Dược lý học 2007 đại học y hà nội

dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 1: đại cương dược động học Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Phân tích trình hấp thu phân phối thuốc thể Nêu ý nghĩa thông số dược động học trình hấp thu phân phối thuốc Nêu ý nghĩa việc gắn thuốc vào protein huyết tương Trình bày trình ý nghĩa chuyển hóa thuốc thể Kể ý nghĩa thông số dược động học hệ số thải, t/2 đường thải trừ thuốc khỏi thể Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu trình chuyển vận thuốc từ lúc hấp thu vào thể bị thải trừ hoàn toàn (H 1) Các trình là: - Sự hấp thu (Absorption) - Sự ph©n phèi (Distribution) - Sù chun hãa (Metabo lism) - Sự thải trừ (Excretion) Hấp thu (uống, bôi ) Thuốc t/m M¸u Thuèc - protein  Protein + thuèc(T) M Mô T Dự trữ T - Rec Tác dụng Chuyển hóa Chất chuyển hóa (M) Thải trừ Hình 1.1 Sự chuyển vận thuốc thể Để thực trình này, thuốc phải vượt qua màng tế bào Vì trước nghiên cứu trình này, cần nhắc lại chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học đặc tính lý hóa thuốc màng sinh học có ảnh hưởng đến trình vận chuyển dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1.1 Đặc tính lý hóa thuốc - Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử P M 600 Chúng acid base yếu - KÝch th­íc ph©n tư cđa thc cã thĨ thay ®æi tõ rÊt nhá (P M = nh­ ion lithi) cho tíi rÊt lín (nh­ alteplase- tPA- lµ protein có P M = 59.050) Tuy nhiên, đa số có P M từ 100- 1000 Để gắn "khít" vào loại receptor, phân tử thuốc cần đạt kích cỡ đủ với kích thước receptor đặc hiệu để thuốc không gắn vào receptor khác (mang tÝnh chän läc) Kinh nghiÖm cho thÊy P M nhỏ phải đạt khoảng 100 không 1000, lớn không qua màng sinh học để tới nơi tác dụng Một số thuốc acid yếu: phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion (điện tích (-)) mét proton (H +) C8H7O2COOH Aspirin trung tÝnh  C8H7O2COO- + Aspirin anion H+ Proton Mét sè thuèc lµ base yếu : phân tử trung tính tạo thành cation (điện tích (+)) cách kết hỵp víi proton: C12H11ClN3NH3+ Pyrimethamin cation  C12H11ClN3NH2 Pyrimethamin + trung tính H+ Proton - Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để: Tan nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), dễ hấp thu Tan mỡ để thấm qua màng tế bào gây tác dụng dược lý màng tế bào chứa nhiều phospholipid Vì để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tû lƯ tan n­íc/ tan mì thÝch hỵp - Các phân tử thuốc đặc trưng số phân ly pKa pKa suy từ phương trình Hend erson- HasselbACh: dạng ion hóa pH = pKa + log dạng không ion hóa Cho acid: nồng độ phân tử pKa = pH + log nồng độ ion dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) Cho base: pKa = pH + log nồng độ ion nồng độ phân tử K sè ph©n ly cđa acid; pKa = - logKa pKa dùng cho acid base pKa +pKb=14 Một acid hữu có pKa thấp acid mạnh ngược lại Một base có pKa thấp base yếu, ngược lại Nói cách khác, mét thc cã h»ng sè pKa b»ng víi pH cđa môi trường 50% thuốc có dạng ion hóa (không khuếch tán qua màng) 50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được) Vì đó, nồng độ phân tử/ nồng độ ion= log = Nói chung, thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu Có trọng lượng phân tử thấp Dễ tan dịch tiêu hóa (tan n­íc)   Ýt bÞ ion hãa: phơ thuộc vào số phân ly (pKa) thuốc pH môi trường Độ hoà tan lipid cao dƠ qua mµng cđa tÕ bµo 1.2 VËn chun thc cách lọc Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (1 00- 200), tan nước không tan mỡ chui qua ống dẫn (d= - 40 Å) cđa mµng sinh häc chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30 , mao mạch nÃo 7- 9, nhiều thuốc không vào thần kinh trung ương 1.3 Vận chuyển khuếch tán thụ động (theo bậc thang nồng độ) Những phân tử thuốc tan nước/ mỡ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp Điều kiện khuếch tán thụ động thuốc bị ion hoá có nồng độ cao bề mặt màng Chất ion hóa dễ tan nước, chất không ion hóa tan mỡ dễ hấp thu qua màng Sự khuếch tán acid base yếu phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH môi trường Thí dụ: uống thuèc lµ acid yÕu, cã pKa = 4, gian dày có pH= gian huyết tương có pH = (H.1) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Gian pH = 1000 R- COO- + H+  R- COOH Gian pH = pKa = R- COO- + H+  R- COOH 1000 H×nh 1.2: Sự khuếch tán qua màng áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: gian (dạ dày): log ë gian (m¸u): log [ R- COOH ] [ R - COO- ] [ R- COOH ] [ R - COO- ] = - = 3; Log cña = 1000 = - = - 3; Log - = 1/1000 Vì phần không ion hóa có nồng độ cao khuếch tán qua màng acid chuyển từ gian (dạ dày) sang gian (máu) hấp thu Trị số pKa số thuốc acid yếu base yếu g hi bảng1 Nên nhớ base có pKa cao base mạnh acid có pKa cao acid yếu Bảng 1.1: Trị số pKa số thuốc acid base yếu (ở nhiệt độ 25 0C) Acid yếu pKa Base yÕu Acetylsalicylic acid 3.49 Codein