Thùc hiÖn NghÞ ®Þnh 432000N§CP ngµy 3082000 cña ChÝnh phñ quy ®Þnh chi tiÕt vµ h−íng dÉn triÓn khai LuËt Gi¸o dôc, Bé Gi¸o dôc §µo t¹o vµ Bé Y tÕ ®· phª duyÖt, ban hµnh ch−¬ng tr×nh khung cho ®µo t¹o D−îc sü ®¹i häc. Bé Y tÕ tæ chøc thÈm ®Þnh s¸ch vµ tµi liÖu d¹y – häc c¸c m«n c¬ së vµ chuyªn m«n theo ch−¬ng tr×nh míi nh»m tõng b−íc x©y dùng bé s¸ch chuÈn trong c«ng t¸c ®µo t¹o d−îc sÜ ®¹i häc cña Ngµnh Y tÕ. KiÓm nghiÖm lµ mét kh©u quan träng trong hÖ thèng qu¶n lý chÊt l−îng toµn diÖn cña d−îc phÈm. Nã cã mÆt trong c¸c c«ng ®o¹n s¶n xuÊt (kiÓm nghiÖm nguyªn liÖu, b¸n thµnh phÈm vµ kiÓm nghiÖm s¶n phÈm cuèi cïng), trong tån tr÷, l−u th«ng vµ sö dông thuèc. C¸c kü thuËt ®−îc sö dông trong kiÓm nghiÖm rÊt phong phó vµ ®a d¹ng thuéc c¸c lÜnh vùc vËt lý, ho¸ häc vµ sinh häc. ChÝnh v× vËy c¸c kiÕn thøc c¬ b¶n cu¶ 3 bé m«n nµy ®Æc biÖt lµ c¸c m«n häc chuyªn ngµnh nh− ho¸ ph©n tÝch, ho¸ lý, vi sinh thùc sù lµ c¬ së cho m«n häc kiÓm nghiÖm d−îc phÈm cÇn ph¶i ®−îc nghiªn cøu tr−íc. Tuy nhiªn, viÖc lùa chän mét kü thuËt nµo ®ã cho ®¸nh gi¸ chÊt l−îng mét nguyªn liÖu hoÆc chÕ phÈm thuèc kh«ng chØ phô thuéc vµo ®Æc ®iÓm cña kü thuËt ph©n tÝch mµ cßn phô thuéc vµo ®Æc ®iÓm cña ®èi t−îng ph©n tÝch lµ d−îc phÈm, cho nªn c¸c kiÕn thøc vÒ ho¸ d−îc, d−îc liÖu, bµo chÕ lµ rÊt cÇn thiÕt cho kiÓm nghiÖm d−îc phÈm. Trong thùc hµnh kiÓm nghiÖm d−îc phÈm ng−êi ta sö dông hÇu hÕt c¸c kü thuËt ph©n tÝch, c¸c phÐp ®o vËt lý nh− ®o ®iÓm ch¶y, ®iÓm s«i, chØ sè khóc x¹, ¸p suÊt thÈm thÊu,... còng lµ nh÷ng kü thuËt th−êng gÆp. Tuy nhiªn, trong gi¸o tr×nh vËt lý n¨m thø nhÊt, c¸c néi dung nµy ®· ®−îc tr×nh bµy chi tiÕt c¶ lý thuyÕt vµ thùc hµnh. V× vËy c¸c néi dung trªn kh«ng ®−a vµo ch−¬ng tr×nh KiÓm nghiÖm d−îc phÈm. C¸c ph−¬ng ph¸p hãa häc vµ hãa lý ®−îc sö dông rÊt phæ biÕn: tõ lo¹i thùc hµnh ®¬n gi¶n nh− chuÈn ®é thÓ tÝch, so mµu, ®Õn nh÷ng lo¹i ®ßi hái c¸c thiÕt bÞ hiÖn ®¹i nh− s¾c ký, quang phæ, khèi phæ ... Nh−ng víi thêi l−îng lµ 2 ®¬n vÞ häc tr×nh lý thuyÕt cho sinh viªn n¨m thø 4 nªn môc tiªu m«n häc ®−îc h¹n chÕ ë 2 vÊn ®Ò: Gi¶i thÝch ®−îc nguyªn lý cña mét sè ph−¬ng ph¸p ho¸ häc, ho¸ lý vµ vi sinh th−êng dïng trong kiÓm nghiÖm. Tr×nh bµy ®−îc hÖ thèng ®¶m b¶o chÊt l−îng thuèc vµ vÞ trÝ cña c«ng t¸c kiÓm nghiÖm trong hÖ thèng nµy.Cuèn s¸ch nµy ®−îc chia lµm 6 ch−¬ng. Sau ch−¬ng 1 giíi thiÖu s¬ l−îc vÒ hÖ thèng ®¶m b¶o chÊt l−îng thuèc vµ vai trß cña kiÓm nghiÖm, trong 3 ch−¬ng tiÕp theo tr×nh bµy 3 nhãm ph−¬ng ph¸p ho¸ häc, ho¸ lý vµ sinh häc. C¬ së lý
