Đang tải... (xem toàn văn)
ĐỀ CƯƠNG KIỂM NGHIỆM Chương 1 1 Khái niệm chất lượng thuốc Là tổng hợp các tính chất đặc trưng của thuốc (mức độ phù hợp với những yêu cầu kỹ thuật đã định trước) nhằm đảm bảo các mục tiêu sau Có hiệu.
ĐỀ CƯƠNG KIỂM NGHIỆM Chương 1 Khái niệm chất lượng thuốc: Là tổng hợp tính chất đặc trưng thuốc (mức độ phù hợp với yêu cầu kỹ thuật định trước) nhằm đảm bảo mục tiêu sau: - Có hiệu lực phịng bệnh chữa bệnh - Khơng có có tác dụng có hại - ổn định mặt chất lượng thời hạn xác đinh - tiện dụng dễ bão quản thuốc hàng hóa đặc biệt Ba yếu tố để đạt tất mục tiêu chất lượng thuốc: - Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) - Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc (GLP) - Thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP) Kiểm tra chất lượng thuốc hay kiểm nghiệm gì: Là việc sử dụng phương pháp phân tích:lý học, hoá học, hoá lý, sinh vật, vsv xác nhận thuốc hay nguyên liệu làm thuốc có đạt hay không đạt tiêu chuẩn chất lượng 4 Mục đích kiểm tra chất lượng thuốc - Để người sử dụng dùng thuốc đảm bảo chất lượng, đạt hiệu điều trị cao - - phát thuốc không đạt tiêu chuẩn, thuốc giả, thuốc chất lượng,… để xử lý không cho phép lưu hành Thuốc đạt chất lượng: thuốc đáp ứng đầy đủ yêu cầu kỹ thuật tiêu chuẩn đề ra: Hiệu lực, an toàn đãm bảo chất lượng Nhãn, bao gói đến tay người sữ dụng SĐk, giấy phep sản xuất, lưu hành BYT Thuốc không đạt tiêu chuẩn: thuốc ko đáp ứng đầy đủ yêu cầu kỹ thuật tiêu chuẩn đề Mức độ ko đạt hay nhiều tiêu Thuốc chất lượng Biểu thuốc giả: + khơng có dược chất + Dược chất khác với tên nhãn + Có dược chất k hàm lượng đăng ký + Mạo tên, kiểu dáng công nghiệp thuốc đăng ký bảo hộ sở hữu công nghiệp sở sản xuất khác Sơ đồ hệ thống QL- KT chất lượng thuốc : sơ đồ tổ chức - Định nghĩa: - Tiêu chuẩn chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc văn quy định đặc tính kỹ thuật, bao gồm tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm yêu cầu quản lý khác có liên quan đến chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc Nêu Nội dung tiêu chuẩn thuốc: - tiêu đề: tên, tên đơn vị ban hành tiêu chuẩn, loại tiêu chuẩn, hiệu lực - Yêu cầu kỹ thuật: mức chất lượng ké hoạch sản xuất quản lý - phương pháp thử: kèm theo YCKT - Đóng gói, ghi nhãn, bảo quản: quy định rõ đến đơn vị nhỏ Các cấp tiêu chuẩn thuốc: Hiện nay, cấp tiêu chuẩn: TCDĐVN TCCS loại quy trinh phương pháp thử: - Các phép thử định tính: Xác định có mặt chất cần phân tích có mẫu thử - Các phép thử độ tinh khiết: nhằm chứng minh mẫu thử đạt hay không đạt mức độ tinh khiết hay gọi thử giới hạn tạp chất - Các phép thử định lượng: xác định hàm lượng mẫu thử xác định phần hoạt chất mẫu đem thử 10 Nêu Các yêu cầu chất lượng phương pháp thử: Được thực số điểm sau: - Có tính tiên tiến: độ đúng, độ xác, tính chọn lọc- đặc hiệu, có tính chất tuyến tính - Có tính thực tế - Có tính kinh tế - Có tính an toàn cao 11 Khái niệm lấy mẫu thuốc: thao tác kĩ thuật nhằm thu thập lượng thuốc định đại diện cho thực chất tình trạng chất lượng lô thuốc dùng cho việc xác định chất lượng thuốc 12 Đối tượng để lấy mẫu: - Hệ thuống tự kiểm tra: nguyên liệu dùng làm