Salicylic acid Sulfadiazin Barbital Boric acid 3.00 Reserpin 6.48 Quinin 7.91 Procain 9.24 Atropin Sự ion hóa thuốc phụ thuộc vào pH môi trường pKa 6.6 7.9 8.4 8.8 9.65 dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bảng 1.2: ảnh hưởng pH đến ion hóa salicylic acid pH cã pKa = % kh«ng ion hãa 99,0 90,9 50,0 9,09 0,99 0,10 Như vậy, salicylic acid (aspirin) đuợc hấp thu nhiều dày phần ống tiêu hóa Qua bảng cho thấy bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu thuốc đà bị hấp thu ngoài, ta thay đổi pH cđa m«i t r­êng ThÝ dơ phenobarbital (Luminal, Gardenal) lµ mét acid u cã pKa = 7,2; n­íc tiĨu bình thường có pH 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50% Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hóa thuốc 86%, thuốc không thấm vào tế bà o Điều đà dùng điều trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dung dịch NaHCO 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc bị tăng thải trừ Đối với chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), khuếch tán từ không khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có không khí thở vào độ hòa tan khí mê máu 1.4 Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực tải thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ "chất vận chuyển" (carrier) đặc hiệu có sẵn màng sinh học * Đặc điểm vận chuyển là: - Có tính bÃo hòa: số lượng carrier có hạn - Có tính đặc hiệu: carrier tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với - Có tính cạnh tranh: thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với carrier, chất có lực mạnh gắn nhiều - Có thể bị ức chế: số thuốc (như actinomycin D) làm carrier giảm khả gắn thuốc để vận chuyển * Hình thức vận chuyển: có hai cách dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Vận chuyển thuận lợi (Vận chun tÝch cùc thø ph¸t) : kÌm theo carrier lại có chênh lệch bậc thang nồng độ, vận chuyển không cần lượng ThÝ dơ vËn chun glucose, pyramidon theo bËc thang nång ®é cđa Na + - VËn chun tÝch cùc thùc thụ (Vận chuyển tích cực nguyên phát): vận chuyển ngược bậc thang nồng độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao Vì đòi hỏi phải có lượng cung cấp ATP thuỷ phân, thường gọi "bơm", thÝ dơ sù vËn chun cđa Na+, K+, Ca++,I-, acid amin Hình 1.3 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học Các trình dược động học 2.1 Sù hÊp thu HÊp thu lµ sù vËn chun thc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để khắp thể, tới nơi tác dụng Như hấp thu phụ thuộc vào: - Độ hòa tan thuốc Thuốc dùng dạng dung dịch nước dễ hấp thu dạng dầu, dịch treo dạng cứng - pH chỗ hấp thu có ảnh hưởng đến độ ion hóa độ tan thuốc - Nồng độ thuốc Nồng độ cao hấp thu nhanh - Tuần hoàn vùng hấp thu: càn g nhiều mạch, hấp thu nhanh - Diện tích vùng hấp thu Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh Từ yếu tố cho thấy đường đưa thuốc vào thể có ảnh hưởng lớn đến hấp thu Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, phần thuốc bị phá huỷ enzym đường tiêu hóa, tế bào ruột đặc biệt gan, nơi có lực với nhiều thuốc Phần thuốc bị phá huỷ trước vào vòng tuần hoàn gọi "first pass dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) metabolism" (chuyÓn hãa hÊp thu hay chuyÓn hãa qua gan lần thứ thường uống thuốc) Phần vào tuần hoàn phát huy tác dụng dược lý, gọi sinh khả dụng (bioavailability) thuốc (xin xem phần sau) Sau điểm qua đường dùng thuốc thông thường v đặc điểm chúng 2.1.1 Qua đường tiêu hóa Ưu điểm dễ dùng đường hấp thu tự nhiên Nhược điểm bị enzym tiêu hóa phá huỷ thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu Đôi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét 2.1.1.1 Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm lưỡi Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lÇn thø nhÊt 2.1.1.2 Thuèc uèng Thuèc sÏ qua dày qua ruột với đặc điểm sau: * dày: - Có pH = 1- nên hấp thu acid yếu, bị ion hãa, nh­ aspirin, phenylbutazon, barbiturat - Nãi chung Ýt hÊp thu niêm mạc mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc dày không lâu - Khi đói hấp thu nhanh hơn, dễ bị kích thích * ruột non: Là nơi hấp thu chủ u v× cã diƯn tÝch hÊp thu rÊt réng (> 40 m 2), lại tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ đến 8) - Thuốc bị ion hóa không tan lipid (sulfaguanidin, streptomycin) hấp thu - Thuốc mang amin bậc bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ loại cura - Các anion sulfat SO 4- - không hấp thu: MgSO 4, Na2SO4 có tác dụng tẩy 2.1.1.3 Thuốc đặt trực tràng Khi không dùng đường uống (do nôn, hôn mê, trẻ em) có ng thuốc đặt vào hậu môn Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu Nhược điểm hấp thu không hoàn toàn gây kích ứng niêm mạc hậu môn 2.1.2 Thuốc tiêm - Tiêm da: có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, mạch máu nên thuốc hấp thu