Thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến

Tài liệu Thuốc sinh học trong điều trị vẩy nến có nội dung trình bày về: đại cương bệnh vảy nến, nguyên nhân gây bệnh, biểu hiện lâm sàng, điều trị; đại cương thuốc sinh học, các bƣớc chính của cơ chế miễn dịch trong bệnh vẩy nến, một số loại thuốc sinh học điều trị vẩy nến,... Mời các bạn cùng tham khảo!

THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VẨY NẾN I/ ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH VẢY NẾN Bệnh vảy nến bệnh viêm mãn tính da khớp với tỷ lệ mắc bệnh từ 13% toàn giới [1] Ở Việt Nam, tỉ lệ vảy nến 5-7% tổng số bệnh nhân da liễu đến khám phòng khám da liễu [2] Bệnh nhân thường phải chịu kỳ thị xã hội nghề nghiệp bệnh kèm tim mạch, chuyển hóa tâm thần [3] Do đó, bệnh vẩy nến dẫn đến giảm đáng kể chất lượng sống liên quan đến sức khỏe [4] làm giảm đáng kể suất làm việc [5] Vì bệnh vẩy nến chữa khỏi chủ yếu diễn theo giai đoạn mãn tính dai dẳng thường xuyên tái phát, nên việc kiểm soát bệnh suốt đời cần thiết Các lựa chọn trị liệu bao gồm điều trị chỗ, đèn chiếu, thuốc toàn thân truyền thống tác nhân sinh học Được giới thiệu lần vào năm 2003, tác nhân sinh học mang lại hiệu cao điều trị bệnh vẩy nến từ trung bình đến nặng tốn chi phí [6] Nguyên nhân gây bệnh: Căn nguyên bệnh vẩy nến chưa rõ Người ta cho rằng, nguyên nhân gây bệnh liên quan đến rối loạn miễn dịch yếu tố di truyền, thương tổn bùng phát gặp yếu tố thuận lợi [7] Xác định HLA cho thấy bệnh có liên quan đến số kháng nguyên trội bao gồm HLA- B27, HLA-CW6, HLA-DR7, … có biến đổi miễn dịch thay đổi diện tế bào (Th1, Th9, Th17…), cytokin (TNF-a, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23…) [8] Bệnh đe dọa đến tính mạng lại ảnh hưởng nhiều thể chất tâm lý sống người bệnh Trong năm gần đây, có nhiều tiến hiểu biết vai trò chắn gen bệnh vảy nến lĩnh vực phức tạp tính đa dạng bệnh đặc tính di truyền khác cá thể Một số yếu tố xác định góp phần thúc đẩy đợt cấp bệnh vảy nến là: - Tuổi: tuổi hay gặp lúc phát lần đầu lứa tuổi 20-30 tuổi Theo số tác giả có 2.79% phát bệnh sau tuổi 50 Đặc biệt y văn ghi nhận trường hợp phát bệnh sớm lúc tuổi trường hợp phát bệnh muộn tuổi 102 [9], [11] - Nhiễm trùng: đợt cấp bệnh vảy nến xuất sau 10 – 14 ngày từ có tình trạng nhiễm Streptococcus, đặc biệt đường hô hấp Hiện tượng đặc biệt phổ biến trẻ em biểu bệnh vảy nến dạng chấm điển hình hay gọi (vảy nến thể giọt) Những bệnh nhân bị vảy nến kèm với bệnh AIDS có biểu ban đỏ nghiêm trọng - Hiện tượng Koebner (Kobner’s phenomenon): tổn thương da vết nứt, bỏng, trầy xước hay sẹo mổ làm cho bệnh vảy nến phát triển lan đến vùng khác sau - Các thuốc lithium, chloroquin thuốc chẹn beta: theo thứ tự thuốc dùng để điều trị rối loạn cảm xúc lưỡng cực, bệnh lý thấp tim mạch, gây khởi phát phản ứng ban đỏ vảy nến bệnh nhân nhạy cảm - Tình trạng stress: tình trạng căng thẳng tinh thần hay thể chất làm nặng thêm bệnh vảy nến - Rượu thuốc lá: dùng nhiều rượu làm trầm trọng thêm bệnh vảy nến Mặc dù có nhiều giả thiết cho bệnh vảy nến tỉ lệ với nghiện rượu, chưa xác định mối liên hệ Có tương quan hút thuốc vảy nến thể mủ lòng bàn tay bàn chân Biểu lâm sàng: Tổn thương đặc hiệu bệnh vẩy nến mảng đỏ, có vẩy, có ranh giới rõ ràng, có kích thước ảnh hưởng vị trí thể Tuy nhiên, nơi xuất phổ biến mặt duỗi khuỷu tay, đầu gối, vùng xương da đầu; bàn tay bàn chân thường gặp Lớp vẩy thường có màu bạc dễ dàng cạo sạch, để lộ điểm xuất huyết nhỏ Vẩy nến không gây ngứa xảy tình trạng ngứa bị nhiễm trùng, hay lan nhanh hay liên quan đến lòng bàn tay lòng bàn chân Bệnh sử tự nhiên vẩy nến xuất lần đầu vào tuổi xuân, bệnh khởi phát vào thời điểm từ lúc nhỏ đến lúc già diễn tiến mãn tính, tái phát Mục tiêu điều trị kiểm soát đợt cấp không chữa khỏi bệnh, không ảnh hưởng đến diễn tiến sau bệnh Bệnh vẩy nến có nhiều dạng khác mô tả sau đây: 2.1 Vẩy nến dạng chấm: giống hình giọt, nhiều mảng nhỏ xuất khắp thể, đặc biệt trẻ em sau đợt viêm họng phế cầu thường tự khỏi vòng vài tuần lễ 2.2 Vẩy nến mảng mạn tính: mảng với kích thước trung bình hay lớn xuất thân người chi, tồn lâu 2.3 Vẩy nến da đầu: Có thể gặp mảng có giới hạn rõ lan toàn da đầu lan rộng đến chân tóc Da đầu bạc trắng, dày phấn rụng tóc xảy da đầu có vẩy dày Tóc hồi phục vẩy làm kiểm sốt tốt 2.4 Vẩy nến móng: móng thường bị ảnh hưởng vẩy nến Trong số trường hợp, chứng bệnh lý Những thay đổi bao gồm móng lõm xuống, móng bị tách khỏi giường móng (onycholysis), tăng sừng móng Điều gây khó chịu biến dạng móng số bệnh nhân Những thay đổi vẩy nến móng thường dẫn đến kháng trị 2.5 Vẩy nến lịng bàn tay bàn chân: tổn thương có phân chia ranh giới rõ, có vẩy thấy nốt mụn mủ vô trùng to đầu kim lớn Những mụn khô lại, sậm màu, vùng da dày lên nứt nẻ Kết thường xảy tình trạng nhiễm trùng thứ phát kèm theo ngứa đau 2.6 Vẩy nến nếp gấp: vẩy nến xảy nếp gấp vùng nách, bẹn, vú vùng sinh dục, tổn thương có ranh giới rõ, vùng da trơn láng, vẩy có màu đỏ nhạt 2.7 Vẩy nến thể đỏ da mụn mủ tồn thân: dạng thường nặng, có khả đe dọa tính mạng khơng phổ biến Tồn bề mặt da bị viêm nặng với mụn mủ vô trùng thường kết hợp với tạo thành mảng mủ 2.8 Viêm khớp vẩy nến: khoảng 5% trường hợp vẩy nến bị viêm khớp Đó dạng giống viêm khớp dạng thấp yếu tố thấp (rheumatoid factor) âm tính Bệnh có nhiều biến dạng: - Viêm khớp xa: dạng liên quan đến khớp gian đốt ngón xa ngón chân, thường kèm theo thay đổi móng - Liên quan đến khớp lớn: liên quan đến khớp lớn khớp vùng hông hay đầu gối tình trạng viêm khớp phá hủy - Viêm chậu/ viêm đốt sống: thay đổi tương tự với bệnh lý viêm cột sống dính khớp, xảy hai giới nhau, có liên hệ chặt chẽ với yếu tố HLA-B27 Điều trị: Phải phối hợp điều trị chỗ, toàn thân kết hợp với tư vấn 3.1 Tại chỗ: sử dụng thuốc bong vẩy, khử oxy chống viêm + Chất làm mềm da + Corticosteroid bơi ngồi da: hiệu lực lâm sàng thường tương quan với xuất độ nghiêm trọng tác dụng phụ sử dụng kéo dài Vì phải lưu ý lựa chọn chế phẩm cho bệnh nhân phân loại theo mức độ hiệu tự từ: nhẹ, trung bình, mạnh mạnh + Dithranol (Antralin): thuốc dùng theo hai cách  Liệu pháp Ingram  Liệu pháp tiếp xúc ngắn hạn + Acid salicylic: mỡ Acid salicylic 1-5%, thuốc kết hợp với dithranol (như bột nhão Lassar) + Hắc ín: dùng dạng hỗn hợp, kết hợp với chất làm mềm da, acid salicylic corticosteroid bơi ngồi da + Các dẫn chất vitamin D: Calcipotriol dẫn chất vitamin D3 + Kem mỡ loại retinoid: ví dụ Tazaroten 0,05 hay 0,1% dạng kem gel thường sử dụng kết hợp với quang trị liệu với corticosteroid chỗ để nâng cao hiệu khả dung nạp + Kẽm oxýt: tác dụng làm dịu da, giảm kích ứng, sử dụng kết hợp với thuốc bạt sừng bong vảy mạnh + Chất ức chế calcineurin: ví dụ Tacrolimus Pimecrolimus macrolactam miễn dịch khơng corticosteroid có tác dụng ngăn chặn enzym calcineurin, enzym tế bào chất có liên quan đến kích hoạt tế bào lympho T đóng vai trị quan trọng khởi đầu q trình viêm Đây lựa chọn điều trị thay bệnh vảy nến vị trí dễ kích ứng gây teo da sử dụng lâu dài corticosteroid chỗ mặt, nếp gấp vùng hậu mơn sinh dục + UVB, UVA: tia cực tím có bước sóng ngắn dài dùng điều trị, thường kết hợp với hắc ín hay dẫn chất vitamin D, kết hợp với dithranol bôi da thời gian Phương pháp cho có tác dụng phụ dùng lâu dài nhiên kiểm chứng 3.2 Toàn thân: Chỉ định điều trị toàn thân vảy nến nặng lan rộng, thất bại hay không dung nạp với điều trị chỗ, hay vẩy nến tái phát nhanh sau điều trị khỏi + PUVA: kết hợp psoralen đường uống tia cực tím A, phương pháp coi cầu nối việc kết hợp điều trị thuốc truyền thống thuốc gây độc tế bào điều trị vảy nến thể trung bình đến thể nặng mãn tính, ngày có nhiều chứng tác dụng phụ sử dụng lâu dài Psoralen thuốc hoạt hóa tia cực tím bước sóng dài (UVA, bước sóng 320-400nm) tác động vào tổng hợp DNA làm chậm tăng sinh tế bào biểu bì Hai loại psoralen thường dùng điều trị 5methoxypsoralen Nhược điểm liệu pháp thường làm đen da Trừ vẩy nến nặng tái phát cần điều trị trì nhằm giảm thiểu tác dụng phụ sử dụng lâu dài Có thể lặp lại đợt điều trị cần thiết phải theo dõi cẩn thận tổng liều tích lũy UVA + Những thuốc gây độc tế bào: tất thuốc có tác dụng gây độc tủy xương tế bào gốc, khơng sử dụng có ý định thụ thai lúc mang thai Thuốc cần sử dụng giám sát bác sĩ da liễu Methotrexate: chất đối kháng acid folic, loại thuốc gây độc tế bào phổ biến sử dụng trường hợp vẩy nến nặng bao gồm vẩy nến có mủ lan tỏa cấp tính; thuốc điều trị hiệu viêm khớp vẩy nến Thuốc dùng lần tuần với liều thấp, thường đường uống tiêm bắp nhằm tránh tác dụng phụ sau tiêm liều thử 2,5mg Hoặc dùng tuần 7,5mg uống chia làm lần cách 12 tiêm bắp thịt lần 10mg/tuần Liều điều trị thường lên đến 30mg tuần (tăng thêm 2,5mg lần sau – tuần tăng lần, tối đa 25 – 30mg/tuần) Bệnh nhân bị nơn ói tác dụng phụ khác đường tiêu hóa, kèm theo tình trạng mệt mỏi uể oải kéo dài đến 48 sau uống thuốc Có thể giảm bớt tình trạng cách dùng metoclopramide định kì uống 5mg acid folic vào ngày khơng có uống methotrexate Cần theo dõi chức gan dùng thuốc kéo dài Hydroxycarbamid: thuốc có tác dụng tủy xương tế bào gốc tương tự methotrexate, không gây độc cho gan Phải uống thuốc liên tục ngưng thuốc bệnh tái phát Những bệnh nhân điều trị trước hydroxycarbamid tăng nguy mắc ung thư da điều trị PUVA + Những thuốc ức chế miễn dịch: Ciclosporin: thuốc hiệu vẩy nến thể nặng liều khoảng 2,55mg/kg chia lần ngày, thấp so với liều ngăn ngừa thải ghép quan Phải theo dõi chức thận huyết áp định kỳ, phải dùng thuốc điều trị tăng huyết áp, giảm ngưng thuốc có tình trạng tăng creatinine hay tăng huyết áp Bệnh tái phát ngưng thuốc, điều trị thuốc đợt tốt dùng thuốc trì làm giảm nguy mắc ung thư da, lymphoma khối u cứng khác dùng thuốc kéo dài Nên khuyến cáo bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời nhiều không điều trị lúc PUVA hay UVB Corticosteroid: dùng điều trị vẩy nến, ngoại trừ phải xử trí tình trạng đỏ da đe dọa tính mạng Dùng corticosteroid đường tồn thân hay ngưng thuốc khởi phát vẩy nến mụn mủ tồn thể cấp tính Acitretin: retinoid hệ thứ dùng đường uống sử dụng điều trị vẩy nến nặng kháng trị, vẩy nến mụn mủ cấp tính lịng bàn tay, bàn chân Do tác dụng gây quái thai, nên phụ nữ độ tuổi sinh đẻ phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu suốt trình điều trị kéo dài năm sau ngưng thuốc Acitretin phối hợp điều trị với liệu pháp PUVA Thuốc làm thay đổi chức gan lipid máu, nên cần phải theo dõi để điều chỉnh thuốc khuyên bệnh nhân áp dụng chế độ ăn chất béo Thuốc có ảnh hưởng lên tăng trưởng xương nên tránh dùng cho trẻ em Tác dụng phụ thường gặp khô da, môi, niêm mạc mắt, mũi có tình trạng rụng tóc tương đối Các tác dụng phụ phụ thuộc liều hồi phục + Nâng cao thể trạng: vitamin B12, C, + Quang động liệu pháp: phương thức trị liệu cần loại thuốc nhạy cảm với ánh sáng aminolaevulininc acid (ALA), gây tích lũy khu trú protoporphyrin IX Khi hợp chất hoạt hóa tia xạ ánh sáng khả kiến, kết gây phá hủy mô Các nghiên cứu cho thấy phương pháp có hiệu vẩy nến mảng khu trú Tác dụng phụ ghi nhận cảm giác rát bỏng nơi điều trị Tuy nhiên, phương pháp không sử dụng rộng rãi tốn thời gian, thích hợp cho vẩy nến mảng khu trú [7,8,9,10,11] II/ ĐẠI CƢƠNG THUỐC SINH HỌC Thuốc sinh học (biological drugs) định nghĩa chất tạo từ thể sống sản phẩm sử dụng ngăn ngừa, chẩn đoán điều trị bệnh Thuốc sinh học bao gồm kháng thể, interleukin, vắc xin Các chất sinh học phân tử có tác động mặt di truyền, chặn giai đoạn đặc hiệu trình sinh bệnh học vẩy nến, cách hướng đến thụ thể tế bào T, tế bào trình diện kháng nguyên, cytokine phân tử kết dính Thuốc làm giảm viêm cách nhắm mục tiêu vào tế bào hoạt động mức hệ thống miễn dịch Trong hướng dẫn điều trị tổ chức vảy nến thể giới, thuốc sinh học lựa chọn người lớn, trẻ em, phụ nữ có thai thất bại hay chống định với thuốc toàn thân cổ điển Acitretin, cyclosporin, Methotrexate Hiện gồm có nhóm đƣợc dùng để điều trị vẩy nến sau đây: + Những thuốc hƣớng cytokine TNF-α: TNF-α (tumor necrosis factor) cytokine tiền viêm đóng vai trị quan trọng khởi đáp ứng viêm TNF-α liên quan đến bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến… TNF-α biểu tiết dịch ngoại bào dạng tự tác động lên tế bào đích thơng qua tương tác với thụ thể TNFR bề mặt tế bào Để ức chế hoạt động TNF-α, số loại dược sinh học phát triển hoạt động theo chế bắt giữ TNF-α tự ngăn chặn không cho TNF-α tương tác với thụ thể tế bào đích Hiện có loại thuốc ức chế TNF-α định dùng điều trị bệnh tự miễn:      Infliximab Etanercept Adalimumab Golimumab Certolizumab pegol + Những thuốc hƣớng tế bào T, B hay tế bào trình diện kháng nguyên: Lympho T B đóng vai trị chủ đạo miễn dịch thể dịch miễn dịch tế bào Hoạt động lympho T B điều kiện bất thường nguyên nhân gây nên bệnh tự miễn Do đó, lympho T B mục tiêu nhắm đến để điều trị bệnh tự miễn Một số loại thuốc dược sinh học ức chế lympho T B ứng dụng trị liệu: efalizumab, alefacept,… [11,12,13,14] + Những thuốc ức chế Interleukin: Bao gồm tác nhân ức chế interleukin 12/23 (ustekinumab), ức chế interleukin 17 (secukinumab, brodalimumab, Ixekinumab), ức chế IL 23 (Gusekumab, tildrakilzumab, BI-655066), kháng phosphodiesterase-4 (apremilast), kháng JAK (tofacitinib), ức chế tế bào T (ức chế đồng thời TNFα IL17 (đang nghiên cứu) [15] Sự đời thuốc sinh học xem bước tiến điều trị bệnh vảy nến nói riêng bệnh liên quan đến hoạt động hệ miễn dịch nói chung Tuy nhiên, khơng phải thích hợp dùng loại thuốc điều trị Cụ thể, sử dụng cho trường hợp sau: + Mức độ bệnh từ trung bình đến nặng Cụ thể, trường hợp xác định bệnh mức độ trung bình vùng da bị vảy nến chiếm từ – 10% thể Nếu tỷ lệ 10% xếp vào trường hợp nặng; + Tuyệt đối không dùng thuốc sinh học cho người bị ung thư, người bị nhiễm trùng bệnh lao người bị suy yếu hệ miễn dịch bệnh HIV; + Chống định thuốc sinh học cho phụ nữ mang thai cho bú; + Thận trọng dùng cho đối tượng trẻ em [16] Các bƣớc chế miễn dịch bệnh vẩy nến: 1.1 Các kháng ngun bên ngồi (yếu tố kích hoạt: vi khuẩn, vi rút…) tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting Cell – APC; da có tế bào Langerhan; tế bào đuôi gai – Dendritic cell) xử lý di chuyển đến hạch bạch huyết lân cận gây hoạt hóa tế bào lympho T CD45RA+ (T naive) 1.2 Inter – Cellular Adhesion Molecule (ICAM-1 tạm gọi là: phân tử gắn kết tế bào nhóm 1, cịn có tên khác CD54) bề mặt tế bào APC tương tác với LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1) tế bào T Tiếp theo đó, kháng nguyên gắn với MHC (Major Histocompatability – yếu tố phù hợp tổ chức chủ yếu) APC gắn vào thụ cảm thể đồng thụ cảm thể CD4/CD8 tế bào T sinh “tín hiệu 1” Bên cạnh đó, q trình tương tác cịn tạo gắn kết phần tử CD28 CD80 (B7.1), CD28 CD86 (B7.2), CD40 CD40L, LFA3 CD2 tế bào tạo “tín hiệu 2” Qua trình lympho T hoạt hóa 1.3 Lympho T hoạt hóa tạo nhiều cytokine bao gồm IL-12 (interleukin 12), TNF alpha (Tumor Necrosis Factor Alpha), IFN-gamma (interferon gamma) IL-2 (interleukin 2) Từ lympho T phát triển biệt hóa thành T CD45RO + (T nhớ) 1.4 T nhớ bộc lộ CLA (Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen) bề mặt tế bào để gắn với e-selectin tế bào nội mơ lịng mạch, với gắn kết LFA-1 với ICAM-1 giúp cho tế bào T khỏi lịng mạch di chuyển đến da Ngoài cytokine tế bào sừng tiết có vai trị lơi kéo tế bào T nhớ xác đến vị trí viêm 1.5 Tại vùng da viêm, bạch cầu T tiếp xúc với tế bào trình diện kháng nguyên APC, hoạt hóa lại tiết cytokine TNF alpha, IFN gamma làm kích thích tế bào sừng phát triển, sản, rối loạn biệt hóa gây triệu chứng lâm sàng vẩy nến [17] Một số loại thuốc sinh học điều trị vẩy nến: 2.1 Những thuốc hƣớng cytokine TNF-α: 2.1.2 Etanercept (Enbrel): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận điều trị vảy nến năm 2004 Đây loại thuốc FDA chấp thuận để điều trị bệnh viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp viêm khớp dạng thấp Nó loại protein sản xuất hoạt động với yếu tố hoại tử khối u (TNF) để giảm viêm Là lựa chọn thuốc sinh học điều trị vảy nến thể mủ trẻ em ≥ tuổi Cấu trúc: protein hòa tan, cấu trúc gồm miền liên kết ngoại bào thụ thể TNF p75 liên kết với phần Fc immunoglobulin G1 người (IgG1) Cơ chế hoạt động: ức chế hoạt tính TNF-α Liều dùng, cách dùng: Khởi đầu Etanercept dùng liều 50mg/tuần 12 tuần sau giảm xuống 25mg/tuần hầu hết bệnh nhân Trẻ em: 0.8mg/kg/tuần 0.4 mg/kg x lần/tuần Tối đa 50mg/tuần Thuốc tiêm nhà Tác dụng phụ: Nhiễm trùng chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên, đau đầu, buồn nơn, chóng mặt, ức chế tủy xương (giảm tiểu cầu, bạch cầu, hồng cầu), ban dạng lupus, bệnh myelin, nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm bệnh lao, bệnh ác tính huyết học ung thư trầm trọng Chống định tuyệt đối: phụ nữ có thai, cho bú, nhiễm trùng hoạt động nặng, bệnh lao thể hoạt động, viêm gan B mạn tính thể hoạt động, bệnh myelin, suy tim xung huyết (NYHA độ III IV) 2.1.3 Infliximab (Remicade): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận điều trị vảy nến năm 2005 Đây loại thuốc sinh học sử dụng cho bệnh vẩy nến Trước đây, loại thuốc sinh học dùng cho bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp viêm cột sống dính khớp Nó khơng dùng cho viêm khớp vảy nến Tuy nhiên, Liên minh Châu Âu phê chuẩn dùng cho bệnh lý Ưu điểm khởi phát tác dụng nhanh nhiều phương pháp điều trị tồn thân Nhược điểm phải sử dụng cách tiêm truyền kéo dài thời gian, kháng thể tăng lên giảm hiệu Cấu trúc: kháng thể đơn dịng, có lực cao đặc hiệu với TNF- α hòa tan gắn màng tế bào Là kháng thể lai người chuột Cơ chế hoạt động: ức chế TNF- α, gắn với receptor TNF, giảm trình viêm Liều dùng, cách dùng: Thuốc dùng cho đối tượng tuổi từ: ≥ 18 tuổi Truyền tĩnh mạch chậm 3-5mg/kg, lần tuần đầu (các tuần 0, 2, 6), sau cách tuần Nếu bệnh vẩy nến không cải thiện sau 10 tuần, việc điều trị nên dừng lại Tác dụng phụ: Tác dụng phụ infliximab đau đầu Tuy nhiên, infliximab ảnh hưởng đến tồn hệ thống miễn dịch, nên có nguy mắc tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm nhiễm trùng nặng (nhiễm trùng hô hấp trên), buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lupus ban đỏ Chống định tuyệt đối: Bệnh lao thể hoạt động, nhiễm trùng nặng thể hoạt động, suy tim (NYHA III/IV), viêm gan B mạn tính, mẫn với infliximab, protein chuột, thành phần thuốc Chú ý: Bắt buộc sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy tháng sau kết thúc điều trị phụ nữ có khả mang thai [12,13,15,18] 2.1.4 Adalimumab (Humira): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận điều trị vảy nến năm 2007 Adalimumab sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến thể mảng mãn tính từ trung bình đến nặng người lớn Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1, tái tổ hợp người, gắn đặc hiệu với TNFα hòa tan màng tế bào Cơ chế tác động: Trong bệnh vẩy nến, TNF-α kích thích mức tế bào hệ thống miễn dịch (tế bào T) gây tổn thương vẩy nến phát triển Adalimumab loại protein ngăn chặn TNF-α, loại chất truyền tin hóa học hệ thống miễn dịch 10 Liều dùng, cách dùng: Tiêm da, liều từ 80mg/kg tuần 0; 40mg tuần cách sau tuần liều 40mg Trẻ em (≥ 13 tuổi): 0.8mg/kg tuần 0,1 sau tuần; tối đa 40 mg Tác dụng phụ: Nhiễm trùng chỗ tiêm, nhiễm trùng hô hấp trên, đau đầu, ban đỏ, buồn nôn, lupus thuốc, u lympho (hiếm gặp) Chống định tuyệt đối: Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch khác, viêm gan B mạn tính hoạt động, lao hoạt động, nhiễm trùng chỗ, suy tim xung huyết (NYHA III/IV) 2.1.5 Golimumab (Symponi): Được Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) công nhận điều trị người lớn cho viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến viêm cột sống dính khớp năm 2009 Năm 2013 FDA phê duyệt dạng tiêm truyền tĩnh mạch thương hiệu có tên Golimumab Aria định điều trị cho viêm đa khớp vô trẻ vị thành niên hoạt động viêm khớp vẩy nến hoạt động bệnh nhân từ tuổi trở lên Đến năm 2020 FDA chấp thuận mở rộng định cho nhóm bệnh nhân Cấu trúc: kháng thể đơn dòng IgG1k người chống yếu tố hoại tử khối u (TNF α) Cơ chế tác động: Golimumab kháng thể đơn dịng người nhằm mục tiêu vơ hiệu hóa TNF-α dư thừa, loại protein sản xuất mức thể bệnh viêm mãn tính gây viêm tổn thương xương, sụn mô Liều dùng, cách dùng: Golimumab (Symponi) chấp thuận dạng tiêm da 50 mg tháng lần định cho đơn trị liệu kết hợp với methotrexate để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vảy nến thể hoạt động Ở người lớn liều Golimumab Aria (Symponi) chế độ liều tính dựa cân nặng mg/kg truyền qua đường tĩnh mạch 30 phút tuần 4, trì sau tuần Trẻ em ≥ tuổi, chế độ liều Golimumab Aria (Symponi) dựa diện tích bề mặt thể (Body Surface Area: BSA) 80mg/m2 truyền tĩnh mạch 30 phút tuần 4, trì sau tuần 11 Tác dụng phụ: bao gồm nhiễm trùng, cảm lạnh, phát ban, ngứa, buồn nôn, đau ngực… Chống định: nhiễm trùng hoạt động mãn tính, gây tử vong bệnh lao tiến triển, viêm gan B, bệnh thần kinh bệnh đa xơ cứng, suy tim xung huyết; không sử dụng đồng thời với vacine sống (sởi, quai bị…) hay thuốc khác abatacept, anakinra, rituximab…[19,20,21] 2.1.6 Certolizumab pegol (Cimzia): Là kháng thể đơn dòng ức chế TNF (yếu tố hoại tử khối u) FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm khớp vẩy nến thể hoạt động năm 2013 Đến năm 2018 FDA phê duyệt điều trị cho người lớn mắc bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng Cấu trúc: kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố hoại tử khối u alpha Chính xác hơn, mảnh PEGylated Fab ' kháng thể đơn dòng ức chế TNF nhân hóa (pegyl hóa) Cơ chế tác động: Tương tự với thuốc trên, Certolizumab pegol liên kết với TNF-α tự màng tế bào người vô hiệu hóa hoạt động Do ngăn chặn kích thích sản xuất chất trung gian gây viêm bao gồm: interleukin-1, prostaglandin, yếu tố kích hoạt tiểu cầu oxit nitric Liều dùng, cách dùng: Liều dùng cho viêm khớp vẩy nến, liều khởi đầu 400mg (tiêm da chia làm lần, lần 200 mg) lặp lại tuần thứ 200 mg sau tuần; liều trì, 400 mg tuần xem xét Liều dùng cho người lớn bị bệnh vẩy nến thể mảng từ trung bình đến nặng 400 mg (tiêm da chia làm hai lần, lần 200 mg) cách tuần Đối với số bệnh nhân (có trọng lượng thể ≤ 90 kg), xem xét Cimzia 400 mg (tiêm da chia làm lần, lần 200 mg) ban đầu Tuần thứ 4, sau 200 mg cách tuần Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp (cúm, cảm lạnh), phát ban nhiễm trùng đường tiết niệu (nhiễm trùng bàng quang)… Chống định: Người bị nhiễm trùng điều trị nhiễm trùng (bệnh lao tiến triển), bệnh tiểu đường, viêm gan B sử dụng thuốc sau: Kineret (anakinra), Orencia (abatacept), Rituxan (rituximab), Tysabri (natalizumab) [22,23,24,38] 12 2.2 Những thuốc hƣớng tế bào T, B hay tế bào trình diện kháng nguyên 2.2.1 Efalizumab (Raptiva): Là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp từ IgG1 người, FDA chấp thuận năm 2003 để điều trị cho bệnh nhân bị vẩy nến thể mảng từ vừa đến nặng, dai dẳng khuyến cáo cho đối tượng bệnh nhân khơng dùng nhóm kháng TNF- α bị thu hồi vào năm 2009 số trường hợp bệnh não đa ổ tiến triển (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy - PMLE), tình trạng thần kinh nghiêm trọng cho tái hoạt virus JC (JVC Virus John Cunningham) tế bào thần kinh Thuốc không định cho bệnh nhân bị vẩy nến thể khớp có tác dụng so với thuốc sinh học khác Cơ chế tác động: Thuốc có khả gắn chẹn tiểu đơn CD11a LFA-1 bề mặt tế bào lympho T (LFA-1 gồm tiểu phần CD11a CD18 Qua tác động lên chế miễn dịch trình sau: - Ngăn chặn hoạt hóa tế bào lympho T - Ngăn cản q trình kết dính mạch tế bào lympho T - Ngăn cản tế bào sừng sản rối loạn biệt hóa Liều dùng, cách dùng: Liều khuyến cáo sử dụng ban đầu 0.7mg/kg cân nặng, tiêm da tuần để tránh tác dụng phụ cấp tính xảy ra, sau nâng lên 1mg/kg dùng hàng tuần 11 tuần Thông thường bệnh đáp ứng từ tuần thứ đến tuần thứ cịn trường hợp khơng đáp ứng dễ xảy tượng bùng phát bệnh trở lại Do không tiếp tục dùng vịng 12 tuần mà khơng đạt PASI 50 (Psoriasis Area and Severity Index – Chỉ số đánh giá mức độ bệnh) Tác dụng phụ: Tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc giảm tiểu cầu (250/μL Nếu CD4