TRẦN THỊ MAI HƯƠNG KHẢO sát THỰC TRẠNG sử DỤNG PHÁC đồ ức CHẾ MIỄN DỊCH TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP GAN tại BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN đội 108 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ MAI HƯƠNG Mã sinh viên: 1701250 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Thị Thu Thủy TS.DS Nguyễn Trung Hà Nơi thực hiện: Bộ môn Dược lâm sàng Bệnh viện TƯQĐ 108 HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Thị Thu Thủy Cán giảng viên môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội Người theo sát tận tình hướng dẫn tơi từ ngày đầu thực nghiên cứu Cô định hướng cho nhiều nhận xét quý giá suốt trình tơi thực đề tài Tơi xin trân trọng cảm ơn TS.DS Nguyễn Trung Hà - Phó chủ nhiệm Khoa Dược, bệnh viện Trung ương quân đội 108 Người thầy đáng kính cho tơi nhiều lời khun học quý giá tư đạo đức người làm khoa học Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh chị dược sĩ Ban Dược lâm sàng - bệnh viện Trung ương quân đội 108 tạo điều kiện cho tiến hành nghiên cứu bệnh viện nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn thời gian nghiên cứu Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội Bộ môn Dược lâm sàng tạo điều kiện để tơi hồn thành đề tài Tơi xin cảm ơn Ban Giám đốc Ban Chỉ huy khoa Dược - bệnh viện Trung ương quân đội 108 tạo điều kiện cho thu thập thông tin bệnh án thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời tri ân đến cán giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội giúp tơi tích lũy tảng kiến thức vững suốt năm học vừa qua Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh Nguyễn Văn Dương, bạn Ngô Thu Hiền, Đỗ Thị Huyền Thương, Trần Thị Minh Thu, Hoàng Thị Ánh Nhật thành viên tổ 12 - lớp N1K72 đồng hành, hỗ trợ động viên tinh thần nhiều suốt khoảng thời gian khó khăn vừa qua Cảm ơn em Vương Thảo Ngân em Nguyễn Thanh Tùng hỗ trợ tơi q trình thu thập số liệu cho đề tài Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình - người ln hậu phương vững chắc, người ủng hộ đường Hà Nội , ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Trần Thị Mai Hương MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ghép gan 1.1.1 Lịch sử thực trạng ghép gan .2 1.1.2 Các biến cố gan sau phẫu thuật cấy ghép .2 1.2 Tổng quan phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng ghép gan .3 1.2.1 Tổng quan thuốc ức chế miễn dịch sử dụng ghép gan 1.2.2 Tổng quan phác đồ ức chế miễn dịch ghép gan 1.2.3 Theo dõi quản lý biến chứng liên quan thuốc ƯCMD sau ghép gan 1.3 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy máu tacrolimus 11 1.3.1 Sơ lược tacrolimus 11 1.3.2 Vai trò, cách thức giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh nhân ghép gan .12 1.4 Tổng quan nghiên cứu giới thực trạng sử dụng giám sát sử dụng thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan 15 1.5 Đôi nét bệnh viện TƯQĐ 108 thực hành ghép gan bệnh viện .16 1.5.1 Thực hành ghép gan bệnh viện TƯQĐ 108 16 1.5.