y tế Vụ khoa học đào tạo Kiểm nghiệm dợc phẩm (Sách dùng đào tạo dợc sĩ đại học) Mã số: đ.20.Z.08 Nhà xuất Y học Hà nội - 2005 Chủ biên PGS.TS Trần Tử An Tham gia biên soạn PGS.TS Trần Tử An CN Trần Tích DS Nguyễn Văn Tuyền TS Chu Thị Lộc ThS.Nguyễn Thị Kiều Anh Tham gia tổ chức thảo ThS Phí Văn Thâm â Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học Đào tạo) Lời nói đầu Thực Nghị định 43/2000/NĐ-CP ngày 30/8/2000 Chính phủ quy định chi tiết hớng dẫn triển khai Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tế phê duyệt, ban hành chơng trình khung cho đào tạo Dợc sỹ đại học Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách tài liệu dạy học môn sở chuyên môn theo chơng trình nhằm bớc xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo dợc sĩ đại học Ngành Y tế Kiểm nghiệm khâu quan trọng hệ thống quản lý chất lợng toàn diện dợc phẩm Nó có mặt công đoạn sản xuất (kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng), tồn trữ, lu thông sử dụng thuốc Các kỹ thuật đợc sử dụng kiểm nghiệm phong phú đa dạng thuộc lĩnh vực vật lý, hoá học sinh học Chính kiến thức cuả môn - đặc biệt môn học chuyên ngành nh hoá phân tích, hoá lý, vi sinh - thực sở cho môn học kiểm nghiệm dợc phẩm cần phải đợc nghiên cứu trớc Tuy nhiên, việc lựa chọn kỹ thuật cho đánh giá chất lợng nguyên liệu chế phẩm thuốc không phụ thuộc vào đặc điểm kỹ thuật phân tích mà phụ thuộc vào đặc điểm đối tợng phân tích dợc phẩm, kiến thức hoá dợc, dợc liệu, bào chế cần thiết cho kiểm nghiệm dợc phẩm Trong thực hành kiểm nghiệm dợc phẩm ngời ta sử dụng hầu hết kỹ thuật phân tích, phép đo vật lý nh đo điểm chảy, điểm sôi, số khúc xạ, áp suất thẩm thấu, kỹ thuật thờng gặp Tuy nhiên, giáo trình vật lý năm thứ nhất, nội dung đợc trình bày chi tiết lý thuyết thực hành Vì nội dung không đa vào chơng trình Kiểm nghiệm dợc phẩm Các phơng pháp hóa học hóa lý đợc sử dụng phổ biến: từ loại thực hành đơn giản nh chuẩn độ thể tích, so màu, đến loại đòi hỏi thiết bị đại nh sắc ký, quang phổ, khối phổ Nhng với thời lợng đơn vị học trình lý thuyết cho sinh viên năm thứ nên mục tiêu môn học đợc hạn chế vấn đề: Giải thích đợc nguyên lý số phơng pháp hoá học, hoá lý vi sinh thờng dùng kiểm nghiệm Trình bày đợc hệ thống đảm bảo chất lợng thuốc vị trí công tác kiểm nghiệm hệ thống Cuốn sách đợc chia làm chơng Sau chơng giới thiệu sơ lợc hệ thống đảm bảo chất lợng thuốc vai trò kiểm nghiệm, chơng trình bày nhóm phơng pháp hoá học, hoá lý sinh học Cơ sở lý thuyết phơng pháp kiểm nghiệm đợc nghiên cứu môn sở nh: phân tích, hoá lý, vi sinh chủ yếu giới thiệu nguyên tắc ứng dụng chúng nh: hiệu chuẩn thiết bị, kỹ thuật xác định nồng độ, giảm thiểu sai số kiểm nghiệm Do hạn chế thời lợng môn học nên đề cập đến số phơng pháp thờng dùng nh: chuẩn