TÀI LIỆU HƯỚNG DẪN CỦA WHO VỀ THẨM ĐỊNH VỆ SINH TRONG SÁN XUẤT DƯỢC PHẨM GMP Updated Training Modules Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice WHO Technical Report Series, No 937, 2006 Annex 4 World Hea.
Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice Validation WHO Technical Report Series, No 937, 2006 Annex Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Part General overview on qualification and validation Part Qualification of HVAC and water systems Part Cleaning validation Part Analytical method validation Part Computerized system validation Part Qualification of systems and equipment Part Non sterile product process validation Validation | Slide of 43 August 2006 Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice Thẩm định vệ sinh Cleaning Validation Part WHO Technical Report Series, No 937, 2006 Annex Appendix Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Mục tiêu/ Objectives Để thảo luận nguyên tắc cách tiếp cận để xác nhận làm bao gồm: To discuss principles and approaches to cleaning validation including: Đề cương báo cáo Protocols and reports Con người thiết bị Personnel and equipment Sử dụng chất tẩy rửa Use of detergents Vi sinh Microbiology Lấy mẫu Sampling Phương pháp phân tích Analytical methods and Giới hạn chấp nhận Acceptable limits Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Nguyên tắc/ Principle Các mục tiêu GMP bao gồm phịng ngừa nhiễm nhiễm chéoThe objectives of GMP include prevention of possible contamination and crosscontamination/ Ô nhiễm nhiều chất khác Contamination by a variety of substances/ – chất gây nhiễm (ví dụ: vi khuẩn, sản phẩm trước (cả API dư lượng tá dược), dư lượng chất tẩy rửa, vật liệu khơng khí (ví dụ: bụi hạt), chất bôi trơn vật liệu phụ trợ, chẳng hạn chất khử trùng contaminants (e.g microbes, previous products (both API and excipient residues), residues of cleaning agents, airborne materials (e.g dust and particulate matter), lubricants and ancillary material, such as disinfectants/ Ngoài dư lượng phân hủy từ sản phẩm chất tẩy rửa Also decomposition residues from product or detergents/ 1.1 – 1.2 Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Principle (2) Quy trình vệ sinh đầy đủ quan trọng Adequate cleaning procedures important/ Cần chứng ghi chép - quy trình làm cung cấp thiết bị sạch, phù hợp với mục đích sử dụng Documented evidence needed cleaning procedure will provide clean equipment, suitable for intended use./ Mục tiêu việc thẩm định vệ sinh gì? What is the objective of cleaning validation? – sản phẩm, chất tẩy rửa dư lượng vi sinh vật product, detergent and microbial residues / – ngăn ngừa nhiễm nhiễm chéo prevent possible contamination and cross-contamination / 1.3 – 1.4 Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Principle (3) Yêu cầu thẩm định vệ sinh đâu? Where is cleaning validation required? – Không thiết cho việc làm khơng quan trọng, ví dụ: lô sản phẩm (hoặc lô khác trung gian quy trình hàng loạt), sàn nhà, tường, bên tàu làm theo số bước trung gian Not necessarily for non-critical cleaning, e.g between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk process), or of floors, walls, the outside of vessels, and following some intermediate steps / – Được coi quan trọng sở đa nhân - nên thực hiện, ví dụ: cho thiết bị, quy trình vệ sinh giặt giũ Considered important in multiproduct facilities - should be performed, e.g for equipment, sanitization procedures and garment laundering 1.5 – 1.6 Validation | Slide of 43 August 2006 Validation Phạm vi Scope Hướng dẫn: Các khía cạnh chung thẩm định vệ sinh Guidelines: General aspects of cleaning validation / Không bao gồm làm khử hoạt động chuyên dụng Excluding specialized cleaning or inactivation / – ví dụ để loại bỏ chất gây ô nhiễm virus mycoplasmal ngành sản xuất sinh học e.g for removal of viral or mycoplasmal contaminants in the biological manufacturing industry./ Thường thẩm định vệ sinh cần thiết để làm quan trọng, ví dụ:Normally cleaning validation needed for critical cleaning, e.g./ – sản xuất sản phẩm sản phẩm khác between manufacturing of one product and another/ – bề mặt tiếp xúc (sản phẩm, sản phẩm thuốc API) contact surfaces (products, drug products and API)./ Validation | Slide of 43 August 2006 2.1 – 2.2 Validation General Các SOP viết cho quy trình làm – thẩm định Written SOPs for cleaning processes – validated/ Chính sách làm quy trình thẩm định vệ sinh bao gồm: Cleaning policy and cleaning validation procedure to cover:/ – bề mặt tiếp xúc; contact surfaces; – làm sau chuyển đổi sản phẩm; cleaning after product changeover;/ – đợt chiến dịch; between batches in campaigns;/ – and sản phẩm để làm xác nhận; bracketing products for cleaning validation; – đánh giá định kỳ kiểm tra lại số lô sản xuất lần xác nhận làm periodic evaluation and revalidation of the number of batches manufactured between cleaning validations 3.1 – 3.2 Validation | Slide of 43 August 2006 Validation General (2) Cơng ty phải chứng minh tính qn The company has to prove consistency / Các biến số thực quy trình làm gì? What are the variables when a cleaning procedure is followed?