thuốc, bao bì đóng gói, sản phẩm trung gian, sản phẩm chưa đóng gói, thành phẩm - Hệ thuống quản lý nhà nước: thuốc nguyên liệu làm thuốc q trình lưu thơng tồn trữ kho 13 Các điều kiện cần lưu ý lấy mẫu: - Nơi lấy mẫu: không ô nhiễm, không gây tạp chất vào mẫu - Người lấy mẫu: tra viên, kiểm soát viên chuyên nhanh dược viên đoan kiểm tra quan quản lý kiểm tra nhà nước chất lượng thuốc lập có chun mơn phù hợp định đáp ứng yêu cầu quy trinh lấy mẫu - phải quan sát kiểm tra sơ lô hàng - dụng cụ lấy mẫu: làm từ vật liệu trơ, sạch, thích ứng với đặc điểm loại mẫu, k gây ảnh hưởng tới chất lượng mẫu k đưa tạp chất vào mẫu - đồ đựng mẫu - Thao tác lấy mẫu: phải thận thọng tỷ mỉ quan sát cẩn thận - Phương thức lấy mẫu: phải trực tiếp tự tay lấy mẫu, đóng gói niêm phong để bảo quản mẫu 14 Sơ đồ lấy mẫu: Chương 15 Nêu Ảnh hưởng tạp chất có thuốc: - Gây tác hại cho sức khỏe - Gây tượng tương kỵ hóa học - Chất xúc tác đẩy nhanh trình phân hủy thuốc - Biểu thị cho mức đọ sạch( độ tinh chế chưa đủ) 16 Nêu Các nguyên nhân gây tạp: - Nguyên liệu, phụ liệu bán thành phẩm dùng để sản xuất thuốc chưa đủ độ tinh khiết - Quy trình sản xuất quy định không đc thực nghiêm chỉnh - Phương pháp sản xuất chưa tốt ảnh hưởng dụng cụ sử dụng - Trong trình bảo quản, phản ứng phụ làm phát sinh tạp chất - Do dụng ý gian lận người sản xuất 17 Chuẩn độ acid- base môi trường khan - Nếu dung mơi có tính acid dung dịch chuẩn độ base ngược lại 18 Vai trò dung mơi: - Solvat hố chất tan - Tác động lên trinh điện ly 19 Độ dài thang pH biểu kiến tuỳ thuộc vào số tự điện ly dung môi 20 Xác định điểm tương đương: Thường dùng phương pháp - Chỉ thị màu PH - Chỉ thị đo 21 Ứng dụng chuẩn độ acid- base môi trường khan: - Chất phân tích khơng hịa tan nước Trong kiểm nghiệm thuốc thường gặp acid base có khối lượng phân tử lớn tan nước - Sức acid, base yếu nước nên khó phát điểm tương đương - Các acid, base đa chức có số điện ly nước khác biệt 1.Định lượng acid a Thường ĐL chất hữu có tính acid u : • • • • acid carboxylic dẫn xuất enol, imid, sulfonamide Dẫn xuất phenol polyclorophenol, polynitrophenol Hốn hợp chất có tính acid acid đa chức b Dụng mơi : thường chọm dm có tính base để tang tính acid chất phân tích : pyridin, DMFA 22 Nguyên tắc xác định hàm lượng nước thuốc tử Karl Fischer - Thuốc thử gồm pyridin iod, SO2 methanol Hỗn hợp phản ứng với nước theo phương trình sau: C5H5N.I2 + C5H5N.SO2 + H2O -> C5H5N.HI + C5H5N.SO3 C5H5N.SO3 + CH3OH -> C5H5N(H)SO4CH3 - Hỗn hợp có lượng lớn pyridin nên chất tham gia phản ứng sản phẩm tồn dạng phức - Phản ứng đầu tiêu thụ phân tử nước - Phản ứng thứ xảy có dư CH3OH cần thiết, định thành công chuẩn độ - Vì phức SO3 phản ứng với nước: C5H5N.SO3 + H2O -> C5H5N(H)SO4H • • ỨNG DỤNG: dùng để xác định hàm lượng nước nhiều dạng mẫu khác Dựa vào đặc điểm mẫu người ta xây dựng qui trình phân tích cho phù hợp Độ chuẩn thuốc thử Karl Fischer: lượng nước mà 1ml thuốc thử K phản ứng Chương 23 Điều kiện áp dụng pp UV-VIS: - Ánh sang phải đơn sắc - Khoảng nồng độ phải thích hợp: để có khoảng giá trị A tối ưu - Dung dịch phải suốt - Chất thử phải bền dung dịch bền tác dụng ánh sang UV-VIS 24 Trình