chậm - Tiêm bắp: khắc phục hai nhược ®iĨm trªn cđa tiªm d­íi da - mét sè thc gây hoại tử ouabain, calci clorid không tiêm bắp dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu n hanh, hoàn toàn, điều chỉnh liều nhanh Dùng tiêm dung dịch nước chất kích ứng không tiêm bắp lòng mạch nhạy cảm máu pha loÃng thuốc nhanh tiêm chậm Thuốc tan dầu, thuốc làm kết tủa thành phần máu h ay thuốc làm tan hồng cầu không tiêm mạch máu 2.1.3 Thuốc dùng - Thấm qua niêm mạc: thuốc bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị chỗ Đôi khi, thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trình hấp thu nên có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi chỗ, hấp thu, gây độc toàn thân - Qua da: thuốc thấm qua da lành Các thuốc dùng (thuốc mỡ, thuố c xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau Tuy nhiên, da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng thuốc hÊp thu Mét sè chÊt ®éc dƠ tan mì thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin) Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giÃn mạch chỗ, dùng phương pháp ion di (iontophoresis) làm tăng ngấm thuốc qua da Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm qua da, trì đư ợc lượng thuốc ổn định máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit Da trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cần thận trọng sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc - Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu tác dụng tạ i chỗ Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn 2.1.4 Các đường khác - Qua phổi: chất khí thuốc bay hấp thu qua tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp Vì diện tích rộng (80 - 100 m 2) nên hấp thu nhanh Đây đường hấp thu thải trừ thuốc mê Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê không khí thở vào, thông khí hô hấp, độ hòa tan thuốc mê máu ( hay hệ số phân ly máu: khí ) Một số thuốc dùng dạng phun sương để điều trị chỗ (hen phế quản) - Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang nhện màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric solution) dịch nÃo tuỷ 2.1.5 Thông số dược đông học hấp thu: sinh khả dụng (F) 2.1.5.1 Định nghĩa: Sinh khả dụng F (bioavailability) tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào vòng tuần hoàn dạng hoạt tính vận tốc hấp thu t huốc (biểu qua C max Tmax) so với liều đà dùng Sinh khả dụng phản ánh hấp thu thuốc 2.1.5.2 ý nghĩa dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc làm thay đổi độ hòa tan thuốc (hoạt chất) làm thay đổi F thuốc Như vậy, dạng bào ch ế mét s¶n phÈm cã thĨ cã sinh kh¶ dơng khác Khái niệm tương đương sinh học (bioequivalence) dùng để so sánh F dạng bào chế khác hoạt chất: F 1/F2 - Khi thay đổi cấu trúc hóa học, làm F thay đổi: Ampicilin có F = 50% Amoxicilin (gắn thêm nhãm OH) cã F = 95% - Sù chuyÓn hãa thc qua gan lÇn thø nhÊt, hay chun hãa trước vào tuần hoàn (first pass metabolism) làm giảm sinh khả dụng thuốc Song thuốc qua gan lại chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên sinh khả dụng đường uống thấp tác dụng dược lý lại không đường tiêm chích tĩnh mạch Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống 30% gan chuyển hóa thành - OH propranolol có hoạt tính propranolol - Các yếu tố làm thay đổi F người dùng thuốc: Thức ăn làm thay đổi pH nhu động đường tiêu hóa Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động enzym Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan Tương tác thuốc: hai thuốc tranh chấp nơi hấp thu làm thay đổi độ tan, độ phân ly 2.2 Sự phân phối Sau hấp thu vào máu, phần thuốc gắn vào protein huyết tương (các protein tế bào gắn thuốc), phần thuốc tự không g ắn vào protein qua thành mạch để chuyển vào mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, bị chuyển hóa thải trừ (H1) Giữa nồng độ thuốc tự (T) phức hợp protein - thuốc (P- T) có cân động: T+P P-T Huyết Cơ quan tưới máu hơn: mô mỡ, da, Quá trình phân phối thuốc phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực Tuỳ theo tưới máu, thường chia thể thành gian (H 2) Gian II Gian I Gian III Cơ quan tưới máu nhiều: tim, thận, gan, nÃo, phổi tương Hình 1.4 Hệ phân phối thuốc gian Hai loại yếu tố có ảnh hưởng đến phân phối thuốc thể: - Về phía thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc pH môi trường - Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan nước lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, lực thuốc với receptor dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 2.2.1 Sự gắn thuốc vào protein huyết tương 2.2.1.1 Vị trí gắn: phần lớn gắn vào albumin huyết tương (các thuốc acid yếu) vào glycoprotein (các thuốc base yếu) theo cách gắn thuận nghịch 2.2.1.2 Tỷ lệ gắn: tuỳ theo lực loại thuốc với protein huyết tương(bảng 1) Bảng 1.3: Tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương Tỷ lệ gắn thuốc với protein huyết tương Thuốc acid yÕu 75-100%: Phenylbutazon, Thuèc lµ base yÕu 75- 100%: Diazepam Warfarin Digitoxin Phenytoin Aspirin 25- 75%: Benzylpenicilin Methotrexat Không gắn: Ethosuximid Clopromazin Erythromycin 25- 75%: Cloroquin Morphin Không gắn: Isoniasid Ouabain Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào yếu tố: - Số lượng vị trí gắn thuốc protein huyết tương - Nồng độ phân tử protein gắn thuốc - Hằng số gắn thuốc số lực gắn thuốc 2.2.1.3 ý nghĩa việc gắn thuốc vào protein huyết tương - Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ protein máu cao nên nơi hấp thu, thuốc kéo nhanh vào mạch - Protein huyết tương chất đệm, kho dự trữ thuốc, sau gắn thuốc, giải phóng từ từ thuốc dạng tự có dạng tự qua màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Nồng độ thuốc tự huyết tương dịch kẽ trạng thái cân Khi nồng độ thuốc dịch kẽ giảm, thuốc huyết tương ra, protein gắn thuốc nhả thuốc để giữ c ân - Nhiều thuốc gắn vào vị trí protein huyết tương, gây tranh chấp, phụ thuộc vào lực thuốc Thuốc bị đẩy khỏi protein tăng tác dụng, gây độc Thí dụ người dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường , đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon đẩy tolbutamid dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột Có thuốc đẩy chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm ®éc chÊt néi sinh: salicylat ®Èy bilirubin, sulfamid h¹ ®­êng huyết đẩy insulin khỏi vị trí gắn với protein - Trong điều trị, lúc đầu dùng liều công để bÃo hòa vị trí gắn, sau cho liều trì để ổn định tác dụng - Trong trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein hut t­¬ng (nh­ suy dinh d­ìng, x¬ gan, thËn hư, người già ), cần hiệu chỉnh liều thuốc 2.2.2 Sự phân phối lại Thường gặp với thuốc tan nhiều mỡ, có tác dụng thần kinh trung ương dùng thuốc theo đường tĩnh mạch Thí dụ điển hình tượng gây mê thiopental, thuốc tan nhiều mỡ Vì nÃo tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt tối đa nÃo nhanh Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental huyết tương giảm nhanh thuốc khuếch tán vào mô, đặc biệt mô mỡ Nồng độ thuốc nÃo giảm theo nồ ng độ thuốc huyết tương Vì khởi mê nhanh, tác dụng mê không lâu Khi cho liều thuốc bổ xung để trì mê, thuốc tích lũy nhiều mô mỡ Từ thuốc lại giải phóng lại vào máu ®Ĩ tíi n·o ®· ngõng cho thc, lµm cho tác dụng c thuốc trở nên kéo dài 2.2.3 Các phân phối đặc biệt 2.2.3.1 Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua "hàng rào" - Từ mao mạch nÃo vào mô thần kinh (hàng rào máu - nÃo): thuốc tan nhiỊu lipid th× dƠ thÊm, thc tan nước khó vượt qua tế bào thần kinh đệm (astrocyte - tế bào hình sao) nằm sát nhau, màng đáy, nội mô mao mạch - Từ đám rối màng mạch vào dịch nÃo tuỷ (hàng rào máu - màng nÃo máu- dịch nÃo tuỷ): hàng rào trên; thuốc cần tan mạnh lipid - Từ dịch nÃo tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch nÃo tuỷ - nÃo), thực khuếch tán thụ động Các yếu tố định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch nÃo tuỷ nÃo giống nguyên tắc thấm qua màng sinh học, là: - Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương - Mức độ ion hóa phần thc tù (phơ thc vµo pH vµ pKa) - Hệ số phân bố lipid/ nước phần thuốc tự không ion hóa (độ tan lipid) Thuốc khỏi dịch nÃo tuỷ thực m ột phần chế vận chuyển tích cực đám rối màng mạch (một hệ thống vận chuyển tích cực cho acid yếu hệ thống khác cho dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) base yÕu) Tõ n·o, thuèc theo c¬ chÕ khuÕch tán thụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan lipid thuốc Hàng rào máu - nÃo phụ thuộc vào lứa tuổi vào trạng thái bệnh lý: trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, lượng myelin ít, cấu trúc "hàng rào" chưa đủ "chặt chẽ" nên thuốc dễ khuếch tán vào nÃo Penicilin không qua màng nÃo bình thường, kh i bị viêm, penicilin nhiều thuốc khác qua Hàng rào máu nÃo mang tính chất hàng rào lipid ống dẫn, vậy, chất tan mạnh lipid, coi hàng rào Một số vùng nhỏ nÃo nhân bên vùng đồi, sàn nÃo thất 4, tuyến tùng thuỳ sau tuyến yên hàng rào Kết vận chuyển - Các thc tan nhiỊu mì sÏ thÊm rÊt nhanh vµo nÃo, lại không lại lâu (xin xem "sự phân phối lại") Thuốc bị ion hóa nhiều, khó tan mỡ, khó thấm vào thần kinh trung ương: atropin sulfat, mang amin bËc 3, Ýt ion hãa, vµo TKTƯ; atropin methyl bromid, mang amin bậc 4, ion hóa mạnh, không vào TKTƯ - Có thể thay đổi phân phối thuốc huyết tương nÃo thay đổi pH huyết tương: điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCO để nâng pH máu (7,6) vượt lên pH dịch nÃo tủy (7,3), làm cho nồng độ dạng ion hóa huyết tương phenobarbital tăng cao nồng độ dạng không ion hóa giảm thấp kéo dạng không ion hóa thuốc từ dịch nÃo tuỷ vào máu 2.2.3.2 Vận chuyển thuốc qua rau thai