CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN
4.3. Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, xác
4.3.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuậ t Xác định một số yếu tố liên
4.3.2.1. Kết quả sớm
Tỷ lệ tai biến và biến chứng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đặc điểm của bệnh nhân (tình trạng khối u, tình trạng xâm lấn tại chỗ, hạch cổ...), phương pháp phẫu thuật, kinh nghiệm và kỹ năng của phẫu thuật viên… Trong nghiên cứu của chúng tơi, 100% bệnh nhân khơng có tai biến trong q trình phẫu thuật. Triệu chứng sớm sau phẫu thuật là cơn tetani chiếm 1%. Trường hợp này bệnh nhân đã có tiền sử phẫu thuật tuyến giáp trước đó.
Với bệnh nhân có cơn tetani chúng tơi tiến hành bổ sung calci đường tiêm, đảm bảo thơng khí đường thở, khí dung, thở oxy. Sau 2 ngày hết biểu hiện của cơn tetani.
Với bệnh nhân chảy máu sau phẫu thuật có 1 trường hợp chiếm tỷ lệ 1%: chẩn đoán chảy máu sau phẫu thuật cắt hoàn toàn tuyến giáp N1, chúng tơi tiến hành xử trí khâu cầm máu tại điểm chảy máu tại cực trên thùy, nhánh động mạch từ vỏ tuyến sát thành bên mặt khí quản.
Nhìn chung, các biến chứng chảy máu sau phẫu thuật hoặc nhiễm trùng tại chỗ có thể khắc phục bằng các biện pháp thơng thường. Trái lại, các biến chứng suy cận giáp và tổn thương dây quặt ngược thường được các phẫu thuật viên quan tâm nhiều hơn. Trần Minh Đức [84] tiến hành nghiên cứu 131 trường hợp ung thư biểu mơ tuyến giáp thấy có 2 trường hợp suy tuyến cận giáp tạm thời. Tác giả cũng nhận thấy, trong 47 trường hợp có tiền sử đã phẫu
thuật cắt tuyến giáp thì tỷ lệ suy tuyến cận giáp có xu hướng tăng 3/47 (6,38%) so với các bệnh nhân được cắt giáp lần đầu. Tai biến phụ thuộc vào khối u phá vỡ vỏ, vị trí tuyến cận giáp, loại phẫu thuật và kinh nghiệm của phẫu thuật viên. DeGroot L. J. và CS (1990) [119] nhận thấy tỷ lệ suy tuyến cận giáp sau cắt giáp toàn bộ là 8,4% và tỷ lệ này trong phẫu thuật cắt thuỳ giáp là 2,5%. Shaha A. R. (2000) [120] nghiên cứu 62 trường hợp cắt tuyến giáp toàn bộ thấy 7 trường hợp suy tuyến cận giáp (chiếm 11%). Theo y văn thì tỷ lệ suy tuyến cận giáp thay đổi từ 1 - 29%. Mặc dù cắt toàn bộ tuyến giáp ngày càng trở nên phổ biến và đã đạt nhiều tiến bộ về kỹ thuật nhưng suy tuyến cận giáp vẫn là biến chứng đáng lo ngại. Việc xác định vị trí, màu sắc, kích thước tuyến cận giáp trong khi phẫu thuật và bảo tồn tại chỗ vẫn là biện pháp phòng ngừa tối ưu nhất. Nếu tuyến cận giáp bị thương tổn trong khi phẫu thuật hoặc nghi ngờ mạch máu nuôi dưỡng tuyến cận giáp bị đứt hoặc dập nát thì nên chủ động cấy tuyến cận giáp tự thân vào cơ ức đòn chũm.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian nằm viện sau phẫu thuật trung bình 11,63 ± 5,04 ngày. Kết quả của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [84], thời gian nằm viện sau phẫu thuật trung bình 12,43 ± 9,61 ngày. Sỡ dĩ có sự khác nhau này là do nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu ở thời điểm hiện tại, điều kiện trang thiết bị cũng như kháng sinh và các thuốc bổ trợ khác có nhiều tiến bộ hơn so với 10 năm trước, vì vậy sẽ rút ngắn được thời gian nằm viện sau phẫu thuật.
Có 100% bệnh nhân ra viện trong tình trạng vết phẫu thuật khơ, khơng có bệnh nhân nào tử vong tại bệnh viện. Kết quả của chúng tôi cũng tương đương với nghiên cứu của Trần Minh Đức (2002) [84] với tỷ lệ bệnh nhân có vết phẫu thuật khô khi ra viện là 100%.