độ môi trờng khan, quang phổ phân tử, HPLC Chơng trình bày sơ lợc nội dung kiểm nghiệm dạng bào chế: thuốc viên, thuốc tiêm, thuốc dùng Nhằm mục đích cung cấp cho sinh viên số kiến thức tính bền vững thuốc, làm sở giải thích bất thờng gặp trình kiểm nghiệm đánh giá chất lợng, giới thiệu thêm sơ lợc chơng cuối cùng: độ ổn định tuổi thọ thuốc Kết phân tích đánh giá chất lợng sản phẩm thực hành Kiểm nghiệm dợc phẩm Vì sản phẩm nh bao loại sản phẩm khác lu hành xã hội phải có chất lợng thỏa mãn nhu cầu ngời tiêu dùng Để đảm bảo chất lợng kết quả, cần thực nhiều biện pháp đồng Đó là: Trang thiết bị phòng thí nghiệm, Kỹ kiểm nghiệm viên, Qui trình kỹ thuật kiểm nghiệm Thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) sở để thực biện pháp nêu Những nội dung đợc giới thiệu chơng trình cao học thuộc chuyên ngành Kiểm nghiệm dợc phẩm độc chất Về cách tiếp cận nội dung, sách không nhắc lại qui trình kỹ thuật có Dợc điển mà cung cấp kiến thức cần thiết để sinh viên giải thích đợc qui trình thực hành kiểm nghiệm cho kết tin cậy Sách Kiểm nghiệm dợc phẩm đợc giảng viên Bộ môn Hoá Phân tích Trờng Đại học Dợc Hà Nội biên soạn Sách đợc Hội đồng chuyên môn thẩm định sách giao khoa tài liệu dạy học chuyên ngành Dợc Bộ Y tế thẩm định đợc Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy học thức Ngành Y tế giai đoạn Vụ Khoa học Đào tạo xin chân thành cảm ơn giảng viên Bộ môn Hoá Phân tích Trờng Đại học Dợc tham gia biên soạn sách Vì lần đầu xuất nên chắn nhiều thiếu sót, mong nhận đợc ý kiến đóng góp đồng nghiệp sinh viên để sách ngày hoàn thiện Vụ khoa học Đào tạo Bộ Y tế Mục lục Lời nói đầu Chơng Đại cơng Trần Tích 1.1 Chất lợng thuốc đảm bảo chất lợng 1.1.1 Thuốc yêu cầu chất lợng 1.1.2 Kiểm tra chất l−ỵng thc 12 1.1.3 HƯ thèng tỉ chøc kiĨm tra chất lợng thuốc 14 1.2 Công tác tiêu chuẩn hoá 16 1.2.1 Khái niệm 16 1.2.2 Công tác xây dựng tiêu chuẩn 18 1.2.3 Công tác áp dụng tiêu chuẩn thực tế 22 1.2.4 Giới thiệu Dợc điển Việt Nam 23 1.3 KiĨm nghiƯm thc theo tiªu chn 26 1.3.1 LÊy mÉu kiĨm tra 26 1.3.2 TiÕn hµnh kiĨm nghiƯm 31 1.3.3 Néi dung chÝnh cđa thùc hµnh tèt phòng kiểm nghiệm (GLP) 34 Tài liệu tham khảo 36 Câu hỏi tự lợng giá 36 Chơng Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp hoá học * Trần Tích, Trần Tử An 2.1 Các phản ứng định tính 37 2.2 Thử giới hạn tạp chất thuốc 48 2.2.1 Mục đích 48 *Phần 2.1 & 2.2 Trần Tích, phần 2.3 & 2.4.: Trần Tử An 2.2.2 Phơng pháp xác định giới hạn tạp chất thuốc 48 2.2.3 Một số thuốc thử phản ứng hoá học để xác định giới hạn tạp chất 50 2.3 Chuẩn độ acid - base môi trờng khan 51 2.3.1 Vai trò dung môi 51 2.3.2 Khái niệm pH 52 