4 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH GMP WHO

TÀI LIỆU HƯỚNG DẪN CỦA WHO VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH.GMP Updated Training Modules Validation | Slide of 27 August 2006 Validation Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice WHO Technical Report Series, No 937, 2006 Annex 4 World Hea.

Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice Validation WHO Technical Report Series, No 937, 2006 Annex Validation | Slide of 27 August 2006 Validation  Part General overview on qualification and validation  Part Qualification of HVAC and water systems  Part Cleaning validation  Part Analytical method validation  Part Computerized system validation  Part Qualification of systems and equipment  Part Non sterile product process validation Validation | Slide of 27 August 2006 Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice Thẩm định phương pháp phân tích Analytical Method Validation Part WHO Technical Report Series, No 937, 2006 Annex Appendix Validation | Slide of 27 August 2006 Validation Mục tiêu Objectives Để thảo luận khía cạnh khác xác nhận phương pháp phân tích bao gồm: To discuss various aspects of analytical method validation including:  Nguyên tắc thẩm định phương pháp phân tích Principles of analytical method validation  Phương pháp dược điển Pharmacopoeia methods  Phương pháp khơng có DĐ Non-pharmacopoeia methods  Các cách tiếp cận xác nhận phương pháp phân tích Approaches to analytical method validation  Đặc trưng quy trình phân tích Characteristics of analytical procedures Validation | Slide of 27 August 2006 Validation Ngun tắc Principle  Hướng dẫn trình bày thơng tin đặc điểm xem xét (có thể tuân theo cách tiếp cận khác) Guideline presents information on the characteristics to be considered (other approaches may be followed)  Các nhà sản xuất để chứng minh - quy trình phân tích phù hợp với mục đích dự kiến (thẩm định) Manufacturers to demonstrate - analytical procedure is suitable for its intended purpose (validation)  Thẩm định phương pháp phân tích - cho dù chúng có ổn định hay không Validate analytical methods - whether they indicate stability or not  Được R&D thẩm định trước chuyển cho đơn vị kiểm tra chất lượng thích hợp Validated by R&D before being transferred 1.1 – 1.4 to the quality control unit when appropriate Validation | Slide of 27 August 2006 Validation General  Thông số kỹ thuật cho vật liệu sản phẩm, với phương pháp kiểm tra tiêu chuẩn Specifications for materials and products, with standard test methods  Nhà sản xuất sử dụng “quy cách phương pháp dược điển”, “quy cách phương pháp phi dược điển” phát triển phù hợp theo chấp thuận quan quản lý dược quốc gia Manufacturer to use “pharmacopoeial specifications and methods”, or suitably developed “non-pharmacopoeial specifications and methods” as approved by the national drug regulatory authority  Sử dụng vật liệu chuẩn đặc trưng tốt, với độ tinh khiết ghi chép lại, nghiên cứu thẩm định Use wellcharacterized reference materials, with documented purity, in the validation study August 2006 Validation | Slide of 27 2.1 – 2.3 Validation General (2)  Kiểm tra bao gồm: Tests include: – kiểm tra nhận dạng identification tests – Phân tích dược chất dược phẩm assay of drug substances and pharmaceutical products – hàm lượng tạp chất giới hạn kiểm tra tạp chất content of impurities and limit tests for impurities – thử nghiệm hịa tan xác định kích thước hạt dissolution testing and determination of particle size  Kết phải đáng tin cậy, xác lặp lại Results should be reliable, accurate and reproducible 2.4 – 2.5 Validation | Slide of 27 August 2006 Validation General (3)  Khi nên xác minh thẩm định lại? When should verification or revalidation be done? – Thay đổi quy trình tổng hợp dược chất changes in the process for synthesis of the drug substance – Thay đổi thành phần sản phẩm cuối changes in the composition of the finished product – Thay đổi quy trình phân tích changes in the analytical procedure – Chuyển giao phương pháp từ phòng TN sang phòng TN khác transfer of methods from one laboratory to another – thay đổi phần dụng cụ thiết bị changes in major pieces of equipment instruments  Mức độ phụ thuộc vào chất thay đổi Extent depends on the nature of the change(s)  Bằng chứng “sự thành thạo nhà phân tích” Evidence of “analyst 2.6 – 2.8 proficiency” Validation | Slide of 27 August 2006 Validation Pharmacopoeial/Non-pharmacopoeial methods  Pharmacopoeial methods: – chứng minh phương pháp phù hợp để sử dụng thường xuyên phòng thí nghiệm (xác minh) prove that the methods are suitable for routine use in the laboratory (verification) – để xác định hàm lượng tạp chất sản phẩm, chứng minh phương pháp dành riêng cho chất xem xét (khơng có can thiệp giả dược) for determination of content