bày nguyên tắc pp định lượng: trực tiếp, so sánh, đường chuẩn quang phổ UV- VIS + PP trực tiếp: Đo độ hấp thụ A dung dịch, tính nồng độ C dựa vào giá trị độ hấp thụ riêng (có bảng tra cứu) Cần phải chuẩn hoá máy quang phổ bước sóng lẫn độ hấp thụ + PP so sánh: Chú ý: Nồng độ dung dịch thử C dung dịch chuẩn C không chênh lệch X S nhiều Các nồng độ gần nhau, kết xác + PP đường chuẩn: Chú ý: - Khoảng tuyến tính A với C - Cần làm thêm số điểm chuẩn với nồng độ gần (khác không 10%) không tuân theo Lambert – beer 25 Ứng dụng hồng ngoại: Phương pháp quang phổ hồng ngoại chủ yếu ứng dụng định tính chất hữu Việc định tính dựa nguyên tắc: - So sánh phù hợp phổ chất thử với phổ chuẩn cho sẳn sách tra cứu thư viện phổ lưu giữ máy tính - So sánh phù hợp phổ chất thử với phổ hóa chất chuẩn ghi điều kiện 26 Ứng dụng HPLC : -Định tính : so sánh thời gian lưu chất phân tích dd thử với thời gian lưu chất chuẩn dd chuẩn chạy điều kiện sắc ký -Định lượng: dựa vào chiều cao diện tích pic -Thử tạp chất 27.Phân bố: Sắc ký pha thuận: pha tĩnh phân cực pha động , chất không phân cực rửa giải sớm Sắc ký pha đảo : pha động phân cực pha tĩnh , chất phân cực trước chất khơng phân cực sau Các thông số đặc trưng HPLC: • Hệ số dung lương k’: đại diện thời gian lưu chất pha tĩnh so với thời gian lưu chất pha động • Hệ số chọn lọc α: Đại diện khả tác chất khỏi hỗn hợp - • 1.5 Hệ số đối xứng F: biểu diễn tính đối xứng pic sau phân giải Số đĩa ký thuyết hiệu lực cột N: N lớn khả tách tốt, pic thu hẹp nhọn • Độ phân giải Rs : khả phân tách hoàn toàn Hệ thống máy HPLC - Bình chứa dung mơi pha động ( Tất dung mơi phỉa tinh khiết chuẩn hóa) - Bộ phận đuổi khí - Bơm cao áp - Bộ phận tiêm mẫu - Cột sắc ký (Trái tim hệ thống) - Detector (Thiết bị phát tín hiệu) - Máy tính – phần mềm (Xử lý số liệu) - Máy in Các kỹ thuật HPLC (Dựa vào chất pha tĩnh) - Phân bố ( sử dụng nhiều nhất) - Hấp phụ - Rây phân tử - Trao đổi ion CHƯƠNG IV 28 Nguyên tắc pp sinh học: so sanh hiệu lực tác dụng đặc tính riêng chất thử với chất chuẩn tương ứng điều kiện thời gian thí nghiệm 29 Chất chuẩn: - chất chuẩn gốc - chất chuẩn thứ cấp 30 Trình bày nguyên tắc PP thử dộng vật thí nghiệm, yêu cầu động vật thí nghiệm? a Nguyên tắc: Dựa đáp ứng động vật thí nghiệm chế phẩm đưa vào thể (liều lượng theo quy định thí nghiệm) để đánh giá chất lượng chế phẩm cần thử b Động vật thí nghiệm: Phải đồng đều, khiết nịi giống Khoẻ mạnh, khơng nhiễm bệnh Khơng có thai Được ni dưỡng đầy đủ 31 Các thử nghiệm ĐV áp dụng kiểm nghiệm thuốc: - Thử độc tính bất thường - Thử chất hạ huyết áp - Thử chất gây sốt - Định lượng hormon: gonadorelin, corticotrophin,insulin, oxytocin, menotrophin - Kiểm tra tính an tồn vaccin sinh phẩm - Xác định hiệu lực vaccin antitoxin 32 Phân loại MT nuôi cấy vsv: - MT tự nhiên: ĐV hay TV - MT tổng hợp - MT bán tổng hợp đáp ứng điều kiện: đầy đủ chất dinh dưỡng, pH khoảng quy định, vô trùng 33 Kĩ thuật pha chế MT: Chuẩn bị dụng cụ hóa chất - Dụng cụ: men/ thủy tinh - Nguyên liệu, hóa chất: chất lượng, tinh khiết Cân đong nguyên liệu - Chính xác( nguyên tố vi lượng gây ức chế vi khuẩn) Hịa tan ngun liệu - Nước cất/ nước khử khống - Thạch: đun cho tan 4.