K22YDH1 NhhNhan ĐỀ CƢƠNG BÀO CHẾ 1 Chƣơng 1 Đại cƣơng về bào chế và sinh dƣợc học Đại cƣơng sinh dƣợc học 1 Một số khái niệm a) Sinh dƣợc học là môn học nghiên cứu về yếu tố thuộc về sinh học (người dùng thuốc) và yếu tố thuộc về bào chế có ảnh hưởng đến quá trìn hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó Quá trình SDH của thuốc trong cơ thể gồm 3 giai đoạn + Giải phóng bước mở đầu cho quá trình SDH, không có giải phóng sẽ không có hòa tan và hấp t.
K22YDH1 NhhNhan ĐỀ CƢƠNG BÀO CHẾ Chƣơng 1: Đại cƣơng bào chế sinh dƣợc học Đại cƣơng sinh dƣợc học: 1/ Một số khái niệm: a) Sinh dƣợc học: môn học nghiên cứu yếu tố thuộc sinh học (người dùng thuốc) yếu tố thuộc bào chế có ảnh hưởng đến q trìn hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế nhằm nâng cao hiệu điều trị chế phẩm Q trình SDH thuốc thể: gồm giai đoạn + Giải phóng: bước mở đầu cho q trình SDH, khơng có giải phóng khơng có hòa tan hấp thu + Hòa tan: muốn hấp thu vào máu, DC phải hòa tan, phụ thuộc vào tá dược kỹ thuật bào chế + Hấp thu: Tốc độ mức độ hấp thu phụ thuộc vào q trình giải phóng, hịa tan DC b) Sinh khả dụng: đại lượng mức độ tốc độ hấp thu dược chất chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung cách nguyên vẹn đưa đến nơi tác dụng c) Tƣơng đƣơng bào chế: hai hay nhiều chế phẩm bào chế loại đạt tiêu chuẩn chất lượng quy định, chứa lượng dược chất d) Thế phẩm bào chế: hai hay nhiều chế phẩm bào chế chứa dược chất khác dẫn chất, hàm lượng, dạng thuốc e) Tƣơng đƣơng sinh học: hai hay nhiều chế phẩm bào chế có tốc độ mức độ hấp thu dược chất đối tượng điều kiện thử f) Tƣơng đƣơng lâm sàng: hai hay nhiều chế phẩm thuốc tạo nên đáp ứng dược lý kiểm soát triệu chứng bệnh mức độ giống 2/ Yếu tố ảnh hưởng đến SKD: a) Yếu tố thuộc dược chất: - Thuộc tính lý hóa dược chất + Độ tan tốc độ hòa tan + Trạng thái kết tinh hay vơ định hình: dạng kết tinh dạng có cấu trúc mạng lưới tinh thể tương đối bền vững, thường khó hịa tan dạng vơ định hình => dạng vơ định hình tạo SKD cao dạng kết tinh + Hiện tượng đa hình: Một dược chất kết tinh nhiều dạng tinh thể khác tùy theo điều kiện kết tinh: dạng bền khơng bền Dạng khơng bền dễ hịa tan dạng bền + Hiện tượng hydrat hóa: dược chất dạng khan hay dạng hydrat hóa Dạng khan hòa tan nước nhanh dạng ngậm nước + Kích thước tiểu phân: ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng => ảnh hưởng đến SKD + Độ ổn định hóa học dược chất: dược chất khơng bền mặt hóa học tác dụng ngoại mơi bị oxy hóa, thủy phân => giảm SKD - Đặc tính hấp thu dược chất biến đổi hóa học + Đặc tính hấp thu dược chất: DC hấp thu qua màng theo chế khuếch tán thụ động DC có HSPB tương đối ổn định dễ qua màng DC có khả ion hóa cao khó qua màng + Tạo muối: tiểu phân muối acid dễ tan nước tạo vùng micro pH bao quanh tiểu phân DC => tăng diện tích BMTX + Tạo ester: số DC chuyển thành ester tạo tiền thuốc => tăng SKD b) Yếu tố thuộc người dùng thuốc - Yếu tố sinh lý: Tuổi, có thai, thể trọng - Yếu tố bệnh lý: yếu tố làm tăng/ giảm hấp thu thuốc 3/ Ý nghĩa SKD invitro: SKD invitro đánh trình giải phóng, hịa tan DC từ dạng thuốc - Là cơng cụ kiểm sốt CL dạng thuốc rắn để uống, đảm bảo đồng CL lô mẻ sx, nhà sx - Dùng sàng lọc, định hướng đánh giá SKD invivo K22YDH1 NhhNhan - Thay SKD in vivo trường hợp c/m có tương quan đồng biến SKD invitro invivo với điều kiện cơng thức quy trình sx khơng thay đổi - Là công cụ xây dựng công thức, thiết kế dạng thuốc sở coi tỷ lệ hịa tan DC thơng số CL đầu => lựa chọn dạng thuốc công thức bào chế tối ưu 4/ Ý nghĩa SKD invivo: SKD invivo đánh giá giai đoạn hấp thu DC từ chế phẩm bào chế - Phản ánh hiệu điều trị thuốc => Nâng cao SKD => nâng cao hiệu lực - Trong lâm sàng thực chất xác định TĐSH => thầy thuốc lựa chọn chế phẩm thay - Thúc đẩy nhà sx nâng cao CL sản phẩm mình, đảm bảo đồng lơ mẻ sx, nhà sx - Thể bước tiến chất kỹ thuật bào chế, đánh dấu chuyển từ bào chế quy ước sang bào chế đại Chƣơng 2: Dung dịch thuốc I/ Đại cƣơng: 1/ Định nghĩa đặc điểm: a) Định nghĩa: Dung dịch thuốc chế phẩm lỏng, điều chế cách hòa tan nhiều dược chất, dung môi hỗn hợp dung môi Được dùng ngồi b) Vị trí - đặc điểm: - Theo thể chất: dạng thuốc lỏng, mềm, rắn - Theo cấu trúc: nhóm đồng thể, dị thể, học 2/ Phân loại: - Theo cấu trúc hóa lý: dd thật, dd keo, dd cao phân tử - Theo trạng thái tập hợp: chất rắn/ chất lỏng, chất lỏng/chất lỏng, chất khí/chất lỏng - Theo dung mơi: dd nước, dd dầu, dd cồn - Theo xuất xứ công thức pha chế: dd dược dụng, dd pha chế theo đơn - Theo tính chất đường sử dụng: thuốc nc chanh, potio, siro thuốc, thuốc súc miệng, thuốc ống uống, thuốc nhỏ mắt 3/ Ưu điểm - nhược điểm: b) Nhƣợc điểm: a) Ƣu điểm: - So với dạng thuốc rắn (bột, viên, nang): + Dược chất ổn định, tuổi thọ ngắn thuốc + Dễ nuốt, đặc biệt với TE người cao tuổi rắn + Hấp thu nhanh + Phân liều xác thuốc rắn, kèm dụng + Ít kích ứng niêm mạc cụ phân liều + Kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, đầu tư + Vị khó chịu thể rõ DC hịa tan khơng cao + Dễ bị nhiễm khuẩn dd nước - So với dạng hỗn dịch: chia liều xác + Cồng kềnh, khó vận chuyển, bảo quản 4/ Thành phần: a) Chất tan: gồm dược chất chất phụ - Dược chất: phải dễ tan dm pha chế (nước, cồn, dầu); ổn định (nhất dd nước); mùi vị dễ chịu (thuốc uống) - Chất phụ: Chất ổn định, chất làm tăng độ tan, chất bảo quản, chất tạo hệ đệm, điều chỉnh pH, chất đẳng trương b) Dung môi - Vai trị: mơi trường phân tán, chất mang DC để đưa DC vào thể, ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định thuốc - Yêu cầu: diện hịa tan rộng; trung tính, bền vững; tương tác với bao bì; sử dụng an tồn (khơng độc, dị ứng, không dễ cháy nổ); rẻ, dễ kiếm II/ Các dung môi phân cực thân nƣớc: 1/ Ethanol - Tạo hòa tan tỷ lệ với nước glycerin - Diện hòa tan rộng nước - Tăng độ tan hạn chế thủy phân DC - Dùng pha dd cồn dùng (cồn iod, benzosali ); tạo hỗn hợp DM với glycerin-nước, tăng độ tan độ ổn định K22YDH1 NhhNhan 2/ Glycerin - Hòa tan số DC phân cực, dung mơi tốt cho tanin, cao mềm - Hòa tan với ethanol nước tỷ lệ nào, khơng hịa tan cloroform, ether, dầu mỡ - Độ nhớt cao, háo ẩm, dễ bắt dính da, niêm mạc - Tác dụng sát khuẩn - Dùng pha dd dùng (rà miệng, súc miệng, nhỏ tai, bơi da ); tạo hỗn hợp DM; hịa tan cao mềm potio 3/ Glycol dẫn chất Butylen glycol propylen glycol: dung môi hữu khan nước, trộn lẫn với nước, hòa tan nhiều chất tan/ k tan nước (phẩm màu, tinh dầu, nhựa ) Glycol dẫm chất dung môi tốt, làm tăng độ ổn định dược chất dễ bị thủy phân III/ Các phƣơng pháp hòa tan đặc biệt 1/ Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan: Đối với số chất khó tan dung mơi, sử dụng chất có khả tạo thành dẫn chất dễ tan với DC Dẫn chất cần giữ tác dụng dược lý dược chất ban đầu, chất trợ tan có dung dịch phải không đem lại tác dụng bất lợi cho dd dược chất Vd: dd lugol 1% Iod 1g KI 2g Nước cất vđ 100ml Phân tích: Iod chất khó tan nước, thêm kali iodid vào xảy pứ: I2 + KI -> KI3 => dẫn chất dễ tan trog nước 2/ Phương pháp dùng hỗn hợp dung môi: Sử dụng hỗn hợp nước dung môi thân nước khác làm cho hỗn hợp dung mơi có độ phân cực gần với độ phân cực dược chất khó tan nước, từ hịa tan DC dễ dàng Vd: dd Digitalin 0,1% Digitalin 10centigam Cồn 90% 46g Glycerin 40g Nước cất vđ 100ml Phân tích: Digitalin glycosid tim khó tan nước tan dễ dàng hỗn hợp glycerin-nước-cồn => tăng độ hòa tan digitalin 3/ Phương pháp sử dụng chất trung gian thân nước: Những chất trung gian thân nước có cấu trúc phân tử phần mang nhiều nhóm -OH, -COOH, nhóm amin, sulfat nhóm phân cực, phần cịn lại khơng phân cực nhữ HC mạch thẳng/vòng Vd: thuốc tiêm cafein 7% Cafein 7g Natri benzoate 10g Nước cất pha tiêm vđ Phân tích: Natri benzoate có đầu thân dầu đầu thân nước, cafein có lực với đầu thân dầu natri benzoate làm tăng độ tan cafein 4/ Phương pháp sử dụng chất diện hoạt: Chất diện hoạt chất tan dung mơi có khả làm giảm sức căng bề mặt cách pha Đặc điểm cấu tạo gồm hai phần: phần thân nước phần thân dầu Vd: pha nước thơm Tinh dầu hoa hồng 2g Tween 20 20g Ethanol 200g Nước cất 778g Phân tích: Tinh dầu khó tan nước, dễ tan dm hữu cơ, dùng tween 20 làm chất diện hoạt hịa tan chất khó tan tinh dầu K22YDH1 NhhNhan IV/ Dung dịch thuốc nƣớc: 1/ Định nghĩa, phân loại: - DD thuốc nước dạng thuốc điều chế cách hòa tan nhiều dược chất dung mơi nước - thuốc nước cịn số tên gọi riêng để mục đích điều trị cách dùng như: thuốc súc miệng, rà miệng, nhỏ tai, nhỏ mũi, nhỏ mắt, thụt trực tràng 2/ Kỹ thuật điều chế a) Dùng pp hịa tan thơng thƣờng: áp dụng điều chế dung dịch thuốc có dược chất dễ tan, chất tan, đun nóng nước để hòa tan nhanh Vd: DD acid boric 3% Acid boric 3g Nước cất vđ 100ml Cách pha: a.boric tan nước, để hịa tan nhanh cần hịa tan tong nước nóng Sau để nguội, thêm nước vđ 100ml, lọc b) Dùng phƣơng pháp hòa tan đặc biệt: Vd: dd lugol 1% (phương pháp tạo dẫn chất dễ tan) Iod 1g KI 2g Nước cất vđ 100ml Cách pha: Hòa tan KI, iod khoảng 2-3ml nước cất, khuấy kỹ đến hịa tan hồn tồn, thêm nước vừa đủ 100ml, lọc nhanh qua c) Trƣờng hợp dd thuốc có chất phản ứng với tạo chất có tác dụng dƣợc lý: Vd: Dung dịch Kali asenit 1% (dd fowler) Thành phần có As2O3 (1g), K2CO3 (1g) Tinh dầu quế (1 giọt) làm thơm, ethanol 10ml, HCl 10% vđ để trung tính, nước vđ 100ml As2O3 phản ứng với K2CO3 đun nóng tạo KAsO2 có tác dụng dược lý d) Trƣờng hợp dd thuốc có chất làm giảm độ tan DC: Vd: Codein phosphat 0,5g Natri bromid 10g Nước vđ 200ml Cách pha: Trong dd có mặt ion bromid, codein phosphat dễ tan (độ tan 1:3,5) chuyển thành codein hydrobromid tan (độ tan 1:100) cần hịa tan riêng, pha lỗng phối hợp hai dung dịch dược chất V/ Siro thuốc: 1/ Định nghĩa, phân loại, thành phần: - Định nghĩa: chế phẩm lỏng sánh, đường chiếm tỉ lệ cao khoảng 56-64%, điều chế cách hòa tan dược chất/ dung dịch DC siro đơn hòa tan đường dd DC, dùng để uống a) Ưu điểm: b) Nhược điểm: + dd có tính ưu trương cao -> ngăn cản phát + Dễ nhiễm vsv, nấm mốc không pha chế bảo triển VSV, nấm mốc quản + Che dấu mùi vị khó chịu thuốc + Thể tích cồng kềnh, phân liều khơng xác + Thích hợp TE + Hoạt chất dễ hỏng + SKD cao dd nước + Dễ bị kết tinh đường + Tác dụng dinh dưỡng + Khơng thích hợp BN kiêng đường - Phân loại: siro dùng làm chất dẫn siro thuốc - Thành phần chính: dược chất, dung mơi nước đường 2/ Kỹ thuật điều chế: a) Điều chế cách hòa tan dƣợc chất, phối hợp dung dịch dƣợc chất vào siro đơn: áp dụng với dược chất dễ tan siro đơn - Điều chế siro đơn: + Phương pháp nóng: 165g đường, 100g nước Đường hịa tan nước đặt nồi cách thủy, nhiệt độ không 60°C Lọc siro đơn qua nhiều lớp vải gạc K22YDH1 NhhNhan + Phương pháp nguội: 180g đường, 100g nước Đường đặt túi vải nhúng ngập bề mặt nước, để n, q trình hịa tan tự xảy theo cách đối lưu từ xuống Khi đường hòa tan hết khuấy - Chuẩn bị dung dịch dược chất - Hòa tan dược chất, phối hợp dd dược chất siro đơn - Hoàn chỉnh thành phẩm b) Điều chế cách hòa tan đƣờng vào dung dịch dƣợc chất: áp dụng điều chế phần lớn siro thuốc - Chuẩn bị dung dịch dược chất: pp hòa tan thường/đặc biệt - Hòa tan đường vào dd dược chất - Đưa nồng độ đường đến giới hạn quy định - Làm siro Chƣơng 3: Thuốc tiêm I/ Ƣu , nhƣợc điểm thuốc tiêm 1/ Ưu điểm: 2/ Nhược điểm: - Tác dụng nhanh (tiêm TM), tác dụng tức (tiêm - Tiêm trực tiếp vào mơ, bỏ qua hàng rào bảo vệ vào quan đích) tự nhiên thể (da, niêm mạc), thuốc tiêm phải - Thích hợp với DC bị phân hủy, khơng hấp thu chế phẩm vô khuẩn, tinh khiết kích ứng dùng đường uống - Nguyên liệu, bao bì dùng để pha chế thuốc tiêm - Thích hợp với bệnh nhân không uống (ngất, phải đạt tiêu chuẩn dùng cho thuốc tiêm phẫu thuật đường tiêu hóa, khơng hợp tác điều trị) - Chỉ người có trình độ chun mơn y học - Bổ sung nhanh nước, điện giải, dinh dưỡng định tiêm thuốc cho bệnh nhân - Kiểm soát liều lượng xác - Quá liều, sai đường tiêm gây tai biến nặng II/ Dung môi hay chất dẫn - Là chất lỏng dùng để hòa tan, phân tán dược chất tạo thành dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm - Yêu cầu: + Độ tinh khiết cao + Tương hợp với máu + Khơng có tác dụng dược lý riêng + Khơng độc, khơng kích ứng nơi tiêm, trì độ tan, độ ổn định DC 1/ Nước cất pha thuốc tiêm: - Đặc tính: tương hợp cao với mơ, khả hịa tan rộng, số điện môi tạo LK H cao => hòa tan nhiều loại DC Tuy nhiên môi trường phản ứng thủy phân => độc hại - Yêu cầu: theo DĐVN IV + Điện trở cao + Vơ khuẩn, khơng có chất gây sốt + Mới cất vịng 24h + Khơng O2, CO2 hịa tan => tránh tủa acid yếu, bảo vệ chất dễ bị oxh +Loại khí cách đun sơi 10’ sục N2 2/ Dung môi đồng tan với nước - Dung môi đồng tan: alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, PEG 300, 400 => hỗn hòa với nước - Ưu: tăng độ tan, hạn chế thủy phân nhiệt độ cao - Nhược: số DM bị phân hủy tiệt khuẩn tạo formaldehyd gây kích ứng, tăng độc tính - Tỉ lệ sử dụng: ethanol ( V hồng cầu ống khác => không đẳng trương 6/ Chất gây thấm phân tán - Yêu cầu: + Dễ dàng đóng vào lọ (ống) với sai số cho phép + Dễ dàng rút thuốc vào bơm tiêm để tiêm + Khơng “đóng bánh”, dễ dàng phân tán đồng trở lại lắc lọ thuốc không gây tắc kim tiêm + Giữ KTTP DC ổn định trình bảo quản - Chất gây thấm: chất diện hoạt - Các tác nhân gây treo: NaCMC, povidon, sorbitol IV/ Sơ đồ pha chế thuốc tiêm dung dịch V/ Tiến hành pha chế 1/ Thuốc tiêm dung dịch: - Cân, kiểm tra hóa chất, dung mơi - Hịa tan chất tan: trình tự hịa tan, điều chỉnh pH, V, kiểm tra IPC, kiểm tra bán thành phẩm - Lọc dung dịch: qua màng 0,45 m 0,22 m, kiểm tra màng lọc, độ dịch lọc - Đóng hàn ống: kiểm tra V thuốc ống - Tiệt khuẩn: + Vô khuẩn cách lọc + Tiệt khuẩn nhiệt: Nhiệt khô (áp dụng thuốc tiêm dầu) Nhiệt ẩm (áo dụng thuốc tiêm nước - Dán nhãn, đóng gói - Kiểm nghiệm thành phẩm - Nhập kho 2/ Thuốc tiêm hỗn dịch: K22YDH1 NhhNhan - Pha dung dịch chất dẫn: kiểm tra cân đong, trình tự hịa tan - Lọc, tiệt khuẩn: kiểm tra độ - Dung dịch chất dẫn vơ khuẩn: kiểm tra V - Đồng hóa - Tạo hỗn dịch thuốc: kiểm nghiệm bán thành phẩm - Đóng lọ: kiểm tra V - Ghi nhãn, đóng gói, nhập kho 3/ Thuốc tiêm nhũ tương: - Phân tán pha dầu vào pha nước ngược lại tạo nhũ tương, lọc qua màng lỗ lọc 0,5 m - Đồng - Điều chỉnh V, pH: kích thước giọt tránh gây khó chịu cho mắt - Các chất đẳng trương thường dùng: NaCl, KCl, muối dùng dd đệm, glucose, manitol 4/ Chất chống oxy hóa - Mục đích: bảo vệ DC, hạn chế oxh Dc tác động chất oxh xúc tác as, vết ion kim loại - Chất hay dùng: Natri sulfit, natri bisulfit, natri methabisulfit, natri thiosulfat, dinatri edetat 5/ Chất làm tăng độ nhớt: - Mục đích: Cản trở tốc độ rút rửa trôi liều thuốc nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc => hấp thu thuốc tốt Với hỗn dịch TNM giúp tiểu phân DC phân tán đồng nhất, tăng độ ổn định - Chất thường dùng: Methylcellulose, HPMC, alcol polyvinic, propylen glycol, dextran 70 6/ Chất hoạt động bề mặt: - Mục đích: Tăng độ tan DC dd, phân tán tiểu phân chất rắn hỗn dịch, tăng SKD - Chất thường dùng: Amoni lauryl sulfat, benzalkonium clorid, polysorbat Chƣơng 5: Các dạng thuốc điều chế phƣơng pháp chiết xuất I/ Các yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu suất chất lƣợng dịch chiết: 1/ Độ mịn dược liệu: - Các dược liệu chia nhỏ làm tăng diện tích tiếp xúc DL DM, làm tăng hệ số khuếch tán giai đoạn trình chiết xuất => tăng hiệu suất chiết - Nếu DL nhỏ => tạo đkiện cho tạp chất dễ hịa tan vào DM => chiết hoạt chất nhiều tạp chất => phân chia dược liệu cách thái lát mỏng xay thô 2/ Tỷ lệ dược liệu dung mơi - Dùng dung môi => không chiết hết hoạt chất - Dùng nhiều dung môi => tăng tạp chất 3/ Độ pH - Chiết dược liệu chưa alkaloid, tỷ lệ hoạt chất dịch chiết tăng lên dung mơi acid hóa vs acid citric, tartric , hydroclorid - Dung môi dùng cho loại DL cần dc acid hóa loại acid thích hợp 4/ Chênh lệch nồng độ điều kiện thủy động - Sự chênh lệch nồng độ động lực q trình khuếch tán, chiết xuất cần phải thường xuyên tạo chênh lệch nồng độ tối đa - Thường xuyên khuấy trộn dược liệu dung môi pp ngâm - Cho lớp dung môi thay lớp dịch chiết để tạo chênh lệch nồng độ cao dược liệu dung môi pp ngấm kiệt 5/ Nhiệt độ - Ưu: - Nhược: + Giảm độ nhớt dung môi + Phá hủy số hoạt chất + Với pp sắc, cung cấp nhiệt đun sôi tạo + Tăng độ tan số tạp chất = > dịch chiết khó khuếch tán đối lưu liên tục lọc, khó bảo quản + Làm tăng độ tan tốc độ khuếch tán chất + Khơng an tồn số dung môi dễ bay tan vào dung môi dễ cháy, nổ => tăng hiệu suất trình chiết 6/ Thời gian chiết xuất: - Kéo dài thời gian => tăng tạp chất dịch chiết - Phụ thuộc vào dược liệu, dung môi, nhiệt độ phương pháp chiết K22YDH1 NhhNhan 7/ Chất diện hoạt - Tăng độ tan số hoạt chất dung môi - Tăng khả thấm ướt dung môi vào dược liệu => tăng hiệu suất tốc độ chiết xuất II/ Cao thuốc: 1/ Định nghĩa, đặc điểm, phân loại a) Định nghĩa: chế phẩm điều chế cách cô đặc, sấy khô dịch chiết thảo mộc tới thể chất định (lỏng, đặc, khô) b) Đặc điểm: loại bỏ phần hồn tồn tạp chất; hình thành sản phẩm trình oxh, thủy phân q trình điều chế; sử dụng trực tiếp, dùng bào chế dạng thuốc khác siro, potio, viên tròn, thuốc mỡ c) Phân loại: - Theo thể chất: cao lỏng, cao đặc, cao khô - Theo dung môi: Các thuốc điều chế với dung môi nước, thuốc điều chế với dung môi ethanol 2/ Kỹ thuật điều chế - Điều chế dịch chiết: + chọn nguyên liệu + chọn pp chiết xuất: pp ngâm lạnh, pp hầm sắc, pp ngấm kiệt - Loại tạp chất: + Tạp chất tan nước: (chủ yếu gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột, tanin) dùng nhiệt, dùng ethanol 90o , dùng chì acetat dùng sữa vôi + Tạp chất tan cồn: (chủ yếu nhựa, chất béo) dùng nước acid, dùng parafin, dùng bột talc, dùng ether, cloroform - Cô đặc - sấy khô + Cô đặc: áp suất thường áp suất giảm + Sấy khô: áp suất giảm, nhiệt độ 50oC; sấy trống quay tạp thành màng mỏng; sấy khô pp phun sấy; sấy khô pp đơng khơ - Hồn chỉnh chế phẩm Chƣơng 6: Nhũ tƣơng thuốc I/ Ƣu, nhƣợc điểm nhũ tƣơng: 1/ Ưu điểm: - Dễ dàng phối DC lỏng không tan với => giải tương kỵ bào chế - Tăng tác dụng điều trị thường có độ phân tán cao đồng nhất, S tiếp xúc lớn - Nhũ tương D/N làm tăng tác dụng dược lý, tăng tác dụng hợp đồng, dễ hấp thụ, che dấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng đường niêm mạc tiêu hóa - DC dễ tan nước gây kích ứng niêm mạc dày bào chế dạng nhũ tương N/D/N - Nhũ tương D/N giúp điều chế dạng thuốc tiêm tĩnh mạch hoạt chất khơng tan nước - Tùy vào loại nhũ tương D/N, N/D thành phần tá dược mà ta điều chế dạng thuốc mỡ, xoa ngồi da tác dụng thấm sâu nơng bên ngồi - Thuốc đạn phối nhiều loại hoạt chất khác nhau, đảm bảo độ bền học, tác dụng dược lý, tác dụng chỗ hay toàn thân 2/ Nhược điểm: - Hệ phân tán học, không đồng thể => không bền - Đòi hỏi phương tiện định - Người pha chế nắm vững kỹ thuật II/ Yêu cầu chất nhũ hóa: (khơng chất nhũ hóa mạnh mà cịn tá dược tốt) - Khả nhũ hóa mạnh dù lượng nhỏ - Bền vững (pH, to, chất điện giải ) - Không gây tương kỵ - Không tác dụng dược lý riêng K22YDH1 NhhNhan - Không có màu sắc, mùi vị riêng, khó chịu III/ Chất nhũ hóa cacbohydrat: phân tử lớn, dễ hịa tan, trương nở nước => dịch keo có độ nhớt lớn => nhũ tương D/N, chất ổn định 1/ Gôm arabic: - Là sản phẩm nhiều loại aracia - Cấu tạo chủ yếu hỗn hợp muối Ca, Mg, K + a.arabinic, đường pentose, methylpentose, hexose số enzyme oxh - Đặc điểm: + Ở to thường , hịa tan nước gơm: nước + Khả làm giảm sức căng bề mặt + pH axit, micelle tích điện âm + Được sử dụng điều chế potio + Sử dụng công cụ thô sơ + Với dầu: 20-25% lượng dầu + Với dược chất (tỷ trọng nhỏ tinh dầu 1:1) (tỷ trọng trung bình gaialcol, crezol dc: gôm) (tỷ trọng lớn bromoform, carbon tetraclorid 1dc: gôm) - Chú ý: + Kết tủa kim loại nặng, cồn 35% + chứa canxi gây kết tủa + pH acid => phân hủy muối carbonat/ hydrocarbonat + chưa enzyme oxh => oxh số DC 2/ Gôm adagant: - Nhiệt độ thường hút nước trương nở chậm - Nhiệt độ cao trương nở nhanh - Hịa tan cồn glycerin thêm nước vào khuấy trộn - Độ nhớt > 50 lần gôm arabic C - Không giảm sức căng bề mặt - Độ nhớt cao => chất ổn định, chất gây thấm - Tỷ lệ phối hợp với arabic < 1/10, cao ah khả nhũ hóa arabic - Điều chế nhũ tương có dược chất tỷ trọng nhỏ (tinh dầu) - Bị kết tủa cồn ,chất điện giải, chất háo nước IV/ Chất nhũ hóa protein: phân tử lớn, dễ hịa tan, phân tán nước tạo dịch keo độ nhớt lớn => D/N; khả nhũ hóa mạnh; dễ thủy phân, biến chất bị chua thối, đơng vón to tăng 1/ Gelatin - Collagen/da, gân xương động vật => thủy phân khơng hồn tồn Gặp dạng mỏng, màu vàng - Hai loại A B - Tỷ lệ gần 1%, phối hợp nhớ ý điện tích - Hịa tan to cao, để nguội thành gel rắn tác dụng nhũ hóa 2/ Gelactose - Hấp (1 phần gelatin + phần nước) 2h/2atm => sản phẩm thủy phân hoàn toàn gelatin, bốc hơi, sấy, tán thành bột mịn - Thay gôm arabic 3/ Sữa - Nhũ tương thiên nhiên (3-4% chất béo) - sữa bột phần pha dầu, sữa đặc phần pha dầu - Dầu cá, vit tan dầu - nhũ tương dinh dưỡng - Dễ chua => chế dùng vài ngày 4/ Casein 5/ Lòng đỏ trứng - Nhũ tương đậm đặc (30 % chất béo) - Lịng đỏ tươi lọc qua gạc loại albumin khơng tan K22YDH1 NhhNhan - Dùng cho nhũ tương dùng dùng cho thuốc bổ, dinh dưỡng V/ Chất nhũ hóa tổng hợp bán tổng hợp: dùng làm chất nhũ hóa, chất gây thấm, chất trung gian hịa tan; tá dược bào chế nhũ tương, hỗn dịch, dung dịch, dạng thuốc khác Nhũ hóa mạnh, vững bền, chịu tác động yếu tố bên 1/ Chất diện hoạt: - Tổng hợp hóa dược - chiết xuất - Hấp phụ lên bề mặt phân cách pha => lớp đơn, đa phân tử - ion định hướng làm thay đổi chất phân cực bề mặt, giảm lượng bề mặt - Hợp chất lưỡng thân: thân nước thân dầu + Thân nước: tạo nhóm carboxyl, sulfit; thường chứa N, P, S + Thân dầu: tạo gốc HC khơng có momen lưỡng cực rõ rệt; mạch thẳng/ vịng - phân nhóm: khơng ion hóa, anion, cation, lưỡng tính - Chất diện hoạt khơng ion hóa: độ bền vững cao tác dụng acid, kiềm, muối chúng Dễ dàng phối hợp với đa số dược chất dung môi hữu - Chất diện hoạt khơng ion hóa thơng dụng: tween 20, span 20, mirj45, - Các ester triglycerin với a.béo (3 phân tử glycerin loại H2O thu triglycerin) 2/ Chất nhũ hóa ổn định: Polyoxyethylen glycol Alcol polyvinylic - Sản phẩm trùng hợp cao phân tử = ngưng tụ - Sản phẩm trùng hợp alcol vinylic thu = oxyethylen với nước cách thủy phân polyvinyl acetat - Dễ tan nước, độ tan giảm m tăng - Tan nước glycerin - Trọng lượng 200-700 thể chất lỏng sánh, trọng - Trong nước sức căng bề mặt thấp, pH gần trung lượng > 1000 thể chất mềm đến rắn tính độ nhớt, tác dụng chất keo bảo vệ - Khơng có tác dụng dược lý mùi vị riêng đáng - Bền mặt hóa lý, không dễ bị tác động kể Trơ mặt hóa học dùng dạng dung VK, nấm mốc, không màu sắc, mùi vị tác dịch, hỗn dịch, nhũ tương thuốc nhỏ mắt, thích hợp dụng dược lý riêng niêm mạc thuốc nhỏ mắt - Làm chất gây thấm chất nhũ hóa kỹ thuật - Khơng tác dụng nhũ hóa, chất ổn định điều chế hỗn dịch, nhũ tương thuốc uống, tiêm, dùng - Dùng loại polyvinylic độ nhớt lớn 2-5% * Các dẫn chất cellulose: - Polysaccharid trùng hợp cao phân tử, hàng ngàn đơn vị glucose ngưng tụ - Ether hóa số nhóm OH tự cho dẫn chất có tính chất giống với chất keo thiên nhiên tinh khiết bền vững pH rộng, t/d VK, nấm mốc - Gây thấm, nhũ hóa hỗn dịch dùng ngồi, thuốc tiêm, thuốc mỡ - Hay dùng: methylcellulose, hydroxymethyl cellulose, CMC, NaCMC, Carbopol - Ether khác => độ hòa tan khác Độ tan giảm nhiệt độ tăng - Không tan cồn cao độ, ether, cloroform tan hỗn hợp cồn nước - Kết tủa tanin muối a.vô - Dẫn xuất hòa tan nước lạnh nước nóng tạo dịch vững bền, tích điện âm khơng làm giảm sức căng bề mặt => chất ổn định, tăng độ nhớt VI/ Yếu tố ảnh hƣởng hình thành, độ ổn định SKD nhũ tƣơng thuốc: 1/ Sức căng bề mặt - Quan trọng => hình thành, bền vững, kích thước nhũ tương - Hình thành nhũ tương - hấp thụ lượng học - S bề mặt lớn => lượng tự lớn - tập trung bề mặt phân cách pha => làm giảm nl bề mặt tự => tập hợp tiểu phân phân tán - Trong trình hình thành, nl bề mặt tăng lớn S tăng lớn => khó hình thành, bền vững => giảm sức căng bề mặt K22YDH1 NhhNhan - Sử dụng chất diện hoạt => giảm SCBM đến 5dyn/cm 2/ Chất nhũ hóa - Khả gây phân tán + định kiểu nhũ tương hình thành - Cấu tạo: phần thân dầu - phần thân nước - Độ bền học đơi mang điện tích tạo sức đẩy tĩnh điện tiểu phân - Làm tăng độ nhớt mơi trường 3/ Lớp điện tích dấu xung quanh tiểu pha phân tán - Được tạo bởi: màng chất nhũ hóa gây hydrat hóa; chất nhũ hóa ion; tiểu pha phân tán hấp phụ ion mơi trường - Chịu lực: van der waals, lực đẩy tĩnh điện tiểu phân - Hai lực xuất tiểu phân gần di chuyển mt chuyển động Brown Khơng lq chất khác - Tổng hợp lực khoảng cách tiểu phân - Lực van der waals > lực đẩy khoảng cách => nhũ tương k bền, dễ phân lớp - Hàng rào nl > kT => nhũ tương bền ổn định 4/ Độ nhớt môi trường phân tán - Độ nhớt mt lớn => nhũ tương bền - Độ nhớt mt lớn => chuyển động tiểu phân giảm => xác suất va chạm giảm => bền - Nhũ tương N/D bền độ nhớt - Nhũ tương D/N: chất tăng độ nhớt 5/ Tỷ trọng hai pha - Nhũ tương dễ hình thành ổn định tỷ trọng hai pha gần 6/ Nồng độ pha phân tán - C nhỏ => nhũ tương bền - C nhỏ => số lượng tiểu phân => khoảng cách lớn => tiếp xúc kết hợp giảm - Thường có nồng độ 2-50% 7/ Phương pháp phối hợp nhũ hóa - phương pháp + Cách 1: hòa tan vào nước + Cách 2: hòa tan vào dầu + Cách 3: tạo chất nhũ hóa bề mặt phân cách pha q trình phối hợp hai pha + Cách 4: phối hợp phần chất nhũ hóa vào hai pha 8/ Phương phối hợp pha - Phương pháp: pha dầu vào pha nước; pha nước vào pha dầu; hai pha vào lần - D/N dễ hình thành thêm dầu vào nước - N/D dễ hình thành thêm nước vào dầu - Phụ thuộc vào V pha chất nhũ hóa 9/ Cường độ thời gian phân tán - Cần lực gây phân tán có nguồn gốc chất khác (cường độ thời gian tác dụng) - Cường độ lực lớn => chất lượng nhũ tương cao (mức độ tối ưu) - Thời gian phân tán tối ưu (1-5 phút) 10/ Nhiệt độ, pH môi trường phân tán - Nhiệt độ ah gián tiếp + thay đổi sức căng bề mặt + độ nhớt mt + khả hấp phụ chất nhũ hóa + tăng tốc độ chuyển động brown + khống chế nhiệt phù hợp => hình thành ổn định nhũ tương - pH + SKD thuốc + độ ổn định dược chất K22YDH1 NhhNhan Chƣơng 7: Hỗn dịch I/ Định nghĩa: dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngồi chứa dược chất rắn khơng tan dạng hạt nhỏ (đường kính 0,1 m) phân tán đồng chất lỏng môi trường phân tán II/ Thành phần: 1/ Dược chất: - Chất rắn thực tế khơng tan/ tan - Dược chất rắn hịa tan có tác dụng hiệp đồng - Dược chất rắn có bề mặt dễ thấm mơi trường phân tán (MgO, MgCO3, ZnO ) - Dược chất rắn có bề mặt khó thấm nước (menthol, long não, ) 2/ Mơi trường hịa tan: - Nước cất, chất lỏng phân cực khác (ethanol, glycerin) loại dầu lỏng, khơng có tác dụng dược lý chất lỏng tổng hợp/ bán tổng hợp khác - Chất bảo vệ dược chất - Điều hương, vị - Chất bảo quản III/ Đặc điểm - Nổi bật: hệ phân tán học nên không bền mặt nhiệt động => pha phân tán tách khỏi mt phân tán - Hình thái: đục, có cặn đáy chai lắc tái phân tán trở lại - Bột cốm pha sẵn lắc với dmơi thích hợp => hỗn dịch - Hệ phân tán dị thể, kích thước từ vài m đến vài chục m: >10 m hệ phân tán thô; 0,1-1 m hệ phân tán vi dị thể - Nhiều trường hợp, mt phân tán dung dịch dược chất chất phụ nhũ tương => hệ phân tán phức tạp: dd-hỗn dịch, hỗn dịch-nhũ tương IV/ Ƣu, nhƣợc điểm 1/ Ưu: - Điều chế dược chất rắn không tan/ tan dẫn chất thông thường dạng thuốc lỏng để đưa thuốc vào thể nhiều đường khác so với điều chế thành dạng thuốc rắn để uống dễ dàng so với trẻ nhỏ - DC hịa tan khơng vững bền có mùi vị khó uống, gây kích ứng niêm mạc tiêu hóa - Làm DC có t/d chậm bền hơn/ hạn chế t/d thuốc chỗ - Các muối có t/d sát khuẩn, làm săn se da nên làm chất sát khuẩn lại độc hấp thụ vào máu => để hạn chế t/d chúng chỗ da/ niêm mạc nơi dùng thuốc người ta không điều chế dạng dung dịch mà điều chế dạng hỗn dịch 2/ Nhược: - Hệ phân tán dị thể hệ phân tán không bền mặt nhiệt động học => khó điều chế + khơng ổn định - Điều chế sử dụng không cách => không đảm bảo liều lượng xác dược chất rắn phân tán gây hại cho bệnh nhân V/ Yêu cầu: - Đóng thuốc hỗn dịch vào chai có dung tích lớn V thuốc cần đựng => “lắc trước dùng” - Khi để yên DC rắn phân tán tách lớp lắc nhẹ chai 1-2 phút phải trở trạng thái ban đầu giữ nguyên trạng thái phân tán đồng - Lý tưởng DC phân tán đồng - Cịn khơng phải phân tán đồng đủ lâu để phân liều - Với thuốc độc, không điều chế DC độc dạng thuốc hỗn dịch chúng khơng hịa tan mt phân tán VI/ Yếu tố ảnh hƣởng 1/ Tính thấm mơi trường phân tán chất rắn không tan: - Tiểu phân DC rắn phải dễ thấm mơi trường lỏng => hỗn dịch hình thành + độ bền cao - Dễ phân tán vào chất dẫn K22YDH1 NhhNhan - Không dễ tập hợp kết dính - Dễ dàng trở lại trạng thái phân tán lắc 2/ Hoạt chất dễ thấm khó thấm: - Thân nước - sơ dầu: CaCO3, MgO, ZnO - Thân dầu - sơ nước: Menthol, long não, S, bột talc 3/ Đối với dược chất rắn thân nước dễ dàng thu hỗn dịch thuốc nước đạt yêu cầu chất lượng 4/ Đối với dược chất rắn sơ nước dễ dàng tạo hỗn dịch dầu đạt chất lượng yêu cầu 5/ Tiểu phân thấm nước khơng phụ thuộc vào: chất rắn SCBM tiếp xúc hai pha rắn lỏng 6/ Sức căng bề mặt lớn => khó thấm => giảm sức căng bề mặt 7/ Chất keo thân nước số chất rắn vô thân nước dạng hạt nhỏ làm chất gây thấm - Trạng thái hòa tan/phân tán nc, micel/ tiểu phân chất hấp phụ lên bề mặt tiểu phân DC rắn sơ nước tạo lớp áo thân nước, dễ thấm nước - Thường tích điện => hạn chế tập kết vón chúng - Điều chế dạng hỗn dịch uống (không mùi vị, không td dược lý, tăng độ nhớt mt => ổn định) - Không hay dùng cho thuốc hỗn dịch tiêm (không tinh khiết, không bền, không phân tán mạnh) - Thuốc dùng ngồi để lại lớp màng khơ cứng gây kích ứng chỗ bơi thuốc nước thuốc bốc - Hay dùng gôm, pectin, dẫn chất cellulose, chất rắn vô V/ Kỹ thuật điều chế 1/ Phương pháp phân tán: - Gồm pp học (nghiền, xây, khuấy, trộn ) pp dùng siêu âm - Áp dụng cho hỗn dịch thuốc có DC rắn khơng tan/ tan chất dẫn - Cách tiến hành: + Qui mơ cơng nghiệp: nghiền đến độ mịn thích hợp, chạy qua máy xay keo + Qui mô nhỏ: * Nghiền khơ: nghiền cối đến độ mịn thích hợp Nếu số lượng lớn rây qua cỡ rây thích hợp * Nghiền ướt: Dược chất rắn dễ thấm chất dẫn thêm vào lượng chất dẫn vừa đủ tạo thành khối bột nhão dặc tiếp tục nghiền kỹ thu khối bột nhão thật mịn Dược chất khó thấm chất dẫn thêm vào lượng dịch thể chất gây thấm/ lượng bột chất gây thấm lượng chất dẫn vừa đủ tạo thành khối nhão đặc nghiền kỹ thu khối bột nhão thật mịn * Phân tán khối bột mịn nhão dược chất rắn vào chất dẫn * Đóng hỗn dịch thu vào chai 2/ Phương pháp ngưng kết a) Ngƣng kết thay đổi dung môi: - Các chất tạo thay đổi dung môi kết tủa đem pha chế với chất dẫn - Phải trộn trước dung dịch chất DC kết tủa với dịch thể chất thân nước (siro, tween 80, glycerin ) phối từ từ hỗn hợp vào tồn lượng chất dẫn, q trình phối hợp phải khuấy trộn b) Ngƣng kết phản ứng hóa học tạo tủa: - Trường hợp hỗn dịch tạo chất phản ứng trao đổi với => chất khơng hịa tan chất dẫn - Dùng tồn lượng chất dẫn có cơng thức đơn thuốc để hịa tan riêng chất thành dung dịch thật loãng phối hợp với nhau, đồng thời khuấy trộn để phân tán c) Bột cốm để pha hỗn dịch: - Đối với chất không bền vững chất dẫn thường không điều chế dạng hỗn dịch mà điều chế dạng bột cốm nhỏ (0,5-1mm) - Thành phần có sẵn chất gây phân tán ổn định, lắc với dung môi, chất dẫn phù hợp trước dùng ... lựa chọn chế phẩm thay - Thúc đẩy nhà sx nâng cao CL sản phẩm mình, đảm bảo đồng lô mẻ sx, nhà sx - Thể bước tiến chất kỹ thuật bào chế, đánh dấu chuyển từ bào chế quy ước sang bào chế đại Chƣơng... thông số CL đầu => lựa chọn dạng thuốc công thức bào chế tối ưu 4/ Ý nghĩa SKD invivo: SKD invivo đánh giá giai đoạn hấp thu DC từ chế phẩm bào chế - Phản ánh hiệu điều trị thuốc => Nâng cao SKD... thuật điều chế: a) Điều chế cách hòa tan dƣợc chất, phối hợp dung dịch dƣợc chất vào siro đơn: áp dụng với dược chất dễ tan siro đơn - Điều chế siro đơn: + Phương pháp nóng: 16 5g đường, 10 0g nước