y và cộng sự (2018), cùng với Miyauchi A và cộng sự (2016) cũng chỉ ra rằng không có lợi ích sống còn đáng kể cho bệnh nhân nguy cơ thấp khi thực hiện phẫu thuật cắt hoàn toàn tuyến giáp.
Khi thực hiện cắt thùy tuyến giáp, phần thùy còn lại có khả năng duy trì chức năng của tuyến giáp, giúp giảm thiểu thời gian cần thiết cho liệu pháp điều trị nội tiết thay thế ở bệnh nhân Các nghiên cứu của Kuşcu O và cộng sự (2016) cũng như Price A K và cộng sự (2017) đã chỉ ra những lợi ích này.
Nghiên cứu của Dobrinja C và CS (2017) chỉ ra rằng nên thực hiện cắt thùy giáp thay vì cắt hoàn toàn tuyến giáp ở những trường hợp bướu nhỏ (< 1 cm) để tránh điều trị quá mức cho bệnh nhân có nguy cơ thấp Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp dựa trên kích thước bướu và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
CS (1998) [73] cho rằng đối với những trường hợp bướu đa ổ ở cả 2 thùy tuyến giáp thì tỷ lệ tái phát khi thực hiện phẫu thuật cắt thùy là 20% so với
Theo Baudin, phẫu thuật cắt thùy giáp nên được áp dụng cho các trường hợp bướu đơn ổ, trong khi cắt hoàn toàn tuyến giáp là lựa chọn thích hợp cho bướu đa ổ, với tỷ lệ biến chứng chỉ khoảng 5%.
Miyauchi A và cộng sự (2018) đã tiến hành nghiên cứu trên 1235 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp tại Bệnh viện Kuma trong 10 năm Kết quả cho thấy chỉ có 8% bệnh nhân có kích thước khối u nhỏ hơn 1 cm có sự gia tăng kích thước ≥ 3 mm, và 3,8% có sự xuất hiện mới của di căn hạch.
Trong một nghiên cứu, 974 bệnh nhân phẫu thuật ngay lập tức có tỷ lệ biến cố bất lợi cao hơn đáng kể so với 1179 bệnh nhân được giám sát chặt chẽ mà không phẫu thuật Tổng chi phí cho phẫu thuật ngay lập tức, bao gồm cả chi phí phẫu thuật và chăm sóc sau phẫu thuật trong 10 năm, gấp 4,1 lần so với tổng chi phí quản lý giám sát tích cực trong cùng thời gian.
Theo nghiên cứu của Uhliarova B và cộng sự (2016), cắt toàn bộ tuyến giáp được coi là một phương pháp phẫu thuật an toàn và hiệu quả cho những bệnh nhân có khối u nhỏ hơn 1 cm.
Tóm lại, quan điểm và khuyến cáo về điều trị ung thư tuyến giáp dạng nhú kích thước nhỏ vẫn chưa được thống nhất trên toàn cầu.
Xuất phát từ những vấn đề trên, căn cứ vào kích thước khối u, hạch di căn vùng cổ, các yếu tố nguy cơ, chúng tôi áp dụng:
Phẫu thuật cắt thùy giáp chỉ được thực hiện khi có chẩn đoán lâm sàng là ung thư biểu mô tuyến giáp với khối u có kích thước nhỏ hơn 1 cm và vẫn còn khu trú trong tuyến giáp.
+ Cắt hoàn toàn tuyến giáp với các trường hợp khối u ≥ 1 cm hoặc khối u
Khi khối u có kích thước dưới 1 cm nhưng đa ổ, kèm theo xâm lấn xung quanh hoặc di căn hạch vùng cổ, bệnh nhân sẽ được chỉ định phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và vét hạch di căn Đối với những trường hợp có khối u phá vỡ vỏ bao, xâm lấn tổ chức lân cận và di căn hạch cổ, chúng tôi khuyến nghị cắt toàn bộ tuyến giáp, loại bỏ rộng rãi các tổ chức xâm lấn, và vét hạch nhóm VI cùng các nhóm hạch khác nếu phát hiện trong quá trình thăm khám lâm sàng hoặc phẫu thuật.
Nghiên cứu của Bilimoria K.Y và CS (2007) phân tích 52.173 bệnh nhân phẫu thuật PTC tại Hoa Kỳ từ 1985 đến 1998 với thời gian theo dõi 70 tháng Sự sống sót được ước lượng bằng phương pháp Kaplan-Meier và so sánh qua kiểm tra log-rank Mô hình Cox được áp dụng để đánh giá ảnh hưởng của kích thước khối u đến tái phát và di căn Trong số bệnh nhân, 82,9% được phẫu thuật cắt hoàn toàn tuyến giáp, trong khi 17,1% cắt thùy giáp có u Đối với khối u < 1 cm, cả hai phương pháp không ảnh hưởng đến tái phát hoặc sống còn Tuy nhiên, với khối u ≥ 1 cm, phẫu thuật cắt thùy giáp có nguy cơ tái phát và tử vong cao hơn so với cắt toàn bộ tuyến giáp Kết quả cho thấy phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp cho khối u ≥ 1 cm mang lại tỷ lệ tái phát thấp hơn và cải thiện sự sống so với cắt thùy giáp có u.
4.3.1.2 Vấn đề nạo vét hạch cổ