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân ghép gan bệnh viện 16 1.5.3 Quy trình giám sát nồng độ đáy tacrolimus bệnh viện 17 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tượng nghiên cứu .18 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .18 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Phương pháp thu thập mẫu 18 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.2.3 Một số quy ước sử dụng nghiên cứu 20 2.2.4 Phương pháp xử lý liệu 22 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1 Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng bệnh nhân ghép gan 23 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 23 3.1.2 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập 26 3.1.3 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch trì 27 3.2 Khảo sát hiệu an toàn liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan 39 3.2.1 Hiệu điều trị 39 3.2.2 Các biến cố bất lợi .40 CHƯƠNG BÀN LUẬN 44 4.1 Bàn luận đối tượng nghiên cứu 44 4.2 Bàn luận phác đồ ức chế miễn dịch giai đoạn dẫn nhập 45 4.3 Bàn luận phác đồ ức chế miễn dịch giai đoạn trì 46 4.3.1 Đặc điểm chung phác đồ ức chế miễn dịch trì 46 4.3.2 Đặc điểm sử dụng tacrolimus 47 4.3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch khác giai đoạn trì .49 4.4 Bàn luận tính hiệu - an tồn việc sử dụng thuốc ƯCMD bệnh nhân ghép gan 49 4.4.1 Hiệu điều trị 49 4.4.2 Tính an toàn 50 4.5 Hạn chế nghiên cứu 52 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt AASLD Dịch nghĩa Phiên giải American Association for the Study Hiệp hội nghiên cứu bệnh lý gan of Liver Diseases Hoa Kỳ ACR Acute Cellular Rejection Thải ghép cấp tế bào AMR Antibody mediated rejection Thải ghép cấp dịch thể ATG Anti-thymocyte globulin - AZA Azathioprine Azathioprin BN - Bệnh nhân C0 Ctrough Nồng độ đáy CCA Cholangiocarcinoma Ung thư biểu mô đường mật CKD Chronic kidney disease Bệnh thận mạn CL/F - Độ thải biểu kiến CMIA Chemiluminescent magnetic Miễn dịch vi hạt hóa phát quang microparticle immunoassay CMV Cytomegalovirus CMV CNI Calcineurin inhibitor Ức chế kênh Calcineurin COMMIT Consensus on Managing Modifiable Đồng thuận quản lý rủi ro có Risk in Transplantation thể thay đổi ghép tạng CsA Cyclosporine Cyclosporin DSA Donor-specific antibody Kháng thể đặc hiệu người cho EASL European Association for the Study Hiệp hội nghiên cứu gan châu of the Liver Âu eGFR Estimated glomerular filtration rate ELICA Electrochemiluminescence immunoassay analyzer Mức lọc cầu thận ước tính Miễn dịch điện hóa phát quang EMIT Enzyme multiplied immunoassay Miễn dịch đa enzym technique ESRD End-stage renal disease Bệnh thận mạn giai đoạn cuối EVR Everolimus Everolimus FKBP FK506 binding protein Protein gắn FK506 HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B HCC Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người IIV/IPV Intra individual/patient variability Biến thiên cá thể IL2-RA Interleukin - receptor antagonist Kháng thể interleukin-2 HLA ILTS IQR IV LC-MS International Liver Transplantation Society kháng Khoảng tứ phân vị Intravenous Tĩnh mạch chromatography–mass spectrometry thể Hiệp hội Ghép gan quốc tế Interquartile range Liquid thụ Sắc ký lỏng khối phổ MELD Model for End-stage Liver Disease - MLVI Medication Level Variability Index Chỉ số biến thiên nồng độ thuốc MMF Mycophenolate mofetil Mycophenolat mofetil MPA Mycophenolic acid Mycophenolic acid mTORi Mammalian target of rapamycin Ức chế protein đích rapamycin inhibitors NFAT Nuclear Factor of Activated T-cell NODAT New-Onset Diabetes Transplantation After Nhân tố thuộc nhân tế bào T hoạt hóa Đái tháo đường khởi phát sau ghép RAI Rejection activity index Chỉ số hoạt động thải ghép RCT Randomised controlled trial Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng Standard deviation Độ lệch chuẩn - Sinh khả dụng SD SKD SRTR Scientific registry of transplant Cơ quan lưu trữ khoa học bệnh recipients nhân ghép tạng Tacrolimus Tacrolimus T-Cell mediated rejection Thải ghép cấp tế bào lympho T TDKMM - Tác dụng không mong muốn TƯQĐ - Trung ương quân đội ƯCMD - Ức chế miễn dịch TAC TCMR DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Quy trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan giai đoạn nội trú .16 Bảng 1.2 Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus bệnh viện 17 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE đánh giá mức độ suy thận cấp 21 Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn suy thận mạn theo mức lọc cầu thận ước tính .21 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nguồn tạng hiến .23 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép 24 Bảng 3.3 Đặc điểm liên quan nguy miễn dịch .25 Bảng 3.4 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân 25 Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng corticosteroid phác đồ dẫn nhập 26 Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng tác nhân sinh học phác đồ dẫn nhập 26 Bảng 3.7 Đặc điểm chuyển đổi phác đồ ức chế miễn dịch ngoại trú 29 Bảng 3.8 Đặc điểm sử dụng methylprednisolon tiêm tĩnh mạch giai đoạn nội trú 30 Bảng 3.9 Đặc điểm sử dụng prednisolon (hoặc tương đương) đường uống 31 Bảng 3.10 Đặc điểm sử dụng mycophenolat mofetil giai đoạn trì 31 Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng everolimus giai đoạn trì 32 Bảng 3.12 Đặc điểm liều dùng ngừng tacrolimus giai đoạn nội trú 32 Bảng 3.13 Đặc điểm mẫu đo nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn nội trú .35 Bảng 3.14 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus thời điểm xuất viện 35 Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc tương tác dược động học với tacrolimus .38 Bảng 3.16 Đặc điểm chức gan sau ghép 39 Bảng 3.17 Đặc điểm biến cố suy thận cấp ghi nhận giai đoạn nội trú 40 Bảng 3.18 Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính giai đoạn ngoại trú 41 Bảng 3.19 Tỷ lệ mắc nhiễm trùng tác dụng phụ khác .43 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Tần suất định lượng tacrolimus khuyến cáo [32] 12 Hình 3.1 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trì giai đoạn nội trú 27 Hình 3.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trì giai đoạn ngoại trú .28 Hình 3.3 Đặc điểm liều dùng tacrolimus giai đoạn ngoại trú .33 Hình 3.4 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn điều trị nội trú 34 Hình 3.5 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn ngoại trú 36 Hình 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy tacrolimus đạt đích giai đoạn ngoại trú .37 Hình 3.7 Đặc điểm số biến thiên nồng độ thuốc (MLVI) tacrolimus 37 Hình 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có số MLVI cao tồn thời gian nghiên cứu 38 Hình 3.9 Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính giai đoạn nội trú 40 Hình 3.10 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc đái tháo đường khởi phát sau ghép năm điều trị 42 Hình 3.11 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm cytomegalovirus năm điều trị 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép gan phương pháp điều trị quan trọng cho bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối, suy gan cấp, ung