or impurities in products, demonstrate that method is specific for the substance under consideration (no placebo interference)  Non-pharmacopoeial methods: – Cần thẩm định cách thích hợp Should be appropriately validated – Validation | Slide of 27 August 2006 Validation Method validation  Đề cương: Bao gồm quy trình tiêu chí chấp nhận Protocol: includes procedures and acceptance criteria  Báo cáo: Hồ sơ kết Report: documented results  Cần có biện minh sử dụng phương pháp khơng dùng dược điển (nếu có phương pháp dược điển) Biện minh để bao gồm liệu, ví dụ: so sánh với dược điển phương pháp khác Justification needed when nonpharmacopoeial methods are used (if pharmacopoeial methods are available) Justification to include data, e.g comparisons with the pharmacopoeial or other methods  Chi tiết phương pháp kiểm tra tiêu chuẩn gồm: Detailed standard test methods include: – điều kiện sắc ký, thuốc thử điều kiện khác chromatographic conditions, reagents and others 5.1 – 5.3 Validation | Slide 10 of 27 August 2006 Validation Độ xác: mức độ thống kết riêng lẻ Quy trình hồn chỉnh phải áp dụng nhiều lần để tách mẫu giống hệt lấy từ lô vật liệu đồng Nó phải đo phân tán kết riêng lẻ từ giá trị trung bình (phân nhóm tốt) biểu thị độ lệch chuẩn tương đối (RSD) Precision: is the degree of agreement among individual results The complete procedure should be applied repeatedly to separate, identical samples drawn from the same homogeneous batch of material It should be measured by the scatter of individual results from the mean (good grouping) and expressed as the relative standard deviation (RSD) Validation | Slide 13 of 27 August 2006 6.1.2 Inaccurate but precise Validation Độ xác Precision:  Độ lặp lại: Tối thiểu chín phép xác định bao gồm phạm vi quy định cho quy trình, ví dụ: Repeatability: A minimum of nine determinations covering the specified range for the procedure, e.g – lần ba nồng độ / ba lần lặp lại, tối thiểu sáu lần xác định 100% nồng độ thử nghiệm three concentrations/three replicates each, or a minimum of six determinations at 100% of the test concentration  Độ xác trung bình: Các biến thể phịng thí nghiệm Intermediate precision: Within-laboratory variations – thường vào ngày khác nhau, nhà phân tích khác thiết bị khác (Nếu độ tái lập đánh giá, khơng cần đo độ xác trung gian.) usually on different days, different analysts and different equipment (If reproducibility is assessed, a measure of intermediate precision is not required.) 6.1.2.1 – 6.1.2.3  Độ tái lập: Độ xác phịng thí nghiệm Reproducibility: Precision between laboratories Validation | Slide 14 of 27 August 2006 Validation Accurate and Precise Validation | Slide 15 of 27 August 2006 Validation Độ thô Robustness (or ruggedness): khả quy trình cung cấp kết phân tích có độ xác độ xác chấp nhận nhiều điều kiện khác Kết từ mẫu riêng biệt bị ảnh hưởng thay đổi điều kiện hoạt động môi trường Độ thô cần xem xét giai đoạn phát triển phải cho thấy độ tin cậy phân tích biến thể có chủ ý thực tham số phương pháp is the ability of the procedure to provide analytical results of acceptable accuracy and precision under a variety of conditions The results from separate samples are influenced by changes in the operational or environmental conditions Robustness should be considered during the development phase, and should show the reliability of an analysis 6.1.3 when deliberate variations are made in method parameters Validation | Slide 16 of 27 August 2006 Validation Các yếu tố ảnh hưởng đến độ thơ thực phân tích sắc ký bao gồm: Factors that can have an effect on robustness when performing chromatographic analysis include: – độ ổn định mẫu dung dịch thử nghiệm tiêu chuẩn stability of test and standard samples and solutions – thuốc thử (ví dụ: nhà cung cấp khác nhau) reagents (e.g different suppliers) – cột khác (ví dụ: lô / nhà cung cấp khác different columns (e.g different lots and/or suppliers) – thời gian khai thác extraction time – thay đổi pH pha động variations of pH of a mobile phase – thay đổi thành phần pha động variations in mobile phase composition – Nhiệt độ temperature – Lưu lượng dòng chảy flow rate 6.1.3.1 Validation | Slide 17 of 27 August 2006 Validation Sự tuyến tính Linearity: cho biết khả tạo kết tỷ lệ thuận với nồng độ chất phân tích mẫu indicates the ability to produce results that are directly proportional to the concentration of the analyte in samples – Một loạt mẫu phải chuẩn bị nồng độ chất phân tích nằm khoảng cơng bố quy trình Nếu có mối quan hệ tuyến tính, kết thử nghiệm cần đánh giá phương pháp thống kê thích hợp A series of samples should be prepared in which the analyte concentrations span the claimed range of the procedure If there is a linear relationship, test results should be evaluated by appropriate statistical methods – Nên sử dụng tối thiểu năm nồng độ A minimum of five concentrations should be used Validation | Slide 18 of 27 August 2006 6.1.4 Validation Table of values (x,y) Validation | Slide 19 of 27 August 2006 x y   # Reference material mg/ml Calculated mg/ml 0.0100 0.0101 0.0150 0.0145 0.0200 0.0210 0.0250 0.0260 0.0300 0.0294 0.0400 0.0410 Validation Khoảng xác định Range: biểu mức thấp cao chất phân tích chứng minh xác định sản phẩm is an expression of the lowest and highest levels of analyte that have been demonstrated to be determinable for the product Phạm vi định thường lấy từ nghiên cứu tuyến tính The specified range is normally derived from linearity studies 6.1.5 Validation | Slide 20 of 27 August 2006 Validation Tính đặc hiệu Specificity (selectivity): khả đo lường rõ ràng chất phân tích mong muốn có mặt thành phần tá dược tạp chất có mặt is the ability to measure unequivocally the desired analyte in the presence of components such as excipients and impurities that may also be expected to be present Một điều tra tính đặc hiệu phải tiến hành trình thẩm định phép thử nhận biết, xác định tạp chất thử nghiệm An investigation of specificity should be conducted during the validation of identification tests, the determination of impurities and assay 6.1.6 Validation | Slide 21 of 27 August 2006 Giới hạn phát Detection limit (limit of detection): Validation lượng nhỏ chất phân tích phát hiện, không thiết phải xác định, theo cách định lượng is the smallest quantity of an analyte that can be detected, and not necessarily determined, in a quantitative fashion Phương pháp tiếp cận (công cụ không công cụ): Approaches (instrumental or non-instrumental): – Đánh giá trực quan visual evaluation – tỷ lệ tín hiệu nhiễu signal to noise ratio – độ lệch chuẩn đáp ứng độ dốc standard deviation of the response and the slope – độ lệch chuẩn khoảng trống standard deviation of the blank – Đường chuẩn calibration curve  6.1.7 Validation | Slide 22 of 27 August 2006 Validation Giới hạn định lượng Quantitation limit (limit of quantitation): nồng độ thấp chất phân tích mẫu xác định với độ xác độ xác chấp nhận is the lowest concentration of an analyte in a sample that may be determined with acceptable accuracy and precision  Phương pháp tiếp cận (công cụ không công cụ): Approaches (instrumental or non-instrumental): – Đánh giá trực quan visual evaluation – tỷ lệ tín hiệu nhiễu signal to noise ratio – độ lệch chuẩn đáp ứng độ dốc standard deviation of the response and the slope – độ lệch chuẩn khoảng trống standard deviation of the blank – Đường chuẩn calibration curve 6.1.8 Validation | Slide 23 of 27 August 2006 Validation LOQ, LOD and SNR  Limit of Quantitation  Limit of Detection Peak B LOQ  Signal to Noise Ratio Peak A LOD Baselin e Validation | Slide 24 of 27 noise August 2006 Validation Bảng Các đặc điểm cần xem xét trình xác nhận phân tích Table Characteristics to consider during analytical validation Loại quy trình phân tích Định tính Thử tạp chất Định lượng - Độ hòa tan (chỉ đo lường) Các tiêu   Định lượngGiới hạn - Hàm lượng/hoạt lực Độ + + Độ xác         Dấu (-) nhằm chỉ tiêu thường không cần phải đánh giá Độ lặp lại + + Dấu (+) nhằm achỉ tiêu cần phải đánh giá Độ xác trung gian   + + a Trong TH tiến hành cần độ xác trung Tính đặchiệu + nghiên cứu + độ tái+lặp, khơng + Giới hạngian phát -b + Giới hạnđịnh b lượng + cần thiết -một số trường hợp Tính tuyến tính + + Khoảng xác định + + 6.2 Validation | Slide 25 of 27 August 2006 Validation Kiểm tra tính phù hợp hệ thống System suitability testing  Phần tích hợp nhiều quy trình phân tích Integral part of many analytical procedures  Dựa khái niệm rằng: Based on the concept that: – thiết bị, điện tử, hoạt động phân tích mẫu phân tích tạo thành hệ thống tích hợp đánh the equipment, electronics, analytical operations and samples to be analysed constitute an integral system that can be evaluated as such  Phụ thuộc vào loại quy trình đánh giá Depends on the type of procedure being evaluated – ví dụ kiểm tra độ phân giải cho quy trình HPLC e.g resolution test for an HPLC procedure Validation | Slide 26 of 27 August 2006 6.3 Validation Group session ● Validation | Slide 27 of 27 August 2006 ... luận khía cạnh khác xác nhận phương pháp phân tích bao gồm: To discuss various aspects of analytical method validation including:  Nguyên tắc thẩm định phương pháp phân tích Principles of analytical... trình phân tích phù hợp với mục đích dự kiến (thẩm định) Manufacturers to demonstrate - analytical procedure is suitable for its intended purpose (validation)  Thẩm định phương pháp phân tích. .. analytical method validation  Phương pháp dược điển Pharmacopoeia methods  Phương pháp khơng có DĐ Non-pharmacopoeia methods  Các cách tiếp cận xác nhận phương pháp phân tích Approaches to analytical