4.3.2.2. Kết quả điều trị sau phẫu thuật từ 1 - 36 tháng
Cho đến nay, ở hầu hết các nước trên thế giới đều công nhận giá trị của phương pháp phẫu thuật cắt hoàn toàn tuyến giáp, sử dụng I-131 sau phẫu thuật
để xóa sạch mơ giáp cịn sót lại và điều trị tái phát, di căn, kết hợp với liệu pháp hormone thay thế... Nhiều nghiên cứu theo dõi lâu dài đã cho thấy sự kết hợp các phương pháp này đã cho phép giảm tỷ lệ tái phát, giảm tỷ lệ tử vong và kéo dài thời gian sống thêm ở các bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hóa. Một nghiên cứu của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ tử vong do ung thư tuyến giáp biệt hóa đã giảm đáng kể (20%) trong giai đoạn từ 1973 đến 1996 do được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời và thích hợp. Nghiên cứu gần đây của Mazzaferri E. L. và CS (2001) [95] trên 1528 bệnh nhân đã thấy tỷ lệ sống sau 10 năm với ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú và thể nang được điều trị bằng I-131 sau phẫu thuật cắt giáp lần lượt là 94% và 84%.
Nghiên cứu của chúng tơi sau phẫu thuật 1 tháng có 102/102 bệnh nhân tái khám, chiếm 100%, tỷ lệ này có xu thế giảm dần theo thời gian theo dõi. Đây là một điểm hạn chế của luận văn do số lượng bệnh nhân theo dõi sau phẫu thuật không được nhiều. Một mặt do thời gian nghiên cứu rất ngắn, mặt khác việc bệnh nhân có tái khám hay khơng cịn phụ thuộc nhiều vấn đề khác, đặc biệt là ý thức và điều kiện kinh tế của bệnh nhân.
Với số lượng bệnh nhân tái khám ít, chưa đánh giá được nhiều, đặc biệt là vấn đề tiên lượng và thời gian sống thêm. Kết quả bước đầu chúng tôi nhận thấy:
Tỷ lệ xuất hiện hạch cổ của bệnh nhân sau 1 tháng là 16,7%.
Nồng độ FT3, FT4, Tg sau phẫu thuật giảm và nồng độ TSH tăng có ý nghĩa so với trước điều trị (p < 0,05).
Nhiều nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân đã được xố bỏ hồn tồn mô giáp, khi nồng độ Tg huyết thanh > 10 ng/ ml, thường biểu hiện tái phát hoặc di căn. Độ nhạy của xét nghiệm Tg tăng lên khi bệnh nhân trong tình trạng nhược giáp (ngừng liệu pháp levothyroxine). Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (2014) [24] định lượng nồng độ Tg là yếu tố chỉ điểm đặc hiệu ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá đã được xố sạch mơ giáp bằng phẫu thuật và I-131. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi
chưa thấy rõ điều này. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Tg trên giới hạn bình thường có xu hướng giảm dần theo thời gian tái khám. Điều này có thể giải thích là do trong nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân tái khám rất ít, số bệnh nhân được định lượng Tg càng ít hơn nên chưa thể giải thích được kết quả. Để có các nhận xét khách quan hơn, theo chúng tôi cần theo dõi số lượng bệnh nhân nhiều hơn và chỉ định làm Tg đầy đủ hơn cho tất cả các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp.
Để đánh giá tình trạng tái phát sau phẫu thuật và sau điều trị bổ trợ bằng I-131. Chúng tơi áp dụng tiêu chí chẩn đốn tái phát như sau:
Bệnh nhân sau phẫu thuật và sau khi đã điều trị bổ trợ bằng I-131, đã được xác định là hết bệnh trong lần theo dõi tiếp theo (hết mơ giáp, xạ hình tồn thân âm tính và Tg máu < 10 ng/ ml) nhưng ở lần tái khám sau đó lại xuất hiện vị trí tái phát (trên lâm sàng, siêu âm hay xạ hình) tại tuyến giáp, hạch vùng cổ hoặc di căn xa và được xác định chẩn đoán bằng kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ dương tính.
4.3.2.3. Xác định một số yếu tố liên quan
Tại thời điểm kết thúc ghi nhận thông tin (30/6/2018), chúng tơi ghi nhận có 12/102 trường hợp tái phát chiếm tỷ lệ 11,67% và khơng có trường hợp tử vong. Trong số bệnh nhân có di căn hạch cổ, nhóm V chiếm 33,3% (số lượng ≥ 2 hạch ), chủ yếu 1 hạch chiếm 66,7% và kích thước ≥ 2 cm chiếm 50,0%.
