NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI New Drug Discovery and Development LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI Trần Quế Hương Bm Hóa Dược 1 Trình bày được sơ lược lịch sử NCPT thuốc mới. Trình bày được sự khác nhau cơ bản giữa nghiên cứu phát triển thuốc mới trước đây và nghiên cứu phát triển thuốc mới hiện nay.
LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI Trần Quế Hương Bm Hóa Dược MỤC TIÊU Trình bày sơ lược lịch sử NCPT thuốc Trình bày khác nghiên cứu phát triển thuốc trước nghiên cứu phát triển thuốc NỘI DUNG CHÍNH Lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc NCPT thuốc trước NCPT thuốc LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC Trước 1919 - Thuốc thảo dược - Khám phá ngẫu nhiên 1970s - Phát triển CNSH - Sử dụng CNTT 1980s - Thương mại hóa nghiên cứu thuốc - Hóa tổ hợp 1920s, 1930s - Vitamins - Vaccines 1960s - Sự phá học thuyết nguyên nhân 1990s - Cơng nghệ robot - Tự động hóa 1940s - Kỷ nguyên KS - Đẩy mạnh R&D phục vụ chiến thứ II 1950s - Công nghệ - Giải mã DNA NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY VD: Thuốc điều trị ung thư từ: • Hợp chất thiên nhiên: Thực vật Nấm, vi sinh vật khác Sinh vật biển • Ngân hàng hóa chất vũ khí hóa học NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY VD: Các vinca alcaloid 1958: Vinblastine: C roseus (R Noble & C Beer) 1961: Vincristine (Oncovin®): Svoboda (Elli Lilly Co.) 1974: Vindestine (Eldistine, dẫn chất Vinblastine) 1990: Vinorelbine (Navelbine, dẫn chất Vinblastine) Vinorelbine NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY VD: Podophyllotoxins Podophyllotoxin (PT) phân lập từ Podophyllum peltatum – tác dụng với ung thư da, ung thư phổi phi tế bào nhỏ, ung thư tinh hoàn Etoposide (VP16) Teniposide NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY VD: Camptothecin Tác dụng chống ung thư Camptotheca acuminata phát 1958 Từ này, camptothecin (CPT) phân lập xđ 1966 Tepotecan (Hycamtin) Camptothecin Irinotecan (Camptosar) NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY VD: Thuốc chống K từ nấm, VK Doxorubicin(Adriamycin®)&Daunorubicin(Streptomyces coeruleorubidus) Mitomycin (Streptomyces caespitosus) Dactinomycin (Streptomyces parvullus) Mithramycin (Streptomyces argillaceus) Bleomycin A2 (Streptomyces verticillus) NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY VD: Các thuốc alkyl hóa kháng chuyển hóa Mù tạc nitơ Cyclophosphamid Chlorambucil Busulfan Lomustine Carmustine NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Một số vấn đề với thuốc (ĐT K) trước • Khơng chọn lọc: độc • Dễ bị kháng thuốc, đa kháng thuốc NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Quá trình NCPTT trước Sàng lọc: Hợp chất tự nhiên Ngân hàng hóa chất Hóa học: Tổng hợp dẫn chất Chất dẫn đường Tối ưu hóa cấu trúc Thử tiền lâm sàng Thử lâm sàng Dược lý: Thử TD sinh học NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Một số vấn đề với mơ hình thử nghiệm NCPT thuốc trước • Tính dự đốn in vivo khơng cao • Tính dự đốn người khơng cao • Khơng hiệu quả: sàng lọc nhiều, nhiều chất có tác dụng in vitro chất tác dụng in vivo chất thành thuốc NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY 100chất 12chất Cận