/ Cần thực lần làm thủ tục làm liên tiếp? How many consecutive applications of the cleaning procedure should be performed?/ Đào tạo nhân Training of personnel/ Validation | Slide 10 of 43 August 2006 3.3, 5.1 Validation Rửa mẫu (phương pháp gián tiếp) Rinse samples (indirect method) Cho phép lấy mẫu: Allows sampling of: / – bề mặt lớn a large surface / – khu vực tiếp cận tháo rời thường xuyên areas that are inaccessible or that cannot be routinely disassembled / Cung cấp "bức tranh tổng thể“ Provides an "overall picture“/ Hữu ích để kiểm tra dư lượng chất tẩy rửa Useful for checking for residues of cleaning agents/ Kết hợp với phương pháp lấy mẫu khác lấy mẫu bề mặt In combination with other sampling methods such as surface sampling/ Validation | Slide 29 of 43 August 2006 9.3.1 Validation Rinse samples (indirect method) (2) Nhà sản xuất phải cung cấp chứng cho thấy mẫu thu hồi xác The manufacturer has to provide evidence that samples are accurately recovered/ Điều coi chấp nhận mặt phục hồi? What is considered acceptable in terms of recovery? 9.3.2 Validation | Slide 30 of 43 August 2006 Validation is considered 80% < good Recovery Validation | Slide 31 of 43 August 2006 Validation is considered 80% < good Recovery Validation | Slide 32 of 43 August 2006 is considered 50%< reasonable Validation is considered 80% < good is considered 50%< reasonable Recovery is considered 50%> questionable Validation | Slide 33 of 43 August 2006 Validation Batch placebo method/ Phương pháp lô giả dược Một lô giả dược sản xuất kiểm tra thực để chuyển giao sản phẩm trước A placebo batch is manufactured and checks are done for carry-over of the previous product/ – Quá trình tốn thời gian Expensive and laborious process/ – Ít đảm bảo chất gây nhiễm loại bỏ Little assurance that the contaminants are dislodged/ – Các hạt không thiết phân tán đồng Particles not necessarily uniformly dispersed/ – Phương pháp sử dụng kết hợp với phương pháp rửa / phương pháp lấy mẫu bề mặt Method used in conjunction with rinse and/or surface sampling method(s) – Các mẫu lấy suốt trình sản xuất Samples taken throughout the process of manufacture/ – Độ nhạy xét nghiệm giảm đáng kể cách pha lỗng chất gây ô nhiễm Sensitivity of the assay may be greatly reduced by dilution of the contaminant/ Validation | Slide 34 of 43 August 2006 9.4 Validation Analytical methods/ Phương pháp phân tích Phương pháp phân tích thẩm định - phát dư lượng chất gây ô nhiễm:Validated analytical methods – able to detect residuals or contaminants:/ – cụ thể cho (các) chất thử nghiệm specific for the substance(s) being assayed/ – mức độ thích hợp (độ nhạy) at an appropriate level of cleanliness (sensitivity)/ Nhạy cảm cụ thể - bao gồm:Sensitive and specific - may include: – phương pháp sắc ký (ví dụ: ảnh sắc nét lỏng cao áp (HPLC), sắc ký khí (GC), sắc ký lớp mỏng áp suất cao (HPTLC)) Những người khác bao gồm (một kết hợp), ví dụ: tổng cacbon hữu (TOC), độ pH, độ dẫn điện, quang phổ tia cực tím (UV) ELISA chromatographic methods (e.g high pressure liquid chromotography (HPLC), gas chromotography (GC), and high pressure thin-layer chromatography (HPTLC)) Others include (alone or in combination), e.g total organic carbon (TOC), pH, conductivity, ultraviolet (UV) spectroscopy, and ELISA / Validation | Slide 35 of 43 August 2006 10.1, 10.2, 10.5 Validation Analytical methods (2)/ Phương pháp phân tích (2) Việc thẩm định phương pháp phân tích nên bao gồm, ví dụ:Validation of the analytical method should include, e.g – độ xác, tuyến tính chọn lọc (sau chất phân tích cụ thể nhắm mục tiêu); precision, linearity and selectivity (the latter if specific analytes are targeted); – giới hạn phát (LOD); limit of detection (LOD); – giới hạn định lượng (LOQ); limit of quantitation (LOQ); – phục hồi, cách tăng tốc với chất phân tích; recovery, by spiking with the analyte; and – độ lặp Reproducibility/ Giới hạn phát (đủ nhạy) để phát mức độ chất tồn dư / chất gây ô nhiễm chấp nhận Detection limit (sufficiently sensitive) to detect the established acceptable level of residue / contaminants/ Validation | Slide 36 of 43 August 2006 10.3 – 10.4 Validation Thiết lập giới hạn chấp nhận Establishing acceptable limits/ Giới hạn: Thực tế, đạt kiểm chứng Limits: Practical, achievable