thư gan (điển hình HCC, ung thư biểu mô tế bào gan) [6], [28], [36] Hiệu ghép gan đến ngày coi tốt, với tỷ lệ sống sót năm 88,4% năm 73,8% theo liệu từ Cơ quan lưu trữ khoa học bệnh nhân ghép tạng (SRTR) [59] Bên cạnh việc tuyển chọn cặp người cho - người nhận phù hợp, kỹ thuật phẫu thuật quy trình bảo quản tạng, quản lý phản ứng thải ghép mối quan tâm hàng đầu ghép gan [9], [80], [85] Thải ghép phản ứng miễn dịch với kháng nguyên mảnh ghép, dẫn đến tổn thương, chí tạng ghép [73] Do vậy, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) cần phải trì đến suốt đời để bảo tồn gan ghép [80] Nguyên tắc tối ưu hóa phác đồ ƯCMD bệnh nhân ghép gan cân việc bảo tồn tạng ghép nguy ức chế miễn dịch mức, qua độc tính tồn thân thuốc giảm thiểu [82] Trong năm gần đây, tacrolimus đóng vai trò thuốc điều trị tảng phác đồ ƯCMD [36], [69] Tacrolimus thuốc có khoảng điều trị hẹp, có biến thiên lớn dược động học cá thể cá thể có nhiều độc tính thận, miễn dịch, chuyển hóa [36], [66] Do việc giám sát nồng độ tacrolimus thường quy cần thiết, nhằm hiệu chỉnh liều để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc [36] Bệnh viện Trung ương quân đội 108, trực thuộc Bộ Quốc phịng, ln sở tiên phong tồn quốc ghép gan, với 108 ca ghép thực từ năm 2017 đến (chiếm 30% tổng số ca ghép gan nước) [5] Tuy nhiên chưa có nghiên cứu thực để tổng kết trình sử dụng hiệu an toàn sử dụng thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan bệnh viện Trong bối cảnh đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng bệnh nhân ghép gan bệnh viện TƯQĐ 108 Khảo sát hiệu điều trị biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan bệnh viện TƯQĐ 108 Kết thu hy vọng góp phần định hướng thực hành hợp lý phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng hiệu kết định lượng nồng độ đáy tacrolimus giám sát điều trị sau ghép, nhằm hướng tới nâng cao hiệu điều trị giảm thiểu biến cố bất lợi cho bệnh nhân sau ghép gan bệnh viện TƯQĐ 108 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan ghép gan 1.1.1 Lịch sử thực trạng ghép gan Ca ghép gan cho người thực năm 1963 Hoa Kỳ ê-kíp bác sĩ Thomas E Starzl, ca ghép gan toàn phần từ người hiến tặng chết não Sau đó, Úc năm 1990, ê-kíp bác sĩ Russell Strong thực thành cơng ca ghép gan từ người hiến cịn sống, từ góp phần mở rộng nguồn cung cấp tạng hiến, đem lại nhiều hội cho bệnh nhân danh sách chờ ghép gan [51] Gan tạng ghép phổ biến thứ hai, sau thận [35] Tại Việt Nam, ca ghép gan thực vào năm 2004 Học viện Quân y Tính đến năm 2021, có 283 ca ghép gan tiến hành trung tâm ghép tạng toàn quốc, với 65% số ca ghép từ người hiến sống [5] Theo quy trình “Kỹ thuật ghép gan từ người cho sống” Bộ Y tế ban hành năm 2006, định ghép gan bao gồm: suy gan cấp, bệnh đường mật, xơ gan bù, ung thư biểu mô gan, hội chứng Budd-Chiari, bệnh Wilson số bệnh lý chuyển hóa khác [3] Thực trạng ghép gan nước khu vực châu Á-Thái Bình Dương có số điểm khác biệt rõ rệt so với nước phương Tây Chỉ định ghép gan phổ biến châu Á ung thư biểu mô gan thứ phát viêm gan virus B mạn tính xơ gan virus viêm gan B Ngoài ra, khu vực Đông Nam Á, 80% tổng số ca ghép gan ghép từ người cho sống [70] 1.1.2 Các biến cố gan sau phẫu thuật cấy ghép 1.1.2.1 Thải ghép ➢ Cơ chế bệnh sinh Thải ghép xảy gan ghép người hiến bị coi kháng nguyên “lạ” hệ thống miễn dịch người nhận, từ gây đáp ứng miễn dịch thông qua loạt kiện liên quan tới