lâm sàng Chất có hoạt tính in vitro -Sàng lọc ngân hàng hóa chất/hợp chất tự nhiên -Số lượng chất tổng hợp TC 105 chất 4,8chất 3,6chất 1,7chất Pha I Pha II 1chất Pha III Đăng kí Số lượng chất luân chuyển qua chu trình nghiên cứu thuốc trước (theo tạp chí Tuffs Pfizer, 2000) NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Number of New drug approved by FDA https://reellifescience.com/ NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Nghiên cứu thử nghiệm tiền LS lâm sàng năm Đăng kí Cận lâm sàng 71tr Lâm sàng pha III 56tr Lâm sàng pha II 169tr Tổng chi phí: 230 triệu USD -Xác định mục tiêu phân tử -Sàng lọc tìm chất dẫn đường -Tối ưu hóa cầu trúc để tìm ứng viên thử tiền LS 44 tr 169tr 8,9 năm Lâm sàng pha I Nghiên cứu tìm chất dẫn đường ứng cử viên thử tiền LS Chi phí thời gian dành cho nghiên cứu thuốc trước (theo tạp chí Tuffs Pfizer, 2000) NCPT THUỐC MỚI HIỆN NAY Sàng lọc dựa mục tiêu phân tử : Enzyme, thụ thể protein sinh học, kênh ion Chất dẫn đường Tối ưu hóa cấu trúc Hóa học : Tổng hợp dẫn chất Thử tiền lâm sàng Thử lâm sàng (dựa bệnh nhân + mục tiêu phân tử) Dược lý : Thử tác dụng sinh học SO SÁNH NCPTTM trước NCPTTM Dựa sàng lọc ngẫu Dựa phân tử mục nhiên, không dựa tiêu xác định rõ: mục tiêu phân tử rõ ràng - Nghiên cứu thuốc dựa cấu trúc mục tiêu - Thiết kế thuốc hợp lý SO SÁNH Nghiên cứu thuốc “Theo kinh nghiệm” Sàng lọc Dược lý Hóa học Chất có hoạt tính sinh học Trình tự tối ưu hóa (in vivo) (in vitro/in vivo) IND – Độc tính/Cơng thức Phase I: Liều/Dược động học/Độc tính Phase II: Hoạt tính + Thu hẹp lại Phase III: So với chuẩn Không quan tâm mục tiêu SO SÁNH Thiết kế thuốc “Hợp lý” Sàng lọc dựa cấu trúc mục Dược lý tiêu Thụ thề/enzyme đặc hiệu Tối ưu hóa cấu trúc hóa học Kênh ion đặc hiệu Protein vận chuyển đặc hiệu Khác Mục tiêu – dựa vào mơ hình in vivo IND – Độc tính/Cơng thức Phase I: Liều/Dược động học/Độc tính Tấn cơng mục tiêu Phase II: Hoạt tính = Tấn cơng mục tiêu Phase III: Tỷ lệ thành công/Tiến triển Đánh giá dựa mục tiêu !!! NCPT THUỐC MỚI HIỆN NAY Dữ liệu/genes Mục tiêu Cấu dạng hóa học Hit IND An tồn/Hiệu Sàng lọc mục tiêu Tối ưu hóa Hệ gen liên quan cấu trúc tác dụng Nhận dạng mục tiêu Đánh giá mục tiêu Mơ hình phân tử Phát triển thử nghiệm Hóa tổ hợp Độc tính/Thử lâm sàng Timelines for Current Drug Discovery and Development Sinh lý tế bào ung thư Sinh bệnh học phân tử Mục tiêu phân tử 2-3 năm Sàng lọc chất dẫn đường Tối ưu hóa chất dẫn đường Ứng cử viên thử lâm sàng 4-7 năm Thử độc tính Thử lâm sàng (I,II,II) Đăng ký 4-6 năm Tổng chi phí : 800 triệu USD – Thời gian : 10 – 16 năm ... lược lịch sử NCPT thuốc Trình bày khác nghiên cứu phát triển thuốc trước nghiên cứu phát triển thuốc NỘI DUNG CHÍNH Lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc NCPT thuốc trước NCPT thuốc LỊCH SỬ NGHIÊN... thuốc LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC Trước 1919 - Thuốc thảo dược - Khám phá ngẫu nhiên 1970s - Phát triển CNSH - Sử dụng CNTT 1980s - Thương mại hóa nghiên cứu thuốc - Hóa tổ hợp 1920s,... trình nghiên cứu thuốc trước (theo tạp chí Tuffs Pfizer, 2000) NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Number of New drug approved by FDA https://reellifescience.com/ NCPT THUỐC MỚI TRƯỚC ĐÂY Nghiên cứu thử