Điều chỉnh pH -NaOH 1N, HCl 1N Làm môi trường - Lọc qua vải gạc/ giấy Đóng ống tiệt trùng - Thơng thường: 110oC/30 phút, 120oC/20 phút - Các chất phân hủy nhiệt → nhiệt độ thấp Pha chế môi trường từ hỗn hợp bột môi trường chế - Pha: nước cất/ nước khử khoáng sẵn - Kiểm tra pH - 34 Các phương pháp tiệt trùng: CHƯƠNG V A Kiểm nghiệm thuốc bột (Tính chất, độ ẩm, độ mịn, độ đồng KL, độ đồng HL, định tính, định lượng, giới hạn nhiễm khuẩn, ghi nhãn, bảo quản) Tính chất: bột khơ tơi, khơng bị ẩm, vón, màu sắc đồng nhất, mừi vị tùy theo loại chế phẩm nhà sx Cách thử: trải lượng bột vừa đủ thành lớp mỏng tờ giấy trắng mịn Quan sát màu sắc mắt thường , ánh sáng tự nhiên Độ ẩm: k chứa hàm lượng nước 9,0%, trừ dẫn khác Độ mịn: rây: - Bột thô (1400/355) - Bột nửa thô (710/250) - Bột nửa mịn (355/180) - Bột mịn (180/125) - Bột mịn (125/90) Độ đồng khối lượng: - Những thuốc bột không quy định độ đồng hàm lượng phải thử yêu cầu độ đồng - khối lượng Riêng thuốc bột pha tiêm/ truyền tĩnh mạch, khối lượng == 70% so với khối lượng ghi nhãn Độ đồng khối lượng: - Mục đích: xác định độ phan liều chế phẩm ko có yêu cầu thử đồng hàm - lượng Cách thử : thử với 20 viên tình khối lượng + cân khối lượng viên nang: m1(g) + tính khối lượng vỏ nag • Viên nang cứng: tháo rời vỏ nag, trút hết bột dụng cụ đựng, dùng tăm bơng lau • thuốc cịn dính bên vỏ nag, cân khối lượng vỏ nag: m2(g) Viên nag mềm: dùng kéo cắt vỏ nag, bóp hết thuốc dụng cụ đựng, dùng dm hữu rửa vỏ nag, để khô cân khối lượng vỏ nag: m2(g) + tính khối lượng thuốc viên: m= m1(g) - m2(g) + tính khối lượng trung bình viên: mtb < 300mg: ±10% + tính khoảng % chênh lệch so với mtb ≥300mg ±7,5% + so sánh - Đánh giá kết quả: + ko 2vien có khối lượng chênh lệch ngồi giới hạn mtb + khơng có viên có chênh lệch gấp đơi độ lệch tính thoe tỷ lệ % Độ đồng hàm lượng: - Áp dụng: viên nag có hàm lượng hoạt chất < 2mg < 2% kl/kl Thử với 10 viên Tiến hành định lượng hàm lượng dược chất có viên Tính hàm lượng trung bình so sánh Đánh giá kết quả: + đạt: ko viên nằm 85-115% ko có viên nằm ngồi 75-125% + ko đạt: q 3v nằm ngồi 85-115%, có viên nằm ngồi 75-125% hàm lượng trung bình Viên nang tan ruột: yêu cầu đọ rã + dung dịch thử 1: acid HCl 0.1N Thử 2h: ko có nag rã nứt làm thuốc lọt + dung dịch đệm phosphat pH 6,8 thử 60 phút nag ko rã dính vào đĩa, thử lại với viên khác ko dùng đĩa mẫu thử đạt: viên rã C Kiểm nghiệm thuốc viên nén (tính chất, Độ rã, độ hịa tan, độ ĐĐKL) độ rã: - Mục đích: xác định xem viên nang đem thử có rã hay ko khoảng tg quy định, - đặt trog môi trường chất lỏng định, đk thử định Cách tiến hành: bước + bước 1: chuẩn bị • • • • - Thử với viên Môi trương thử: cho lượng thể tích lỏng định(nước cất) vào cốc đựng mt thử Vận hành máy điều nhiệt: 370C± Cho vào cốc viên đậy đĩa chất dẻo lên Bước 2: vận hành: treo giá đỡ vào cốc đựng môi trường thử, vận hành thiết bị theo - tg quy định Bước 3: đánh giá kết + sau khoảng tg quy định thấy viên rã hết lấy giá dỡ khỏi cốc đựng môi trường thử + đạt: viển thử phải rã hoàn toàn tg quy định, xem rã hồn tồn khi: ko cịn cắn mặt lưới; chihr mảnh bao màu/bao phim/vỏ nag mặt lưới; thấy cắn khối