tế bào lympho T (CD4+ CD8+), tế bào trình diện kháng nguyên tế bào lympho B, đại thực bào tế bào đuôi gai Hậu cuối gây viêm, tổn thương, chí tạng ghép [35] ➢ Phân loại thải ghép Có thể phân loại thải ghép dựa vào thời điểm xuất kể từ lúc ghép: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp, thải ghép mạn [35], [73] Các đồng thuận, khuyến cáo quốc tế phân loại thải ghép theo chế bệnh sinh: thải ghép dịch thể (AMR – Antibody Mediated Rejection) thải ghép tế bào (TCMR – T-cell Mediated Rejection) [14], [58] + Thải ghép cấp dịch thể (Acute AMR): Thải ghép cấp dịch thể thường phản ứng thải ghép tối cấp, nguyên nhân cho có diện kháng thể kháng lại Azathioprin Không dùng phổ biến ghép gan [25] Liều thường dùng: 1.5-2.0 mg/kg/ngày Hiệu chỉnh liều xuất ADR [25], [55], [69] Liều nạp: 4-6 mg/ngày (uống), sau trì với mức mg/ngày Sirolimus Everolimus (liều nhất), sau hiệu chỉnh đến mức nồng độ đáy (C0) mục tiêu 6-10 ng/mL [55] Liều khởi đầu mg/lần x lần/ngày điều chỉnh mức C0 mục tiêu = 3-8 ng/mL [55], [69] Có thể dùng tác nhân dẫn nhập với chiến lược ƯCMD không ATG steroid: 1-1.5 mg/kg/ngày x ngày [24], [25] Tuy nhiên cách dùng không phổ biến [25] Basiliximab Dùng tổng cộng liều 20mg IV Liều dùng vào ngày N0 Liều thứ hai dùng vào ngày N4 sau mổ [3], [55], [89] PHỤ LỤC ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG NỒNG ĐỘ TACROLIMUS [11] Phương pháp Ưu điểm Nhược điểm Độ nhạy, độ chọn lọc phân Phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) tích cao, khả cho xét nghiệm đa phân tích chất Kỹ thuật phức tạp, đắt lượng cao Đáp ứng tiền cần nhân viên trình u cầu lâm sàng nhanh độ cao chóng, xác xét nghiệm tốt tacrolimus nồng độ thấp Không đáng tin cậy Phương pháp miễn dịch đa enzym (EMIT) Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) Phương pháp miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA) giám sát nồng độ tacrolimus khoảng Độ lệch thấp so với phương 3,0-5,0 ng/mL pháp sắc ký, chí số Tổng thời gian phân tích nghiên cứu đánh giá tốt TAC ngắn so với LC-MS/MS Định lượng CMIA lại sử dụng nhanh, phức tạp tốn thể tích mẫu lớn Tạo phản ứng chéo với chất chuyển hóa PHỤ LỤC CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NỒNG ĐỘ TACROLIMUS TRONG MÁU Yếu tố Bằng chứng liên quan - ảnh hưởng • Người già (> 65 tuổi): nồng độ thuốc máu tăng đến 50%, người cao tuổi nhạy cảm với độc tính thận Tuổi thần kinh thuốc Ngun nhân thối hóa chức nhiều quan thể Khuyến cáo giảm liều theo dõi sát chức thận thần kinh nhóm bệnh nhân [23] • Trẻ em: cần liều cao người lớn (tính theo mg/kg) để đạt nồng độ máu mong muốn [66], [86] Chủng tộc Cân nặng Sinh khả dụng TAC báo cáo cao người châu Á, mức liều thấp cân nhắc nhóm người [23] Độ thải tồn phần máu Tacrolimus sau dùng đường uống (CLB/F) hàm đồng biến với cân nặng Cân nặng có ảnh hưởng lớn đến CLB/F Một nghiên cứu Johan E tăng 1kg cân nặng CLB/F tăng 1.7% Do liều Tacrolimus thường hiệu chỉnh theo kg cân nặng (mg/kg) [84] • Đa hình CYP3A5: Người mang allel CYP3A5*1 coi có biểu gen CYP3A5 [79] Những bệnh nhân có biểu CYP3A5 hoạt động (kiểu gen *1/*1 *1/*3), thải trừ tacrolimus nhiều cần liều ban đầu gấp 1.5-2 lần so với bệnh nhân khơng có biểu CYP3A5 [72] Đa hình di truyền • Đa hình CYP3A4: Bên cạnh đó, đa hình kiểu gen CYP3A4*22 thông số cần lưu ý, giải thích cho việc chuyển hóa tacrolimus số cá thể không biểu CYP3A5 Kết hợp thơng tin đa hình kiểu gen CYP3A5-CYP3A4 giúp giải thích dao động dược động học tacrolimus tốt khơng có thơng tin [45] • Đa hình ABCB1 (gen mã hóa P-gp thành ruột): ảnh hưởng nhóm bệnh nhân đến DĐH tacrolimus vấn đề tranh cãi Một số báo cáo đưa khuyến cáo việc hiệu chỉnh liều TAC bệnh nhân có đa hình di truyền ABCB1 thực với bệnh nhân ghép tim ghép thận [79] Bệnh lý mắc kèm • Tiêu chảy: Tiêu chảy kéo dài làm tăng nồng độ tacrolimus, làm giảm hoạt động P-glycoprotein ruột, làm tăng sinh khả dụng tacrolimus [44] • Tắc nghẽn mật: 99% Tacrolimus thải trừ qua mật Rối loạn chức gan khiếm khuyết tiết mật dẫn đến độc tính Tacrolimus (theo báo cáo case lâm sàng) [72] • Viêm gan virus HCV: làm tăng nồng độ thuốc, nhân lên HCV làm ảnh hưởng đến hoạt động CYP, làm giảm chuyển hóa thuốc qua gan [66] TAC gắn chủ yếu với hồng cầu máu albumin huyết tương [86] Giảm Hct và/hoặc albumin dẫn đến giảm nồng độ TAC máu toàn phần ngược lại [66], [84] Theo nghiên cứu Elisabeth Storset cộng (2014) cho thấy hematocrit yếu tố Hematocrit ảnh hưởng đến nồng độ máu toàn phần tacrolimus tacrolimus liên kết mạnh với hồng cầu va albumin huyết tương Các tác giả khuyến nghị nồng độ máu toàn phần TAC nên hiệu chỉnh theo giá trị Hematocrit để phản ánh chặt chẽ tỉ lệ thuốc dạng tự có hoạt tính [68] Thời gian sau ghép Nghiên cứu Lee J.Y cộng 51 BN ghép gan, cho thấy, để trì giá trị nồng độ thuốc máu cần tăng liều ngày đầu sau LT (3-4 ngày), sau cần giảm dần từ ngày 35 trở Nguyên nhân cho ngày đầu, chức gan phục hồi ngày đầu sau phẫu thuật làm tăng thải thuốc Sau đó, Hct albumin cải thiện, kèm theo việc giảm liều corticosteroid lời giải thích cho việc tăng dần nồng độ thuốc máu [43] • Năm 1991, nghiên cứu Abu-Elmagd K cộng 49 BN ghép gan nồng độ tacrolimus 60 ngày sau ghép cho thấy mối liên quan rõ ràng nồng độ bilirubin toàn phần thải thuốc, hệ số tương quan thấp (r=0.463) Năm 1998, nghiên Chức cứu khác Pou L, Brunet M cộng 50 BN BN ghép gan phản gan sau năm khơng tìm mối tương quan bilirubin toàn ánh qua phần nồng độ TAC [66] số • Năm 2006, Lee J.Y cộng thực nghiên cứu 51 xét nghiệm BN ghép gan Thanh thải thuốc CL/F giảm BN có nồng độ bilirubin tồn phần cao (>1.2 mg/dL), INR cao (> 1.4) Các số khác: ALT, ALP đánh giá nghiên cứu, mối liên quan đến thải Tacrolimus [43] - Một nghiên cứu khác năm Staatz C.E cộng 102 bệnh nhân ghép gan, CL/F TAC cao nhóm BN có AST < 70 U/L [67] • Tăng nồng độ dùng chung thuốc ức chế chuyển hóa Tương tác CYP3A4 / P-gp; nước ép bưởi chùm [86] thuốc • Giảm nồng độ dùng chung thuốc cảm ứng chuyển hóa CYP3A4 Bữa ăn giàu chất béo làm giảm hấp thu thuốc [86] Tuân thủ Sự không tuân thủ điều trị theo dõi sau điều trị làm tăng nguy điều trị bệnh thải ghép tạng MLVI sử dụng để đánh giá mức độ biến thiên nồng độ tacrolimus bệnh nhân sau ghép gan, dự đoán nguy nhân thải ghép tuân thủ điều trị Tính quán kết TAC tạo phương pháp phân tích khác Tuy nhiên, khơng qn phương pháp ảnh hưởng đến bệnh nhân ảnh hưởng tới định lâm sàng Xử lý mẫu liều lượng thuốc Nó có tác động đến kết lâu dài sử dụng phương cho bệnh nhân tính đắn phân tích hồi cứu liệu lâm pháp định sàng giải thích liệu tổng hợp từ thử nghiệm lâm sàng Mỗi lượng loại xét nghiệm miễn dịch lại cho thấy phổ phản ứng chéo khác chất chuyển hóa tacrolimus tính nhạy cảm khác với yếu tố nội sinh chẳng hạn hematocrit albumin [11] PHỤ LỤC QUY TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ TACROLIMUS ĐƯỢC KHUYẾN CÁO TRONG ĐỒNG THUẬN CÁC tháng đầu sau ghép Bệnh nhân tiêu chuẩn BN gặp biến cố phẫu thuật IND-TACd ± Steroid tháng đầu sau ghép CHUYÊN GIA Ý NĂM 2020 [16] Bệnh nhân nặng Điểm MELD-Na cao Suy giảm chức thận Mắc kèm bệnh lý chuyển hóa Ghép gan khẩn cấp Hội chứng gan-thận Tràn dịch khoang lồng ngực Người cao tuổi Nhiễm khuẩn huyết, nhiễm vi khuẩn đa kháng Nhiễm khuẩn tiết niệu/thở máy/ dùng trợ tim Huyết khối tĩnh mạch cửa Nhiều nguy biến chứng phẫu thuật Xuất huyết tiêu hóa cấp tính BN gặp độc tính thận/thần kinh CNI IND-TACd ± Steroid EVR ± MMF 1-2 thg: 5-10 ng/ml 2-3 thg: 5-8 ng/ml 3-5 ng/ml 5-10 ng/ml > tháng sau ghép + MMF TAC đơn độc TAC 4-12 thg: 5-8 ng/ml 2-3 ng/ml > 12 thg: 3-6 ng/ml + MMF TAC 3-5 ng/ml + EVR 12 thg: 3-6 ng/ml EVR ± MMF 4-12 thg: 5-8 ng/ml > 12 thg: 3-6 ng/ml Chú thích: Khuyến cáo BN: bệnh nhân Cân nhắc IND: Dẫn nhập với tác nhân sinh học > tháng sau ghép TAC TAC đơn độc TAC đơn độc 5-10 ng/ml TAC 3-5 ng/ml + MMF TAC đơn độc 4-12 thg: 5-8 ng/ml TAC 2-3 ng/ml > 12 thg: 3-6 ng/ml + MMF TAC 3-5 ng/ml + EVR 12 thg: 3-6 ng/ml EVR ± MMF 4-12 thg: 5-8 ng/ml > 12 thg: 3-6 ng/ml Không khuyến cáo TAC: Tacrolimus MMF: Mycophenolat motefil EVR: Everolimus PHỤ LỤC DANH MỤC THUỐC CÓ TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC VỚI TACROLIMUS STT Tên thuốc STT Tên thuốc Các thuốc có tương tác dược động học làm giảm C0 tacrolimus Phenytoin Fosphenytoin Carbamazepin Rifampin Phenobarbital Rifabutin Primidon 10 Rifapentin Prednison 11 Caspofungin Sirolimus Các thuốc có tương tác dược động học làm tăng C0 tacrolimus Amlodipin 15 Fluconazol Nicardipin 16 Clotrimazol Verapamil 17 Itraconazol Metronidazol 18 Ketoconazol Levofloxacin 19 Posaconazol Clarithromycin 20 Voriconazol Erythromycin 21 Telaprevir Azithromycin 22 Boceprevir Telithromycin 23 Ritonavir 10 Amiodaron 24 Dasabuvir 11 Ranolazin 25 Nefazodon 12 Metoclopramid 26 Nelfinavir 13 Omeprazol 27 Saquinavir 14 Esomeprazol 28 Lopinavir PHỤ LỤC TIẾN TRIỂN CHỨC NĂNG GAN QUA CÁC CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM SINH HÓA VÀ ĐÔNG MÁU ➢ Các xét nghiệm men gan (U/L) (U/L) Giai đoạn nội trú Giai đoạn ngoại trú ➢ Bilirubin toàn phần bilirubin trực tiếp mol/L mol/L Giai đoạn nội trú Giai đoạn ngoại trú ➢ Các xét nghiệm đông máu Giai đoạn nội trú Giai đoạn ngoại trú ➢ Protein toàn phần Albumin Giai đoạn nội trú Giai đoạn ngoại trú PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU STT Bệnh nhân Giới tính Năm sinh Ngày ghép gan Ngày viện Nam 1970 20/1/2020 12/2/2020 Nữ 1984 2/3/2020 24/3/2020 Nguyễn Danh D Nguyễn Thị Thu H Nguyễn Văn C Nam 1978 9/3/2020 9/4/2020 Trương Đình T Nam 1991 15/3/2020 7/5/2020 Trần Quang V Nam 1963 17/3/2020 21/5/2020 Tạ Việt C Nam 1960 30/3/2020 27/4/2020 Văn Đình C Nam 1957 6/4/2020 21/5/2020 Bùi Hữu T Nam 1962 10/4/2020 27/4/2020 Dương Văn S Nam 1963 13/4/2020 5/5/2020 10 Nguyễn Văn C Nam 1960 18/5/2020 5/6/2020 11 Nguyễn Văn H Nam 1968 1/6/2020 19/6/2020 12 Nguyễn Văn P Nam 1973 11/6/2020 7/7/2020 13 Trịnh Xuân S Nam 1954 22/6/2020 13/7/2020 14 Trần Ngọc Đ Nam 1967 25/6/2020 23/7/2020 15 Phạm Văn T Nam 1956 29/6/2020 21/7/2020 16 Phạm Hồng Q Nam 1955 2/7/2020 31/7/2020 17 Đặng Hữu T Nam 1962 9/7/2020 6/8/2020 18 Trần Huy H Nam 1970 18/7/2020 10/8/2020 19 Phạm Đỗ Nhật T Nam 1948 6/8/2020 10/8/2020 20 Mạc Thị G Nữ 1988 7/9/2020 4/11/2020 21 Lê Đức T Nam 1971 16/9/2020 16/10/2020 22 Phạm Duy V Nam 1962 