2.3.3 Xác định điểm tơng đơng 53 2.3.4 ứng dụng kiểm nghiệm thuốc 54 2.4 Xác định hàm lợng nớc thuốc thải Karl fischer 2.4.1 Nguyên tắc 58 2.4.2 Pha chế xác định độ chuẩn 58 2.4.3 Xác định điểm tơng đơng 59 2.4.4 ứng dụng 59 2.5 Định lợng số chất hữu đa chøc b»ng thc thư periodat 2.6 58 øng dơng cỈp ion kiểm nghiệm thuốc 60 Tài liệu tham khảo 61 65 Câu hỏi tự lợng giá 66 Chơng phơng pháp hoá lý kiểm nghiệm thuốc Nguyễn Văn Tuyền 3.1 Phơng pháp quang phổ phân tử 3.1.1 Quang phỉ hÊp thơ UV − VIS 68 3.1.2 Quang phỉ hång ngo¹i (IR) 79 3.1.3 Quang phỉ hnh quang 82 3.2 Phơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 84 3.2.1 Các thông số đặc trng trình sắc ký 84 3.2.2 Máy HPLC 86 3.2.3 Các kü thuËt HPLC 88 3.2.4 H−íng dÉn chän kü thuËt HPLC 94 3.2.5 ChuÈn ho¸ cét HPLC 68 100 Phơng pháp thử cấp tốc Điều kiện thử Bảng 6.5 tóm tắt điều kiện thử cho vùng II vùng IV Bảng 6.5 Điều kiện thử cấp tốc Vùng Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) Thời gian thử (tháng) II 40 ± 75 ± IV 40 ± 75 ± Víi c¸c chÕ phÈm cã hoạt chất bền, có tài liệu nghiên cứu đợc công bố, thời gian thử kéo dài tháng so với qui định Ngời nghiên cứu lựa chọn nhiệt độ cao thời gian ngắn hơn, ví dụ 45 đến 500C tháng với độ ẩm 75% Nếu trình nghiên cứu, chế phẩm có thay đổi quan trọng cần thực phép thử nghiệm bổ sung điều kiện ôn hoà hơn, ví dụ 30 20C, độ Èm (60 ± 5)% Nh÷ng dÊu hiƯu chøng tá cã thay đổi quan trọng là: Giảm hàm lợng hoạt chất từ 5% trở lên so với trị số ban đầu Có sản phẩm phân huỷ với lợng cao trị số cho phép pH nằm giới hạn qui định Tốc độ hoà tan 12 viên nén viên nang thấp giá trị tiêu chuẩn Thay đổi đặc tính vật lý thuốc nh: biến màu, t¸ch pha, khã r·, ViƯc thư cÊp tèc th−êng đợc tiến hành buồng vi khí hậu kiểm soát đợc nhiệt độ ( 20C) độ ẩm ( 5%) Một số chế phẩm không thích hợp với thư nghiƯm cÊp tèc nh−: chÕ phÈm sinh häc, thc đạn, thuốc trứng, Ví dụ: Nghiên cứu chế phẩm có hàm lợng theo công thức 100 mg Thư cÊp tèc thêi gian th¸ng ë ba nhiệt độ 350C, 450C 550C Kết có bảng 6.6 Tính số tốc độ tuổi thọ cđa thc b¶o qu¶n ë 300C 183 B¶ng 6.6 Sự thay đổi hàm lợng (mg) chế phẩm Hàm lợng Hàm lợng 350C Thời gian 450C (th¸ng) ë 550C Thêi gian (th¸ng) 105 105 105 103 102 102 102 100 99 101 97 97 99 94 94 91 Giải: Vẽ đồ thị lnCt t(tháng) TÝnh håi qui bËc nhÊt, ta cã h»ng sè tèc ®é: ë 350C: k35 = 0,00623 th¸ng -1 (r = 0,993) ë 450C: k45 = 0,0123 th¸ng -1 (r = 0,997) ë 550C: k55 = 0,0280 th¸ng -1 (r = 0,997) Để tính tuổi thọ nhiệt độ 300C cần tính k30 Vẽ đồ thị lnk 1/T (0K) theo phơng trình (6 31) Nhiệt độ (0 C) k ln k (1/ T) 1000 35 0,0062 − 5,083 3,246 45 0,0123 − 4,398 3,145 55 0,0280 − 3,576 3,049 TÝnh håi qui bËc nhÊt ln k = C1 − E0/ RT = 19,7 − 7642 / T TÝnh h»ng sè k30 theo phơng trình (6.32) ln k30 = 19,7 7642 / (30 + 273,15) = − 5,52 k 30 = 0,00411 184 Tuổi thọ thuốc khoảng thời gian để hoạt chất lại 90% so với trị số ban đầu (phơng trình 6.11), nên: t 0,9 = 0,105/ k30 = 25,5 tháng Đây ví dụ thử độ ổn định cấp tốc để dự báo tuổi thọ thuốc Trị số cần đợc khẳng định phơng pháp thử dài hạn 6.4.3 Phơng pháp thử dài hạn Theo hớng dẫn WHO điều kiện thực nghiệm phơng pháp thử dài hạn phải gần với điều kiện bảo quản thực tế thuốc, tức vùng khí hậu mà thuốc dự kiến đợc lu hành (bảng 6.3) Tuy nhiên số tác giả đề xuất điều kiện thử dài hạn nhiệt độ 25 20C, độ ẩm tơng đối 60 5% Nghiên cứu độ ổn định dài hạn cần đợc tiến hành suốt thời hạn bảo quản thuốc Thời gian kiểm tra hàm lợng mẫu: Năm đầu thời điểm 0, 12 tháng, Từ năm thứ 2: lần cho năm Với công thức ổn định cần kiểm tra hai lần: lần đầu sau năm; lần thứ cuối hạn dùng Với chế phẩm ổn định, số lần kiểm tra nhiều hơn: Năm thứ nhất: tháng/ lần Năm thứ 2: tháng/ lần Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần Đối với chế phẩm có yêu cầu bảo quản đặc biệt nh: chế phẩm vaccin, hormon, thuốc có hoạt chất không ổn định, ngời nghiên cứu cần chọn điều kiện thích hợp Kết thực nghiệm đợc chấp nhận nếu: Không có thay đổi tính chÊt vËt lý, hãa häc, sinh häc ChÕ phÈm vÉn đáp ứng yêu cầu tiêu chuẩn Phơng pháp thử dài hạn nhiều thời gian, nhng cho kết tin cậy Phép thử giúp ngời nghiên cứu khẳng định tuổi thọ dự báo theo phép thử cấp tốc Phơng pháp phân tích đánh giá kết Lựa chọn phơng pháp phân tích Việc lựa chọn phơng pháp định lợng hoạt chất (hoặc) tạp chất phân hủ phơ thc vµo: 185 TÝnh chÊt lý hãa cđa hoạt chất, tạp chất, Hàm lợng chúng chế phẩm, Yêu cầu thử nghiệm Các phơng pháp phân tích cần đợc thẩm định: kiểm tra độ đúng, độ lặp lại, độ tái hiện, giới hạn định lợng Riêng phơng pháp xác định tạp chất liên quan, tạp chất phân huỷ cần đợc kiểm tra tính đặc hiệu độ nhạy Xử lý số liệu Số liệu nghiên cứu cần đợc xử lý thống kê để thu đợc thời hạn bảo quản tạm thời Thời hạn đợc ngoại suy sở thử ổn định cấp tốc Một thời hạn bảo quản tạm thời 24 tháng đợc chấp nhận khi: Hoạt chất đợc coi ổn định, Thử nghiệm cấp tốc thay đổi rõ rệt, Số liệu có chứng minh công thức tơng tự có thời hạn bảo quản 24 tháng Nhà sản xuất tiến hành thử độ ổn định dài hạn trình bảo quản đề xuất Sau đánh giá độ ổn định, nhà sản xuất cần ghi rõ điều kiện bảo quản nhãn thuốc: Bảo quản điều kiện thờng, Bảo quản khoảng + 20C đến 80C (tủ lạnh), Bảo quản dới 80C (tủ lạnh), Bảo quản khoảng 50C đến 200C (tủ đá), Bảo quản dới 180C (tủ đá) Điều kiện thờng theo WHO là: nhiệt độ 15 đến 250C, đến 300C, khô ráo, ánh sáng trực tiếp chiếu vào Điều kiện thờng đợc qui định theo quốc gia Điều lu ý lời giải nh: bảo quản nơi khô ráo, bảo quản tránh ánh sáng không đợc sử dụng nhằm mục đích che dấu ổn định thuốc 6.5 Các dợc chất bền vững Năm 1986 WHO thực đề tài :Nghiên cứu độ ổn định cấp tốc dợc chất thờng dùng điều kiện nhiệt đới Điều kiện thử cấp tốc: Bảo quản 30 ngày 500C, độ ẩm 100% Nếu dấu hiệu phân huỷ: tăng nhiệt độ lên 700C thời gian đến ngày 186 Kết cho thấy khoảng 100 dợc chất cần đợc lu ý độ ổn định: chúng đợc coi chất bền vững (bảng 6.7) Bảng 6.7 Các dợc chất bền vững TT Tên dợc chất TT Tên d−ỵc chÊt Acid acetyl salicylic 50 Hexyl resorcinol Acid ascorbic 51 Hydralazin, HCl Acid undecylenic 52 Hydrocortizon (Na succinat) Aminophyllin 53 Hyoscyamin sulfat Amitryptilin, HCl 54 Lidocain, HCl Amoni clorid 55 Melarsoprol Amphotericin 56 Metrifonat Ampicillin (muèi natri) 57 Naloxon, HCl Ampicillin trihydrat 58 Natri calci edetat 10 Antimon tartrat 59 Natri lactat 11 B¹c nitrat 60 Natri nitrit 12 Bacitracin 61 Natri p aminosalicylat 13 Bacitracin (muèi kÏm) 62 Natri stibogluconat 14 Benzathin benzylpenicillin 63 Neomycin sulfat 15 Benzylpenicillin (muèi Na, K) 64 Nystatin 16 Bephenium hydronaphtoat 65 Orciprenalin sulfat 17 Calci gluconat 66 Oxytetracyclin, HCl 18 Calci p.aminosalicylat 67 Paromomycin sulfat 19 Carbenicillin (muèi Na) 68 Penicillamin 20 Cephalexin 69 Pethidin, HCl 21 Cloral hydrat 70 Phenobarbital (muèi Na) 22 Cloramphenicol (Na succinat) 71 Phenoxymethyl penicillin (mi Na hc K) 23 Clorphenamin hydrogeno- maleat 72 Phentolamin mesilat 24 Clorpromazin, HCl 73 Phenyl butazon 25 Clortetracyclin, HCl 74 Pilocarpin, HCl 26 Cloxacillin (muèi Na) 75 Pilocarpin nitrat 27 Codein phosphat 76 Procain amid, HCl 28 Colecalciferol 77 Procain benzyl penicillin 187 TT Tên dợc chất TT Tên dợc chất 29 Dapson 78 Procain, HCl 30 Dexametason (d¹ng Na phosphat) 79 Procarbazin, HCl 31 Dicloxacillin (muèi Na) 80 Promazin, HCl 32 Dietyl carbamazin (dihydrogeno citrat) 81 Prometazin, HCl 33 Doxycylin hydrat 82 Pyridoxin , HCl 34 Ephedrin 83 Quinin, bisulfat 35 Ephedrin sulfat 84 Quinin, 2HCl 36 Epinephrin 85 Retinol (vitamin A) 37 Epinephrin hydro-geno tartrat 86 Salbutamol sulfat 38 Ergocalciferol 87 Sulfacetamid (muèi Na) 39 Ergometrin hydrogenotartrat 88 Sulfadiazin (muèi Na) 40 Ergotamin maleat 89 Sulfadimidin (muèi Na) 41 Ergotamin tartrat 90 Tetracain , HCl 42 Etho suximid 91 Tetracyclin, HCl 43 Ethyl morphin, HCl 92 Thiamin, HCl 44 Fe(II) sulffat 93 Thiamin mononitrat 45 Fluphenazin decanoat 94 Thiopental (muèi Na) 46 Fluphenazin, HCl 95 Thuỷ ngân oxyd vàng 47 Formaldehyd dung dÞch 96 Tolbutamid 48 Gentamycin sulfat 97 Warfarin (muối Na) 49 Guanethidin sulfat tài liệu tham khảo Bureau of Food & Drug (1998) Training course drug and cosmetic quality control, Filinvest Corporate city, Philippines Carstensen J.T (1995) Drug stability Principles & Practices, 2nd edition, Marcel Dekker Inc , USA 188 Didier R : Chimie minerale Technique et Documentation, Lavoisier, Ve edition, Paris Bản dịch tiếng Việt, tập II, NXB Giáo dục, Hà nội 1997 OMS (1998) Assurance de la qualitÐ des produits pharmaceutiques, Vol 1, GenÌve Skoog D A , West D M , Holler F J (1988) Fundamental of Analytical Chemistry, 5th edition, chapter 22, pp 578- 597 Saunders College Publishing câu hỏi tự lợng giá Tại cần đặt vấn đề đánh giá độ ổn định thuốc Giải thích yếu tố tác động đến độ ổn định thuốc Phân tích phép thử độ ổn định dài hạn độ ổn định cấp tốc Tại cần tiến hành hai phép thử đó? Những chế phẩm không thích hợp với phép thử cấp tốc? Tại sao? Tại phải phân thành vïng khÝ hËu nghiªn cøu ti thä cđa thuốc Theo anh (chị) vùng khí hậu ảnh hởng nhiều đến độ ổn định thuốc? Giải thích vai trò động hóa học đánh giá tuổi thọ thuốc Trình bày nguyên tắc sử dụng phơng trình Arrhenius để tính tuổi thọ thuốc phơng pháp thử cấp tốc Những phản ứng thờng xảy làm giảm độ ổn định thuốc? Cho ví dụ Khi xác định tuổi thọ thuốc dựa vào số liệu hàm lợng hoạt chất, cần thẩm định: độ đúng, độ xác giới hạn định lợng Giải thích? Giải thích lý xác định tạp chất liên quan, tạp chất phân hủy cần kiểm tra tính đặc hiệu độ nhạy phơng pháp thực nghiệm? Đánh giá vai trò kỹ thuật phân tích nghiên cứu độ ổn định thuốc Ngời ta đánh giá độ ổn định chế phẩm viên nén hàm lợng 200 mg phơng pháp lão hóa cấp tốc thời hạn tháng hai nhiệt độ 400C 600C Số liệu thực nghiệm đợc trình bày bảng sau: 189 Hàm lợng (%) ë 400C ë 600C 102,1 102,1 101,5 101,6 101,1 101,1 100,6 99,5 100,1 98,9 99,5 98,3 98,8 97,6 Thêi gian (th¸ng) H·y tÝnh ti thä cđa viªn nÐn 200 mg 190 ... học Ngành Y tế Kiểm nghiệm khâu quan trọng hệ thống quản lý chất lợng toàn diện dợc phẩm Nó có mặt công đoạn sản xuất (kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng),... địa phơng) mà lập phòng kiểm nghiệm hay tổ kiểm nghiệm để tự kiểm tra chất lợng thuốc.Với sở sản xuất, bắt buộc phải có phận tự kiểm tra chất lợng Bộ phận phải có khả kiểm nghiệm xác định chất lợng... đỡ, kiểm tra công nhận phòng kiểm nghiệm thc c¶ n−íc KiĨm tra viƯc kiĨm nghiƯm thc theo tiêu chuẩn phạm vi toàn quốc tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ơng Trung tâm kiểm nghiệm dợc phẩm, mỹ phẩm