Randolph G. W. và CS (2012) [70] cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát ở các vị trí di căn hạch. Tỷ lệ tái phát của bệnh nhân ở giai đoạn N0 khi vào viện là 2 % (khoảng 0% - 9%) thấp hơn so với các trường hợp ở giai đoạn N1 khi vào viện là 22% (khoảng 10% - 42%). Bên cạnh đó, nguy cơ trung bình tái phát ở bệnh nhân giai đoạn N1 thay đổi rõ rệt theo số lượng hạch, < 5 hạch (4%, khoảng 3% - 8%) so với > 5 hạch (19%, khoảng 7% - 21%).
V600E và giới tính với nguy cơ tái phát sau điều trị phẫu thuật và điều trị I-131 chúng tôi nhận thấy:
Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có tỷ lệ tái phát cao hơn (91,7% so với 8,3%) bệnh nhân không đột biến (p = 0,02).
Trong số bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân nữ có tỷ lệ tái phát cao hơn bệnh nhân nam, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,02).
Khi phân tích đơn biến khả năng dự báo của đột biến gen BRAF V600E và giới tính với thời gian tái phát sau điều trị phẫu thuật và điều trị I- 131 chúng tôi nhận thấy:
- Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất hiện di căn ở nhóm bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E sớm hơn so với nhóm bệnh nhân khơng có đột biến (p = 0,01) là 31,81 ± 1,14 tháng so với 57,82 ± 2,08
tháng. Sự khác biệt có ý nghĩa với kiểm định Independent-Samples T Test. - Trong số bệnh nhân nghiên cứu, thời gian trung bình xuất hiện di căn ở nhóm bệnh nhân nam sớm hơn so với nhóm bệnh nhân nữ (p = 0,02) là 39,45 ± 7,24 tháng so với 55,59 ± 1,6 tháng. Sự khác biệt có ý nghĩa với kiểm định Independent-Samples T Test .
Phân tích mơ hình Cox cho thấy bệnh nhân đột biến gen BRAF V600E sẽ làm tăng nguy cơ tái phát gấp 9,14 lần (p = 0,04, kiểm định log-rank) so với nhóm khơng có đột biến gen.
Một số nhà nghiên cứu người Hàn quốc như Hwangbo Y. và CS (2017) [121] nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm 3282 bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có kích thước ≤ 2 cm điều trị bằng phẫu thuật tại Hàn Quốc. Tác giả sử dụng Phân tích Kaplan-Meier và mơ hình hồi quy Cox để phân tích các yếu tố tái phát và nguy cơ. Kết quả cho thấy di căn hạch cổ trước phẫu thuật, cắt thùy giáp có u, kích thước khối u ≥ 1,8 cm, và khối u đa ổ là các yếu tố nguy cơ độc lập đối với tái phát.
Đầu tiên nghiên cứu của Wada N. và CS (2007) [117] nghiên cứu 134 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp (42 bệnh nhân có hạch bạch huyết dương tính và 92 bệnh nhân khơng có hạch bạch huyết) được phẫu thuật cắt hoàn toàn tuyến giáp, được theo dõi tỷ lệ tái phát bằng phương pháp Kaplan- Meier và kiểm định log-rank. Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát ở nhóm có hạch bạch huyết dương tính là 15,8% cao hơn so với nhóm khơng có hạch bạch huyết 2,7% (p < 0,001).
Nghiên cứu gần đây của Mansour J. và CS (2018) [122] tổng hợp 9 nghiên cứu hồi cứu, bao gồm 12.000 ca phẫu thuật cắt tuyến giáp và vét hạch ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, kết quả phân tích cho thấy có sự liên quan giữa giai đoạn N1 với nguy cơ tái phát và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp.
Cũng nghiên cứu trên Lee C.W. và CS (2015) [78] nghiên cứu ở 136 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú nhưng khơng có di căn xa, đã tiến hành phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ tuyến giáp và nạo vét hạch cổ. Với thời gian theo dõi trung bình là 62 tháng (khoảng 33 - 90 tháng), 27 (19,9%) bệnh nhân có tái phát tại chỗ hoặc di căn xa. Phân tích đơn biến cho thấy kích thước khối u ban đầu (p = 0,049), khối u xâm lấn thanh quản (p = 0,035), kích thước lớn nhất của hạch di căn (≥ 1,5 cm, p = 0,012), số lượng hạch di căn (p <0,001), mức độ Tg huyết thanh (≥ 4,4, p < 0,001) tại thời điểm điều trị I-131 sau phẫu thuật là những yếu tố dự báo của tỷ lệ tái phát. Phân tích đa biến cho thấy kích thước tối đa của hạch di căn (p = 0,037), nhóm nguy cơ ATA (p < 0,001) và nồng độ Tg (p < 0,001) là các dự đoán độc lập của tái phát.