23/9/2020 28/11/2020 23 Trần Danh T Nam 1960 25/9/2020 21/10/2020 24 Nguyễn Đức H Nam 1969 28/9/2020 26/10/2020 25 Vũ Quang M Nam 1993 3/10/2020 29/10/2020 26 Ngô Viết Tr Nam 1962 5/10/2020 30/10/2020 27 Đỗ Thị B Nữ 1980 15/10/2020 15/12/2020 28 Nguyễn Võ H Nam 1957 12/10/2020 28/10/2020 29 Trần Ngọc T Nam 1971 28/10/2020 18/11/2020 30 Nghiêm Văn C Nam 1966 5/11/2020 24/11/2020 31 Đặng Đình Đ Nam 1948 6/11/2020 28/11/2020 32 Lê Ngọc S Nam 1971 19/11/2020 16/12/2020 33 Nguyễn Mạnh C 34 Lê Thị L 35 Nam 1972 2/12/2020 22/12/2020 Nữ 1962 3/12/2020 23/12/2020 Bùi Huy D Nam 1982 6/12/2020 9/12/2020 36 Trần Văn C Nam 1979 10/12/2020 7/1/2021 37 Đào Ánh D Nam 1975 16/12/2020 7/1/2021 38 Lê Văn D Nam 1965 20/12/2020 8/3/2021 39 Hoàng Duy K Nam 1959 24/12/2020 18/1/2021 40 Đào Đình M Nam 1968 4/1/2021 12/3/2021 41 Nguyễn Quốc H Nam 1960 14/1/2021 1/2/2021 42 Đặng Công D Nam 1979 19/1/2021 9/2/2021 43 Phạm Gia B Nam 1969 2/2/2021 25/2/2021 44 Nguyễn Văn B Nam 1967 4/2/2021 20/2/2021 45 ng Hồi S Nam 1964 25/2/2021 18/3/2021 46 Trần Thị H Nam 1973 1/3/2021 29/4/2021 47 Phạm Đăng C Nam 1961 18/3/2021 13/4/2021 48 Lê Văn Đ Nam 1974 22/3/2021 14/4/2021 49 Phạm T Nam 1986 24/3/2021 17/4/2021 50 Đỗ Thanh B Nam 1972 29/3/2021 29/3/2021 51 Nguyễn Văn T Nam 1962 31/3/2021 22/4/2021 52 K.E.W Nam 1957 13/4/2021 7/5/2021 53 Hà Đình Ng Nam 1958 22/4/2021 20/5/2021 54 Bùi Xuân H Nam 1959 25/4/2021 18/5/2021 55 Lưu Đức H Nam 1960 26/4/2021 26/5/2021 56 Phạm Minh S Nam 1960 28/4/2021 25/5/2021 57 Nguyễn Văn D Nam 1965 29/4/2021 27/5/2021 58 Nguyễn Quang H Nam 1968 6/5/2021 1/6/2021 59 Lương Phúc A Nam 1955 15/5/2021 11/6/2021 60 Trần Văn T Nam 1974 23/5/2021 30/5/2021 61 Đặng Xuân P Nam 1956 3/6/2021 30/6/2021 62 Phạm Văn T Nam 1971 22/7/2021 12/8/2021 63 Ngô Văn S Nam 1963 25/8/2021 1/10/2021 64 Nguyễn Anh T Nam 1969 17/9/2021 20/10/2021 65 Cao Anh Đ Nam 1977 20/9/2021 14/10/2021 66 Đào Kim L Nam 1960 27/9/2021 22/10/2021 67 Nguyễn Văn T Nam 1959 6/10/2021 11/11/2021 68 Lưu Nguyên H Nam 1961 14/10/2021 12/11/2021 69 Phạm Văn Đ Nam 1969 11/11/2021 31/12/2021 70 Nguyễn Văn T Nam 1960 15/11/2021 14/12/2021 71 Lại Kiên C Nam 1969 17/11/2021 8/12/2021 72 Nguyễn Hữu T Nam 1978 2/12/2021 24/12/2021 73 Trần Thị Q Nữ 1946 3/12/2021 7/1/2022 74 Bùi Văn K Nam 1982 16/12/2021 10/1/2022 75 Đinh Kim D Nam 1960 18/12/2021 8/1/2022 76 Trần Văn T Nam 1951 23/12/2021 19/1/2022 77 Khổng Văn H Nam 1970 24/12/2021 18/1/2022 78 Đồng Tiến T Nam 1978 24/12/2021 13/1/2022 79 Nguyễn Thế T Nam 1984 30/12/2021 28/1/2022 80 Nguyễn Tiến P Nam 1978 31/12/2021 24/1/2022 Xác nhận nơi thực nghiên cứu BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ MAI HƯƠNG KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 ... đồ ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan bệnh viện Trung ương quân đội 108? ?? với hai mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng bệnh nhân ghép gan bệnh viện TƯQĐ 108 Khảo sát. .. 1.5 Đôi nét bệnh viện TƯQĐ 108 thực hành ghép gan bệnh viện .16 1.5.1 Thực hành ghép gan bệnh viện TƯQĐ 108 16 1.5.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân ghép gan bệnh viện 16 1.5.3... cứu thực để tổng kết trình sử dụng hiệu an toàn sử dụng thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân ghép gan bệnh viện Trong bối cảnh đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài ? ?Khảo sát thực trạng sử dụng phác đồ