and verifiable/ Lý do: logic, dựa kiến thức vật liệu Rationale: Logical, based on knowledge of materials/ Mỗi tình đánh giá riêng lẻ Each situation assessed individually/ Phản ứng biến thể hóa học khác / Principal reactant and other chemical variations/ Sàng lọc (sắc ký lớp mỏng) ngồi phân tích hóa học cần thiết Screening (thinlayer chromatography) in addition to chemical analyses where necessary/ 11.1 – 11.3 Validation | Slide 37 of 43 August 2006 Validation Establishing acceptable limits (2) /Thiết lập giới hạn chấp nhận (2) Không nên có dư lượng từ: There should be no residue from:/ Sản phẩm trước Previous product/ Phản ứng phụ phẩm chất phân hủy Reaction by-products and degradants/ Chính quy trình làm (ví dụ: chất tẩy rửa dung môi) Cleaning process itself (e.g detergents or solvents)/ Hãy nhớ rằng: Phân phối đồng chất gây ô nhiễm không bảo đảm Remember: Uniform distribution of contaminants is not guaranteed / 11.4 Validation | Slide 38 of 43 August 2006 Validation Thiết lập giới hạn chấp nhận (3) Establishing acceptable limits (3)/ Phương pháp thiết lập giới hạn có thể:The limit-setting approach can:/ – sản phẩm cụ thể be product-specific/ – nhóm sản phẩm vào gia đình chọn sản phẩm trường hợp xấu group products into families and choose a worst case product/ – nhóm sản phẩm thành nhóm theo rủi ro, ví dụ: sản phẩm hịa tan, sản phẩm có hiệu lực tương tự, độc tính cao, khó phát sản phẩm group products into groups according to risk, e.g very soluble products, products with similar potency, highly toxic, or difficult to detect products/ – sử dụng yếu tố an toàn khác cho dạng bào chế khác dựa phản ứng sinh lý (phương pháp cần thiết cho vật liệu mạnh) use different safety factors for different dosage forms based on physiological response (this method is essential for potent materials)/ 11.5 Validation | Slide 39 of 43 August 2006 Validation Establishing acceptable limits (4) Giới hạn biểu thị bằng:Limits may be expressed as:/ – nồng độ sản phẩm (ppm), a concentration in a subsequent product (ppm), – giới hạn cho diện tích bề mặt (mcg / cm2), hoặclimit per surface area (mcg/cm2), or – nước xả ppm in rinse water as ppm Giới hạn cho việc tiếp quản dư lượng sản phẩm phải đáp ứng tiêu chí xác định./Limits for carry-over of product residues should meet defined criteria./ Ba tiêu chí sử dụng phổ biến gì? What are the three most 11.6 – 11.8 commonly used criteria? Validation | Slide 40 of 43 August 2006 Validation Establishing acceptable limits (5) Ba tiêu chí sử dụng phổ biến là: The three most commonly used criteria are: – Làm mắt thường Khơng có cặn bám thiết bị sau vệ sinh Nghiên cứu để xác định nồng độ mà hầu hết thành phần hoạt tính nhìn thấy (Có thể khơng thích hợp với loại thuốc có hiệu lực cao, liều lượng thấp.) Visually clean No residue visible on equipment after cleaning Spiking studies to determine the concentration at which most active ingredients are visible (May not be suitable for high potency, low-dosage drugs.) – Không 10 ppm sản phẩm xuất sản phẩm khác (cơ sở cho kim loại nặng nguyên liệu ban đầu) No more than 10 ppm of one product will appear in another product (basis for heavy metals in starting materials) – Không 0,1% liều điều trị thông thường sản phẩm xuất liều hàng ngày tối đa sản phẩm No more than 0.1% of the normal therapeutic dose of one product will appear in the maximum daily dose of a subsequent product 11.9 Validation | Slide 41 of 43 August 2006 Validation Establishing acceptable limits (6) Bạn nên sử dụng ba tùy chọn nghiêm ngặt The most stringent of three options should be used/ Một số thành phần gây dị ứng vật liệu mạnh nên phát phương pháp phân tích có sẵn tốt Certain allergenic ingredients and highly potent material should be undetectable by the best available analytical methods/ – e.g penicillins and cephalosporins – Steroid mạnh, chất độc tế bào e.g anovulent steroids, potent steroids and cytotoxics Các sở sản xuất chuyên dụng cần thiết Dedicated manufacturing facilities needed/ Validation | Slide 42 of 43 August 2006 11.10 – 11.11 Validation Group session/ Phiên nhóm Validation | Slide 43 of 43 August 2006 ... – and source data (original results) should be kept / Các kết việc thẩm định vệ sinh phải trình bày báo cáo thẩm định vệ sinh nêu rõ kết kết luận The results of the cleaning validation should... Kiểm soát rác sinh học quan trọng Control of bioburden important/ Validation | Slide 23 of 43 August 2006 8.1 – 8.5 Basic Principles of GMP Điều quan trọng việc thẩm định vệ sinh cho thành... Slide of 43 August 2006 2.1 – 2.2 Validation General Các SOP viết cho quy trình làm – thẩm định Written SOPs for cleaning processes – validated/ Chính sách làm quy trình thẩm định vệ sinh bao