Nghiên cứu học Suzuki H. và CS (2018) [123] phân tích mật độ hạch (tỷ lệ hạch dương tính/ tổng số hạch cắt bỏ) ở 543 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú. Cả hai phân tích đơn biến và đa biến bằng mơ hình Cox với kiểm định Log-rank cho thấy mật độ hạch ≥ 0,3 liên quan đến sự tái phát của bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp.
Tương tự, nghiên cứu của Tam S. (2018) [124] khảo sát 2579 bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa đã trải qua phẫu thuật từ năm 2000 - 2015. Tác giả sử dụng phân tích Kaplan-Meier và kiểm định Log-rank cho thấy các yếu tố liên quan đến tỷ lệ sống còn của bệnh nhân là tuổi > 55, kích thước u và di căn xa.
Trong nghiên cứu của chúng tơi khơng thấy có sự liên quan giữa di căn hạch cổ với tỷ lệ tái phát sau điều trị phẫu thuật và điều trị I-131, khác với kết quả các nghiên cứu khác trên thế giới.
Các nhà nghiên cứu Liu C. và CS (2016) [21] đã phân tích 34 nghiên cứu với 20.764 bệnh nhân, tác giả nhận thấy đột biến gen BRAF có liên quan đến một số đặc điểm lâm sàng như giai đoạn bệnh, hạch bạch huyết trước phẫu thuật cũng như nguy cơ tái phát, nhưng khơng có sự liên quan đến di căn xa.
Nhà nghiên cứu Liu X. và CS (2014) [22] đã phân tích 69 nghiên cứu bao gồm 14.170 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú được xác định trong khoảng thời gian từ năm 2004 đến tháng 10 năm 2013. Kết quả cho thấy đột biến BRAF V600E có liên quan đến nguy cơ tái phát (OR = 2,50, KTC 95% = 1,73 - 3,59).
Tương tự những nghiên cứu trên, nhà nghiên cứu Tufano R.P. và CS (2012) [125] phân tích 14 bài báo với tổng số 2470 bệnh nhân từ 9 quốc gia khác nhau. Tỷ lệ phổ biến chung của đột biến gen BRAF là 45%. Với các bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E, tỷ số nguy cơ tái phát sau điều trị là 1,93 (95% CI: 1,61 - 2,32, Z = 7,01, p < 0,00001), đối với di căn hạch là 1,32 (95% CI, 1,20 - 1,45, Z = 5,73; p < 0,00001), đối với di căn xa là 0,95 (KTC 95%, 0,63 - 1,44, Z = 0,23, p = 0,82) và 1,70 (KTC 95%, 1,45 - 1,99, Z = 6,46, p < 0,00001) cho giai đoạn tiến triển AJCC III/ IV.
Như vậy, các nghiên cứu trên đều cho thấy với các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú có đột biến gen BRAF V600E là yếu tố có liên quan dẫn đến nguy cơ tái phát của bệnh tăng lên, từ đó giả thuyết này cung
cấp triển vọng mới cho việc tối ưu hóa và điều chỉnh các chiến lược điều trị ban đầu để ngăn ngừa tái phát.
Trong nghiên cứu của chúng tơi chưa nhận thấy có mối liên quan giữa đột biến gen, hóa mơ miễn dịch với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khác. Có lẽ do thời lượng theo dõi cịn ngắn, số lượng bệnh nhân tái khám ít nên chưa đánh giá hết được vai trò dự báo, tiên lượng của các dấu ấn miễn dịch cũng như đột biến gen BRAF V600E trong ung thư biểu mô tuyến giáp.
KẾT LUẬN
Từ kết quả nghiên cứu 102 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp được điều trị ngoại khoa từ 7/2013 đến tháng 6/2018 tại Bệnh viện Quân y 103 chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa
- Chúng tơi nhận thấy đa số nữ giới mắc ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa nhiều hơn và gấp 4,67 lần so với nam giới, bên cạnh đó đa số bệnh nhân nhập viện là do có khối bất thường ở vùng cổ trước (chiếm 86,3%). - 60,8% bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có đột biến gen BRAF tại vị trí V600E.
2. Xác định một số yếu tố liên quan và đánh giá kết quả điều trị ngoại khoa ung thư biểu mơ tuyến giáp thể biệt hóa tại Bệnh viện Quân y 103
- Thời gian phẫu thuật trung bình 70,37 ± 20,06 phút.
- Khơng có tai biến, hay biến chứng xảy ra, cơn tetani sau phẫu thuật và chảy máu sau phẫu thuật chiếm tỷ lệ thấp tương đương 1%.
- Khơng có bệnh nhân nào tử vong tại bệnh viện. - Kết quả theo dõi sau 1 tháng:
+ Tất cả bệnh nhân có tham gia tái khám đầy đủ.