Phương thức - Mao mạch thai nhi nằm nhung mao nhúng hồ máu mẹ, máu mẹ thai nhi cã "hµng rµo rau thai" TÝnh thÊm cđa m àng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai Sù thÊm thc cịng theo quy lt chung: - C¸c thuốc tan mỡ khuếch tán thụ động: thuốc mê hơi, (protoxyd nitơ, halothan, cyclopropan), thiopental - Vận chuyển tÝch cùc: c¸c acid amin, c¸c ion Ca ++, Mg++ - Thẩm bào (pinocytosis) với giọt huyết tương mẹ Kết - Trừ thuốc tan nước có trọng lượng phân tử lớn 1000 (như dextran) amin bậc (galanin, neostigmin) không qua rau thai, nhiều thuốc vào máu thai nhi, g©y nguy hiĨm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin), vậy, không nên coi có "hàng rào rau thai" - Lượng thuốc gắn vào protein - huyết tương máu mẹ cao nồng độ thuốc tự thấp, có thuốc tự sang máu con, phần thuốc lại gắn vào protein huyết tương máu con, nồng độ thuốc tự máu thấp Để đạt nồng độ thuốc tự tương đương máu mẹ, cần khoảng thời gian tới 40 phút Ví dụ tiêm thiopental cho mẹ thời gian chuyển dạ, sau 10 phút mẹ đẻ nồng độ thiopental máu dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) chưa đạt mức mê, điều giải thích bà mẹ đà ngủ mà lại đẻ đứa thức - Ngoài ra, rau thai có nhiều enzym cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase chuyển hóa thuốc, làm giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi 2.2.4 Sự tích luỹ thuốc Một số thuốc chất độc có mối liên kết chặt chẽ (thường liên kết cộng hóa trị) với số mô thể giữ lại lâu, hàng tháng đến hàng chục nă m sau dùng thuốc, có lần: DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, As gắn vào tế bào sừng Một số thuốc tích lũy vân tế bào mô khác với nồng độ cao máu Nếu gắn thuốc thuận nghịch thuốc lại giải phóng từ "kho dự trữ" vào máu (xin xem "sự phân phối lại") Nồng độ quinacrin tÕ bµo gan dïng thuèc dµi ngµy cã thể cao nồng độ huyết tương vài trăm lần tế bào gan có trình vận chuyển tích cực kéo quinacrin vào tế bào 2.2.5 Thông số dược động học phân phối: thể tích phân phối (Vd) 2.2.5.1 Định nghĩa Thể tích phân phối biểu thị thể tích biểu kiến (không có thực) chứa toàn lượng thuốc đà đưa vào thể ®Ó cã nång ®é b»ng nång ®é thuèc huy ết tương D Vd = lit Cp D: liều lượng thuốc đưa vào thể (mg) theo đường tĩnh mạch Nếu theo đường khác phải tính đến sinh khả dơng : D  F Cp: nång ®é thc huyết tương đo sau phân phối trước thải trừ Vd: thể tích thực, tính b»ng L (lÝt) hc L/ kg ThÝ dơ: mét ng­êi nặng 60 kg, có lượng nước 36 L (60% trọng lượng thể), đà uống 0,5 mg (500 g) digoxin có F theo đường uống 0,7 Đo nồng độ digoxin huyết tương thấy Cp= 0,7 ng/ mL (0,0007 mg/ mL) VËy: 0,5  0,7 Vd = = 500L hc 8,3 L/ kg 0,0007 Vd = 500L , lớn gần 14 lần lượng nước thể nên thể tích biểu kiến 2.2.5.2 Nhận xét ý nghĩa lâm sàng - Vd nhỏ thể tí ch huyết tương (3L 0,04L/ kg) Không có giới hạn cho Vd Vd lớn chứng tỏ thuốc gắn nhiều vào mô: điều trị nhiễm khuẩn xương khớp nên chọn kháng sinh thÝch hỵp cã Vd lín - Khi biÕt Vd cđa thuốc, tính liều cần dùng để đạt nồn g độ huyết tương mong muốn: D = Vd  Cp 2.3 Sù chun hãa thc d­ỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 2.3.1 Mục đích chuyển hóa thuốc: Để thải trừ chất lạ (thuốc) khỏi thể Nhưng ta đà biết, thuốc phân tử tan mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào prot ein huyết tương giữ lại thể Muốn thải trừ, thể phải chuyển hóa thuốc cho chúng trở nên phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, trở nên tan mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, thế, tan nướ c, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân) Nếu trình sinh chuyển hóa, số thc rÊt tan mì (nh­ pentothal) cã thĨ bÞ giữ lại thể 100 năm ! 2.3.2 Nơi chuyển hóa enzym xúc tác cho chuyển hóa: - Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase - HuyÕt thanh: esterase - Phæi: oxydase - Vi khuÈn ruét: reductase, decarboxylase - Hệ thần kinh trung ương: monoaminoxydase, decarboxylase - Gan: nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết enzym tham gia chuyển hóa thuốc, trình bày 2.3.3 Các phản ứng chuyển hóa Một chất A đưa vào thể theo đường sau: - Được hấp thu thải trừ không biến đổ: bromid, lithi, saccharin - Chun hãa thµnh chÊt B (pha I), råi chÊt C (pha II) thải trừ - Chuyển hóa thành chÊt D ( pha II) råi th¶i trõ ChÊt A có hoạt tính, sinh chất B có hoạt tính Chất C D chất hoạt tính sinh häc Mét chÊt mĐ A cã thĨ sinh nhiỊu chất chuyển hóa loại B C Hấp thu Pha I A Tan mì B Sinh chun hãa Th¶i trõ Pha II A B C D C D Tan nước dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Hình 1.5 Các phản ứng chuyển hóa thuốc ph ân làm pha 2.3.3.1 Các phản ứng pha I Qua pha này, thuốc dạng tan mỡ trở nên có cực hơn, dễ tan nước Nhưng mặt tác dụng sinh học, thuốc hoạt tính, giảm hoạt tính, tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính Một số thí dụ: + + + Prontosil (không hoạt tính "tiền thuốc") Phenylbutazon (có ho¹t tÝnh) Acetylcholin (cã ho¹t tÝnh) Oxy khư oxy hãa thuỷ phân Sulfanilamid (có hoạt tính) oxyphenbutazon (còn hoạt tính) Cholin + A.acetic (mất hoạt tính) Các phản ứng pha gồm: - Phản ứng oxy hóa: phản ứng thường gặp, xúc tác enzym microsom gan, đặc biệt hemoprotein, cytocrom P 450 - Phản ứng thuỷ phân enzym esterase, amidase, protease Ngoài gan, huyết mô khác (phổi, thận ) có enzym - Phản ứng khử Phản ứng oxy hóa Đây phản ứng phổ biến nhất, xúc tác enzym oxy hãa (mixed - function oxydase enzym system- mfO), thÊy có nhiều microsom gan, đặc biệt họ enzym cytochrom P 450 (Cyt- P450), protein màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú lưới nội bào nhẵn tế bào gan vài mô khác Trong thể người đà thấy có tới 17 typ rÊt nhiỊu d­íi typ cytochrom P 450 tham gia chun hóa chất nội sinh ngoại sinh từ môi trường, thuốc Phản ứng oxy hóa loại đòi hỏi NADPH O theo phác đồ sau: Cơ chất (RH) O2 Cytochrom P 450 C¬ chÊt (R- OH) oxy hóa H 2O dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) NADPH + H + NADP + Phản ứng thực theo nhiều bước: 1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa Cyt P 450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH P450 (Fe3+) 2) Phøc hỵp RH- P450 (Fe3+) nhËn electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 (Fe2+) 3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với phân tử oxy electron thứ từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa 4) Cuối cùng, nguyên tử oxy giải phóng, tạo H 2O Còn nguyên tử oxy thứ oxy hóa chất (thuốc): RH ROH, Cyt.P 450 tái tạo Quá trình phản ứng tóm tắt sơ đồ sau: Hình 1.6: Sơ đồ oxy hóa thuốc cytocrom P 450 Phản ứng khử Khử dÉn xuÊt nitro, c¸c aldehyd, carbonyl bëi c¸c enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase (bảng 1.4) Phản ứng thuỷ phân Các đường nối este amid bị thuỷ phân enzym esterase, amidase có huyết tương, gan, thành ruột mô khác (bảng 1.4) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bảng 1.4: Các phản øng chÝnh chun hãa thc ë pha I Lo¹i ph¶n øng Ph¶n øng oxy hãa Ph¶n øng - N- mÊt alkyl RNHCH  R- NH2 + CH2O - N- oxy hãa R- NH2  R - NHOH -MÊt amin oxy hãa ThÝ dơ c¸c thc Imipramin, diazepam, morphin, codein, Clorpheniramin, dapson OH R- CHCH3  R- C- CH3  R- C- CH3 NH2 NH O + NH Hydroxy hãa m¹ch R- CH2- CH3  R- CH2- CH3 th¼ng OH Diazepam, amphetamin Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam Ph¶n øng khư - Azo- khư RN=NR1RNH- NHR1RNH2+R1NH2 - Nitro- khö RNO2  RNO RNHOH R-NH2 Prontosil, tartrazin Nitrobenzen, chloramphenicol, clorazepam, dantrolen Methadon, naloxon - Carbonyl- khö R- CR' R- CHR' O OH Phản ứng thủy phân - C¸c este R1COOR  R1COOH + R 2OH Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat Procainamid, d­ỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Các amid RCONHR RCOOH + R 1NH2 lidocain, indomethacin 2.3.3.2 Các phản ứng pha II Các chất qua pha đề trở thành phức hợp không hoạt tính, tan dễ nước bị thải trừ Tuy vậy, pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khã tan n­íc, kÕt thµnh tinh thĨ èng thận, gây đái máu vô niệu Các phản ứng pha II phản ứng liên hợp: mét ph©n tư néi sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sÏ ghÐp víi mét nhãm hãa häc cđa thc để tạo thành phức hợp tan mạnh nước Thông thường, phản ứng pha I tạo nhóm chức phận cần thiết cho phản ứng pha II, nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH Các phản ứng chính: phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa Các phản ứng đòi hỏi lượng chất nội sinh, đặc điểm pha II Loại phản ứng - Glucuro- hợp Bảng 1.5: Các phản øng chÝnh tr ong chuyÓn hãa thuèc ë pha II Cơ chất nội sinh - Sulfo- hợp Loại chất Acid UDP UDP glucuronosyl Phenol, alcol, glucuronic transferase acid (microsom) carboxylic, sulfonamid - Glutathion- Glutathion hỵp - Glycin- hỵp Enym chuyển (vị trí) Glycin Phosphoaden osyl phosphosulfat Thí dụ thuèc Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol Acid ethacrynic GSHSbromobenzen transferase (dịch Epoxid, nhóm bào tương, nitro hydroxylamin microsom) Acid salicylic, a.benzoic, Acyl- CoA a.nicotinic, transferase (ty DÉn xuÊt acyl- a.cholic CoA cđa acid thĨ) carboxylic Estron, anilin, methyldopa, 3OH cumarin, Phenol, alcol, acetaminophen Sulfotransferase amin vòng (dịch bào tương) thơm Dopamin, dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) -Methyl- hãa - Acetyl- hãa S- adenosyl methionin Acetyl- CoA Transmethylase (dịch bào tương) Nacetyltrasferase (dịch bào tương) adrenalin, pyridin, histamin Catecholamin, phenol amin, histamin Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson Các amin Ngoài ra, có số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa, hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), không thấm qua lớp mỡ microsom