mềm, ko có nhân khơ sờ thấy rõ + khơng đạt: 1-2 viên không rã: thử lại với 12 viên bất kỳ, đổi mt thử: HCl 0.1N dịch dày giả Khi đó: 16/18 viên đem thử lần phải rã hoàn toàn khoảng tg quy định đạt độ hịa tan: - Mục đích: xác định phù hợp chế phảm thử yêu cầu quy định độ hòa tan dạng thuốc rắn phân liều(viên nag) đường uống Xác định tỷ lệ hòa tan dược chất - Viên thử độ hòa tan ko cần thử độ rã - Thiết bị: kiểu cánh khuấy; kiểu giỏ quay; kiểu buồng dòng chảy Cách tiến hành + thử với viên + lắp dụng cụ điều chỉnh thông số(tg, nhiệt độ: 370C±0.5; tốc độ quay cánh khuấy: giỏ quay) + cho mt hòa tan vào cốc đựng mt + cho vào cốc viên + vận hành thiết bị theo tg quy định + lấy mẫu lọc mẫu + xác định lượng hoạt chất thử hòa tan cốc - Đánh giá kết quả: khơng 70% Nếu viên ko đạt thử lại với viên khác viên phải đạt độ đồng khối lượng: - Mục đích: + xác định độ đồng phân liều chế phẩm ko có thử độ đồng hàm lượng + kiểm tra hoạt động đồng máy dập viên - Cách tiến hành: + thử 20 viên + xđ khối lượng 20vien: cân 20 viên tính mtb + tính khoảng % chenh lệch mtb mtb≤80mg: ±10% 80mg≤ mtb≤250mg: ±7,5% mtb> 250mg: ±5% + cân khối lượng viên nén so sánh với khoảng % chênh lệch mtb - Đánh giá kết quả: ko viên nằm giới hạn sai số cho phép ko có viên nằm ngồi giới hạn gấp đơi sai số cho phép 4.Viên nén bao: yêu cầu độ rã(trừ viên nhai) + viên bao phim: rã 30 phút + viên bao đường: rã 60 phút 5.Viên ngậm: rã 4h D Kiểm nghiệm thuốc nhỏ mắt (tính chất, Độ trong, giới hạn cho phép thể tích, độ vơ khuẩn) Độ trong: - Dạng dung dịch: suốt; ko có tiểu phân quan sát dược mắt thường - Dạng hỗn dịch: lắng đọng để yên; lắc: phải dễ dàng phân tán đồng - phải trì phân tán nhỏ thuốc Cách thử: + thiết bị: dụng cụ để soi độ + tiến hành 20 đơn vị + đánh giá kết quả: đv ko đạt thử lại 20 đv khác Khi tất phải đạt Giới hạn cho phép thể tích: - Tiến hành: đơn vị + xác định thể tích đv (bơm tiêm/ống đong chuẩn): thể tích đv phải nằm khoảng giới hạn cho phép (±10%) + có đv ko đạt, kiểm tra lần Đạt: tất 5đv đạt Độ vô khuẩn: - Ngun tắc: Vi khuẩn/vi nấm cấy vị mt có chất dinh dưỡng nước, nhiệt độ thích hợp - Môi trường phát triển + môi trường thioglycolat: phát vk hiếu khí kỵ khí + mơi trường soybean-casein: vi nấm - Phương pháp: màng lọc, cấy trực tiếp Cách thử: theo “thử vô khuẩn” phụ lục 13.7 DĐVN IV Lưu ý: + chế phẩm có ống nhỏ giọt kèm phải kiểm tra ống hỏ giọt + tiến hành: • • Lấy ống nhỏ giọt khỏi đồ bao gói cách vơ trùng Chuyển vào ống nghiệm có mơi trường nuối cấy thích hợp, để ống ngập • mt Để tủ nuôi cấy đánh giá kết giá theo “độ vô khuẩn” ... viên, kiểm soát viên chuyên nhanh dược viên đoan kiểm tra quan quản lý kiểm tra nhà nước chất lượng thuốc lập có chuyên môn phù hợp định đáp ứng yêu cầu quy trinh lấy mẫu - phải quan sát kiểm. .. đáp ứng động vật thí nghiệm chế phẩm đưa vào thể (liều lượng theo quy định thí nghiệm) để đánh giá chất lượng chế phẩm cần thử b Động vật thí nghiệm: Phải đồng đều, khiết nịi giống Khoẻ mạnh,... gian thí nghiệm 29 Chất chuẩn: - chất chuẩn gốc - chất chuẩn thứ cấp 30 Trình bày nguyên tắc PP thử dộng vật thí nghiệm, yêu cầu động vật thí nghiệm? a Nguyên tắc: Dựa đáp ứng động vật thí nghiệm