Phần lớn thải trừ nhanh hexamethonium, methotrexat Một số hoạt chất cực không bị chuyển hóa: barbital, ether, halothan, dieldrin Mét thc cã thĨ bÞ chun hãa qua nhiều phản ứng xẩy lúc tiếp nối Thí dụ paracetamol bị glucuro - hợp sulfo- hợp lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau nhánh bên qua loạt phản ứng để cuối 30 chất chuyển hóa khác 2.3.4 Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc 2.3.4.1 Tuổi - Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chun hãa thc - Ng­êi cao ti enzym cịng bị lÃo hoá 2.3.4.2 Di truyền - Do xuất enzym không điển hình khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase không điển hình, thuỷ phân chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng thuốc n ày - Isoniazid (INH) bị tác dụng acetyl hóa Trong mét nghiªn cøu, cho uèng 10 mg/ kg isoniazid, sau thấy lượng isoniazid máu nhóm - g/ mL, nhóm khác 2,5g/ mL Nhóm đầu nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều dễ độc với TKTƯ Về di trun, thc nhãm acetyl hãa chËm, thÊy 60% lµ ng­êi da trắng, 40% da đen 20% da vàng Nhóm sau nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại ®éc víi gan - Ng­êi thiÕu glucose phosphat dehydrogenase (G 6PD) dễ bị thiếu máu tan máu dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid 2.3.4.3 Yếu tố ngoại lai dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh enzym microsom gan, làm tăng hoạt tính enzym Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, hàng trăm thuốc khác: dùng thuốc với thuốc bị chuyển hóa qua enzym cảm ứng làm giảm tác dụng thuốc phối hợp, (hiện tượ ng quen thuốc) Trái lại, với thuốc phải qua chuyển hóa trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), dùng chung với thuốc gây cảm ứng bị tăng độc tính (parathion paraoxon) - ChÊt øc chÕ enzym chun hãa: mét sè thc kh¸c nh­ cloramphenicol, d icumarol, isoniazid, quinin, cimetidin l¹i cã tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc enzym, làm tăng tác dụng thuốc phối hợp 2.3.4.4 Yếu tố bệnh lý - Các bệnh làm tổn thương chức phận gan làm suy giảm sinh chuyển hóa thu ốc gan: viêm gan, gan nhiƠm mì, x¬ gan, ung th­ gan dƠ làm tăng tác dụng độc tính thuốc chuyển hóa qua gan tolbutamid, diazepam - Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan suy tim, dùng thuốc chẹn giao cảm kéo dài làm giảm hệ số chiết xuất gan, làm kéo dài t/2 cđa c¸c thc cã hƯ sè chiÕt xt cao gan lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid 2.4 Thải trừ Thuốc thải trừ dạng nguyên chất đà bị chuyển hóa 2.4.1 Thải trừ qua thận Đây đường thải trừ quan trọng thuốc tan nước, có trọng lượng phân tử nhỏ 300 2.4.1.1 Quá trình thải trừ - Lọc thụ động qua cầu thận: dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương - Bài tiết tích cực qua ống thận: phải có chất vận chuy ển (carrier) nên có cạnh tranh để thải trừ Thí dụ dùng thiazid kéo dài, phải thải trừ thiazid, thể giảm thải acid uric, dễ gây bệnh gut (thiazid a.uric có carrier ống thận) Quá trình bµi tiÕt tÝch cùc xÈy chđ u ë èng lượn gần, có hệ vận chuyển khác nhau, hƯ cho c¸c anion (c¸c acid carboxylic nh­ penicilin, thiazid, chất glucuro - sulfo- hợp), hệ cho cation (các base hữu morphin, thiamin) - Khuếch tán thụ động qua ống thận: phần thuốc đà th ải trừ nước tiểu ban đầu lại tái hấp thu vào máu Đó thuốc tan lipid, không bị ion hóa pH n­íc tiĨu (pH = -6) nh­ phenobarbital, salicylat C¸c base yếu không tái hấp thu Quá trình xẩy ống lượn gần ống lượn xa bậc thang nồng độ tạo trình tái hấp thu nước Na + ion vô khác Quá trình tái hấp thu thụ động phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu Khi base hóa nước tiểu, acid yếu (acid barbituric) bị thải trừ nhanh bị ion hóa nhiều nên tái hấp thu giảm Ngược lại, acid hóa nước tiểu nhiều base (amphetamin) bị thải trừ nhiều Điều ứng dụng điều trị nhiễm độc thuốc dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 2.4.1.2 ý nghĩa lâm sàng - Làm giảm thải trừ để tiÕt kiƯm thu èc: penicilin vµ probenecid cã chung hƯ vận chuyển ống thận Thận thải probenecid (rẻ tiền, tác dụng điều trị) giữ lại penicilin (đắt tiền hơn, có tác dụng điều trị) - Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng độ ion hóa phenobarbital, tăng thải trừ bị nhiễm độc phenobarbital (xin xem"khuếch tán thụ động") - Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuèc dïng 2.4.2 Th¶i trõ qua mËt - Sau chuyển hóa gan, chất chuyển hóa thải trừ qua mật để theo p hân Phần lớn sau bị chuyển hóa thêm ruột tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thËn - Mét sè hỵp chÊt chun hãa glycuronid cđa thuốc có trọng lượng phân tử 300 sau thải trừ qua mật xuống ruột bị thuỷ phân glycuronidase lại tái hấp thu gan theo đường tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn, gọi thuốc có chu kỳ ruột - gan Những thuốc tích luỹ thể, làm kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ tim ) 2.4.3 Thải trừ qua phổi - Các chất bay rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol) - Các chất khí: protoxyd nitơ, halothan 2.4.4 Thải trừ qua sữa Các chất tan mạnh lipid (barbiturat, chống viêm phi steroid, tetracyclin, alcaloid), có trọng lượng phân tử 00 thường dễ dàng thải trừ qua sữa Vì sữa có pH acid huyết tương nên thuốc base yếu có nồng độ sữa cao huyết tương thuốc acid yếu có nồng độ thấp 2.4.5 Thải trừ qua đường khác Thuốc thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng), tuyến nước bọt Số lượng không đáng kể nên có ý nghĩa mặt điều trị Thường gây tác dụng không mong muốn (diphenyl hydantoin gây tăng sản lợi bị tiết qua nước bọt) Hoặc dùng phát chất độc (có giá trị mặt pháp y): phát asen tóc Napoleon sau 150 năm! 2.4.6 Thông số dược động học chuyển hóa thải trừ thuốc Mục đích chuyển hóa làm cho thuốc hoạt tính, dễ tan nước thải trừ Vì vậy, trình chuyển hóa trình thải trừ thuốc Có thông số dược động học độ thải (CL) thời gian bán thải (t 1/2) để đánh giá trình chuyển hóa thải trừ thuốc 2.4.6.1 Độ thải (clearance CL) Định nghĩa Độ thải (CL) biểu thị khả quan (gan, thận) thể thải trừ hoàn toàn thuốc (hay chất) khỏi huyết tương máu tuần hoàn qua quan dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Clearance biểu thị mL/ phút, số mL huyết tương thải trừ thuốc hoà n toàn thời gian phút qua quan Hoặc cã tÝnh theo kg th©n träng: mL/ phót/ kg V CL =  (mL/ phót) Cp V: tèc ®é thải trừ thuốc qua quan (mg/ phút) Cp: nồng độ thuốc huyết tương (mg/ L) Clearance trị s ố ảo, mang tính lý thuyết tuần hoàn máu qua quan liên tục lặp lặp lại Trong thực tế, thuốc coi lọc khỏi huyết tương sau khoảng thời gian t1/2 Hai quan thamgia thải trừ thuốc khỏi thể gan (lượng thuốc bị chuyển hóa thải trừ nguyên chất qua mật) thận, vậy, CL toàn coi lµ CL gan + CL thËn ý nghÜa - Thuốc có CL lớn thuốc thải trừ nhanh, thời gian bán thải (t 1/2 ) ngắn - Dùng CL để tính liều lượng thuốc t rì nồng độ thuốc ổn định huyết tương Nồng độ đạt tốc ®é th¶i trõ b»ng tèc ®é hÊp thu - BiÕt CL để hiệu chỉnh liều trường hợp bệnh lý suy gan, suy thận 2.4.6.2 Thời gian bá n thải (half - life- t 1/2) Định nghĩa Thời gian bán thải t1/2 phân biệt làm loại : - t1/2 hay t1/2 hấp thu thời gian cần thiết để 1/2 lượng thuốc đà dùng hấp thu vào tuần hoàn dùng thuốc theo đường tiêm bắp t 1/2 không đáng kể - t1/2 hay t1/2 thải trừ thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm 1/2 Trong thực hành điều trị, hay dùng t 1/2 thường viết t 1/2 t/2 ý nghĩa - Từ công thức ta thấy t 1/2 tỷ lệ nghịch với clearance Khi CL thay đổi theo nguyên nhân sinh lý bệnh lý làm t 1/2thay đổi, hiệu điều trị bị ảnh hưởng Cần phải hiệu chỉnh liều lượng khoảng cách liều (xem phần Những biến đổi dược động học) - Trong thực hành điều trị, thường coi thời gian l ần t1/2 (5 lần dùng thuốc cách đều) nồng độ thuốc máu đạt trạng thái ổn định (Css), sau ngường thuốc khoảng lần t 1/2 coi thuốc đà bị thải trừ hoàn toàn khỏi thể (xem bảng) Lượng thuốc thải trừ theo t/2 Số lần t 1/2 Lượng thuốc thải trừ (%) 50 dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 75 94 88 97 98 99 - Đối với thuốc, thời gian bán thải giống cho mäi liỊu dïng Do ®ã cã thĨ suy khoảng cách dùng thuốc: Khi t1/2 < 6h: thuốc độc, cho liều cao để kéo dài nồng độ hiệu dụng thuốc huyết tương Nếu cho liều cao (như heparin, insulin) truyền tĩnh mạch liên tục sản xuất dạng thuốc giải phóng chậm Khi t1/2 từ đến 24h: dùng liều thuốc với khoảng cách t 1/2 Khi t1/2 > 24h: dïng liÒu nhÊt lần ngày câu hỏi tự lượng giá Sự hấp thu thuốc phụ thuộc vào yếu tố nào? Phân tích, so sá nh cá c đặc ®iĨm cđa c¸ c ®­ êng hÊp thu thc: ®­ ờng tiê u hóa, đư ờng tiê m, đư ờng hô hấp đư ờng qua da, niê m mạ c Trình bày vềsự vận chuyển thuốc vào thần kinh tr ung ơng qua rau thai ý nghĩa lâm sàng Sinh khả dụng thuốc gì? ý nghĩa Trình bày vềthểtích phân phối (Vd) ý nghĩa lâm sàng? Sự gắn thuốc vào protein huyết tư ơng ý nghĩa? Kểtê n cá c phản ứng (không viết công thức) chuyển hóa thuốc pha I, kết ý nghĩa? Kểtê n cá c phản ứng (không viÕt c«ng t høc) cđa chun hãa thc ë pha II, kết ý nghĩa? Trình bày cá c cá ch thải trừ thuốc qua thận, qua gan, qua sữa ý nghĩa lâm sàng 10 Đ ộ thải gì? ý nghĩa? 11 Thời gian bá n thải gì? ý nghĩa? ... Dopamin, dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) -Methyl- hóa - Acetyl- hóa S- adenosyl methionin Acetyl- CoA Transmethylase (dịch bào tương) Nacetyltrasferase... tự có dạng tự qua màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Nồng độ thuốc tự huyết tương dịch kẽ trạng thái... acid base y? ??u phụ thuộc vào số phân ly pKa thuốc pH môi trường Thí dụ: uèng thuèc lµ acid y? ?u, cã pKa = 4, gian d? ?y có pH= gian huyết tương có pH = (H.1) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách