K22YDH1 NhhNhan 1 ĐỀ CƢƠNG BÀO CHẾ 2 THUỐC PHUN MÙ I ĐẠI CƢƠNG 1 Ƣu nhƣợc điểm của dạng thuốc phun mù Ƣu điểm Thuốc phun mù là dạng bào chế sử dụng rất thuận tiện, dễ dàng và nhanh chóng tạo ra một liều thuốc không cần dùng một dụng cụ nào khác, đảm bảo vệ sinh, không có sự nhiễm bẩn do dụng cụ Thuốc được đóng trong bình kín, không có sự xâm nhập của độ ẩm, không khí và vi khuẩn, vì vậy thuốc phun mù có độ ổn định cao, tránh được sự phân huỷ do các tác nhân hoá học, cũng như do sự phát triển của.
K22YDH1 NhhNhan ĐỀ CƢƠNG BÀO CHẾ THUỐC PHUN MÙ I ĐẠI CƢƠNG Ƣu nhƣợc điểm dạng thuốc phun mù Ƣu điểm: - Thuốc phun mù dạng bào chế sử dụng thuận tiện, dễ dàng nhanh chóng tạo liều thuốc khơng cần dùng dụng cụ khác, đảm bảo vệ sinh, nhiễm bẩn dụng cụ - Thuốc đóng bình kín, khơng có xâm nhập độ ẩm, khơng khí vi khuẩn, thuốc phun mù có độ ổn định cao, tránh phân huỷ tác nhân hoá học, phát triển vi khuẩn, nấm mốc - Khi cần thiết, thuốc phun mù có van định liều, đảm bảo phân liều xác Thuốc đựơc phun phủ nhẹ nơi định, hạn chế tối đa tác động gây kích ứng nơi dùng thuốc - Thuốc phun mù dùng rhay cho dạng thuốc tiêm số loại thuốc hormon, thuốc chống virus cách xơng hít phun xịt vào mũi thuận lợi cho bệnh nhân sử dụng - Thuốc phun mù có hiệu lực tác dụng điều trị cao, tránh phân huỷ dược chất đường tiêu hố vịng tuần hồn qua gan thuốc khơng qua đường Khi dùng chỗ dược chất tiếp xúc tốt da hay niêm mạc Thuốc phát huy tác dụng tồn thân sử dụng dạng xơng hít qua miệng, mũi dược chất hấp thụ qua mao mạch phế nang hay mao mạch lưỡi vào máu - Nói chung thuốc phun mù sử dụng liều lượng thấp, hạn chế tác dụng không mong muốn - Một số thuốc cần phối hợp để hiệp đồng tác dụng có tương tác vật lý, hố học có mặt dạng bào chế, dùng riêng dạng thuốc phun mù xơng hít qua mũi miệng để thuốc hấp thu qua đường hô hấp - Khi dược chất dạng thuốc uống tiêm khơng có tính dược động học thích hợp để có tác dụng mong muốn, dược chất dùng dạng thuốc phun mù dùng theo đường hô hấp cho phép thuốc có tác dụng tốt Nhƣợc điểm: - Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù nói chung tương đối phức tạp Thuốc phun mu địi hỏi đồ bao gói bao gồm bình chứa, hệ van, đầu phun Q trình đóng nạp chất đẩy đồng thời với q trình đóng gói hồn chỉnh tạo bình thuốc kín địi hỏi thiết bị chuyên dụng cần thiết - Thuốc phun mù sử dụng chất đẩy loại dẫn chất fluocarbon chất phá huỷ tầng ozon khí trái đất Loại chất đẩy hydrocarbon khơng có nhược điểm lại chất dễ gây cháy nổ tiếp xúc với nhiệt - Một số thuốc phun mù dùng chỗ dùng nhầm vào đường hơ hấp gây nguy hiểm chết người, thuốc phun mù gây tai biến loại xơng hít đường mũi miệng, thuốc cần phải khơng kích ứng đường hô hấp niêm mạc mũi, phải tan niêm mạc, hấp thu vận chuyển qua đường hô hấp, dược chất phải ổn định kết hợp đựợc với chất dẫn đường mũi có pH từ 5,5, đến 7,5 - Thuốc phun mù dùng xông hít vào phổi khơng có phối hợp bệnh nhân hít thở theo yêu cầu, liều thuốc không hấp thu đầy đủ Phân loại thuốc phun mù - Thuốc phun mù phân loại theo đường dùng: Thuốc phun mù dùng chỗ da, dùng cho tai, trực tràng, âm đạo, thuốc phun mù dùng để xồng hít qua miệng, mũi vào phổi, vào xoang mũi, lưỡi - Thuốc phun mù phân loại theo trạng thái tập hợp thuốc chất đẩy bình chứa: Thuốc phun mù hai pha (pha lỏng gồm dung dịch thuốc tan chất đẩy lỏng pha chất đẩy), thuốc phun mù ba pha bao gồm hỗn dịch nhũ tương thuốc chất đẩy thể khí - Phân loại theo cấu trúc hoá lý hệ thuốc: Thuốc phun mù dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bọt xốp - Phân loại theo dụng cụ, thiết bị tạo phun mù: Thuốc phun mù có van định liều, có van phun liên tục, có bơm định liều khơng dùng chất đẩy, thuốc phun mù sản xuất hàng loạt quy mô CN, loại thuốc cần dụng cụ tạo phun mù dùng cho điều trị khoa phòng bệnh viện, thuốc phun mù dùng khí nén, dùng khí hố lỏng, loại có pittồng tự (tạo vách ngăn thuốc với chất đẩy) loại có túi chất dẻo (đựng thuốc tách biệt khỏi chất đẩy) II CẤU TẠO CỦA THUỐC PHUN MÙ Chất đẩy Chất đẩy thuốc phun mù khí nén khí hố lỏng, tạo áp suất cao bình để phun thuốc khỏi bình bấm mở van Khí hố lỏng gồm nhóm: Các dẫn xuất fluocarbon với hydrocarbon, khí nén thường dùng cho thuốc phun mù nitơ, carbon dioxyd dinitơ oxyd K22YDH1 NhhNhan K22YDH1 NhhNhan 1.1 Các khí hố lỏng dùng làm chất đẩy cho thuốc phun mù - Khí hố lỏng có ưu điểm khí nén nhiều mặt nên thường dùng thuốc phun mù yêu cầu chất lượng cao Bình thuốc phun mù chứa khí hố lỏng tích gọn nhỏ khí hố lỏng chiếm thể tích bé Mặt khác đo có cân hai pha: lỏng - nên bình thuốc giữ áp suất định trình sử dụng, đảm bảo tốt cho độ xác phân liều độ mịn tiểu phân Ưu điểm thể tích thấy rõ so sánh: Để chuyển thể hơi, giãn nở cân với áp suất khơng khí, Huocarbon hố lỏng tăng 24 lần thể tích, khí nén tăng từ đến 10 lần - Khí hố lỏng cịn đóng vai trị tác nhân gây phân tán, thành phần tiểu phân thuốc phun từ bình chứa, khí lỏng hố khỏi tiểu phân làm cho tiểu phân thuốc tiếp tục bị phân chia nhỏ hơn, số trường hợp riêng tạo bọt xốp 1.2 Các khỉ nén dùng làm chất đẩy Các khí nén cịn có ưu điểm trơ mặt hố học, khơng phản ứng tương tác với chất thuốc hệ Khí nitơ C02 cịn có vai trị đẩy loại khơng khí hệ bình thuốc phun mù, số trường hợp khí trơ góp phần tăng độ ổn định thuốc Van 3.1 Van phun liên tục Hình 6.1 Các phận van phun liên tục dùng cho thuốc phun mù 3.2 Van định liều Van định liều loại van bấm nút mở van, thuốc phun đẩy lượng xác định Cơ sở việc tạo liều thuốc xác nhờ nguyên tắc van có khoang trống, kích thước khoang trống định lượng thuốc đẩy THUỐC MỠ I ĐẠI CƢƠNG Định nghĩa Theo Dược điển Việt Nam II tập 3: "Thuốc mỡ dạng thuốc chất mềm, dùng để bơi lên da hay niêm mạc, nhằm bảo vệ da đưa thuốc thấm qua da Bột nhão bôi da loại thuốc mỡ có chứa tỷ lệ lớn dược chất rắn không tan tá dược Kem bôi da chất mềm mịn màng sử dụng tá dược nhũ tương chứa lượng chất lỏng đáng kể” Hệ trị liệu qua da (TTS) Về cấu tạo, thơng thường có loại: - TTS, dược chất giải phóng thuốc qua màng - TTS, dược chất khuếch tán vào cốt trơ - TTS, dược chất phân tán dính - TTS, dược chất hồ tan polymer thân nước * So với đƣờng dùng thuốc qua hệ tiêu hoá, hệ trị liệu qua da có ƣu điểm sau: - Thuốc hấp thu qua da nên tránh yếu tố ảnh hưởng như: pH dịch tiêu hoá, thức ăn dày - Dược chất hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh chuyển hố qua gan lần đầu bị phân huỷ giảm hiệu lực điều trị - Do thuốc dự trữ giải phóng theo mức độ tốc độ xác định, dược chất có thời gian bán huỷ t1/2 ngắn khơng cịn đáng lo ngại nồng độ máu khơng đảm bảo ngưỡng điều trị Nồng độ thuốc luôn trì vùng có tác dụng điều trị Cũng vậy, thích hợp cho bệnh nhân cần dùng thuốc thường xuyên như: Bệnh tim mạch, huyết áp, hen suyễn K22YDH1 NhhNhan - Bệnh nhân không cần phải dùng thuốc nhiều lần ngày thời gian ban đêm khơng cịn phải lo ngại - Hệ điều trị qua da thường áp dụng duợc chất có tác dụng mạnh, liều khơng q mg/ngày Mặt khác, hoạt chất phải bền vững, khơng q nhạy cảm gây kích ứng dã * Các dƣợc chất hay dùng-trong hệ trị liệu qua da thƣờng gặp là: - Các thuốc giảm đau, chống co thất như: Scopolamin, hyocin - Các thuốc dùng cho bệnh tim mạch, huyết áp cao nitrỏglycerin, cloniđin - Các nội tiết tố: Estradiol dẫn chất: E diacetat, E acetat, E valerianat, E heptanoat, E.cypionat - Các dược chất khác như: Clopheniramin, ephedrin - Nicotin: Dùng hệ trị liệu qua da có tác dụng cai nghiện thuốc Yêu cầu thuốc mỡ Nói chung thuốc mỡ cần phải đáp ứng yêu cầu sau: - Phải hỗn hợp hoàn toàn đồng chất tá dược; dược chất phải đạt độ phân tán cao - Phải chất mềm, mịn màng, ko chảy to thường dễ bám thành lớp mỏng bôi lên da niêm mạc - Khơng gây kích ứng, dị ứng với da niêm mạc - Bền vững (lý, hoá vi sinh) q trình bảo quản - Có hiệu điều trị cao, với yêu cầu, mục tiêu thiết kế - Ngoài ra, tuỳ theo mục đích nơi sử dụng, cịn có số u cầu đặc biệt riêng Chẳng hạn như: - Đối với thuốc mỡ dùng với mục đích bảo vệ da (chống nóng, chống tia tử ngoại, chống acid, kiềm, hố chất ) yêu cầu tạo lớp bao bọc, che chở da niêm mạc, khơng dùng tá dược chất phụ có khả thấm sâu dược chất, hay dùng tá dược Silicon - Đối với thuốc mỡ hấp thu, gây tác dụng điều trị tồn thân, địi hỏi thiết kế cơng thức cho dược chất, tá dược, chất phụ, dạng thuốc có khả thấm sâu dược chất - Đối với thuốc mỡ dùng với mong muốn tác dụng chỗ giảm đau, chống nhiễm khuẩn, chống nấm, chống viêm địi hỏi thiết kế cơng thức cho dược chất giải phóng nhanh có tính thấm tuỳ theo yêu cầu riêng Đối với hệ trị liệu, yêu cầu quan trọng thiết kế, sử dụng tá dược, chất phụ để kiểm sốt chặt chẽ mức độ tốc độ giải phóng thuốc mức độ tốc độ hấp thu dược chất - Đối với thuốc mỡ dùng bôi vết thương, vết bỏng hay dùng tra mắt, địi hỏi phải vơ khuẩn u cầu riêng hàm lượng nước, kích thước tiểu phân phân tán II THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ 2.2 Yêu cầu tá dược - Phải có khả tạo với dược chất thành hỗn hợp đồng đều, dược chất dễ đạt độ phân tán cao - Phải khơng có tác dụng dược lý riêng không cản trở dược chất phát huy tác dụng - Phải có pH trung tính acid nhẹ, gần giống với pH - Khồng cản trở hoạt động sinh lý bình thường da, khơng làm khơ khơng gây kích ứng da - Phải giải phóng dược chất với mức độ tốc độ mong muốn - Phải bền vững mặt lý hố, khơng dễ bị hỏng nấm mốc vi khuẩn - Ít gây bẩn da quần áo, dễ rửa Ngồi ra, cịn tuỳ theo mục đích sử dụng thuốc mỡ (bảo vệ da, gây tác dụng chỗ, yêu cầu thấm sâu ), tình trạng da niêm mạc nơi dùng thuốc, tá dược phải đáp ứng thêm yêu cầu đặc biệt, chẳng hạn như: - Nếu dùng để điều chế thuốc mỡ bảo vệ da, yêu cầu chung, tá dược cồn phải chất khơng có khả thấm có khả che chở, bảo vệ cao hồ tan thấm dược chất độc hại có tác dụng gây kích ứng acid, kiềm, dung môi hữu - Để điều chế thuốc mỡ tác dụng điều trị tổ chức tương đối sâu da.như nội bì, hạ bì có tác dụng tồn thân, tá dược phải có khả thấm cáo, giải phóng nhanh hoạt chất - Dùng cho thuốc mỡ vô khuẩn (mỡ kháng sinh, mỡ tra mắt), tá dược phải có khả tiệt khuẩn nhiệt độ cao - Với thuốc mỡ dùng bôi iên niêm mạc ướt để làm săn se (ví dụ dùng để chữa bệnh chàm chảy nước), tá dược phải có khả hút (nhũ hố) mạnh Ngày nay, có 600 loại tá dược sử dụng cho dạng thuốc dùng da, hấp thu qua da Tuy nhiên, khó tìm tá dược lý tưởng đáp ứng đầy đủ yêu cầu Tuỳ theo tính chất lý K22YDH1 NhhNhan hoá dược chất, yêu cầu sử dụng điều trị mà chọn lựa tá dược cho thích hợp, nhầm đáp ứng yêu cẩu thực tiễn, giải phóng hấp thu thuốc 2.3 Phân loại tá dược Khan (hấp phụ, Nhũ Thân dầu Thân nƣớc nhũ hoá, hút) tƣơng Lanolin khan Chất béo: Dầu, mỡ, N/D Gel polysaccharid Các hỗn hợp khác: sáp dẫn chất D/N - Lanolin vaselin - Vaselin Cholesterol Hydrocarbon no Gel khoáng vật - Vaselin alcol béo cao Silicon Các PEG Polyethylen polypropylen Gel dẫn chất cellulose Gel polymer khác 2.3.1 Nhóm tá dược thân dầu (Tá dược béo, kỵ nước) 2.3.1.1 Dầu, mỡ, sáp Ƣu điểm: Dễ bắt dính da hấp thu tốt lên da, dược chất dễ hấp thu Một số nhóm có khả nãng hứt nước nên thấm sâu Nhƣợc điểm: - Trơn nhờn, kỵ nước, gây bẩn, khó rửa sạch, gây cản trở hoạt động sinh lý bình thường da - Giải phóng hoạt chất chậm - Dễ bị ôi khét kết phản ứng oxy hoá khử acid béo không no tác dụng khơng khí, ẩm, men vết kim loại Các sản phẩm q trình oxy hố dầu mỡ (peroxyd, aldehyd, ceton) có mùi vị khó chịu, kích ứng da niêm mạc, gây phản ứng với số dược chất ếc iodid, adrenalin, polyphenol Vì vậy, sử dụng tá dược này, thường cho thêm chất chống oxy hoá a-tocopherol, BHA, BHT, alkyl galat Hydrocarbon: Ƣu điểm: Rất bền vững, không bị biến chất, ôi khét, không bị vi khuẩn, nấm mốc phá huỷ Các tá trơ mặt hoá học khơng tương kị với dược chất, khơng bị tác dụng acid, kiềm, chất OXH khử Các tá dược dễ kiếm, giá thành rẻ Nhƣợc điểm: Khả thấm kém, giải phóng hoạt chất chậm khơng hồn tồn Khơng có khả hút chất lỏng phân cực Cản trở hoạt động sinh lý bình thường da Kỵ nước gây bẩn khó rửa Tá dƣợc silicon có số ưu điểm sau: - Rất bền vững vẻ mật lý hố, chẳng hạn như: Độ nhớt khơng bị thay đổi theo nhiệt độ, khơng bị oxy hố nhiệt độ cao bền vững phần lớn thuốc thử hoá học, trừ clo acid đặc - Không bị vi khuẩn, mấm mốc phát triển - Khơng gây kích ứng, dị ứng da niêm mạc tạo thành lớp bao bọc làm cho da niêm mạc trở thành kị nước, không thấm nước khơng ảnh hưởng tới q trình hồ hấp da - Khơng có khả nãng thấm qua da - Có thể trộn với nhiều tá dược thân dáu như: Vaselin, lanolin, sáp, alcol béo cao, không trộn với dầu mỡ động thực vật dầu parafin 2.3.2 Tá dược thân nước Ƣu điểm: - Có thể hồ tan trộn với nước nhiều chất lỏng phân cực - Giải phóng hoạt chất nhanh, với chất dễ tan nước - Thể chất tương đối ổn định, thay đổi theo điều kiện thời tiết - Không cản trở hoạt động bình thường da - Khơng trơn nhờn, dễ rửa nước Nhƣợc điểm: - Kém bền vững, dễ bị mấm mốc vi khuẩn xâm nhập, thường phải thêm chất bảo quản natri K22YDH1 NhhNhan benzoat, paraben, dẫn chất thủy ngân hữu với nồng độ thích hợp - Dễ bị khơ cứng, nứt mặt q trình bảo quản thành phần thường đưa thêm chất háo ẩm glycerin, sorbitol, propylen glycol với nồng độ khoảng 10 - 20% 2.3.3 Tá dược hấp phụ (tá dược khan, tá dược hút, tá dược nhũ hoá) Ƣu điểm: - Khá bền vững, hút nước chất lỏng phân cực - Có thể phối hợp với nhiều loại dược chất kỵ nước dung dịch dược chất - Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh so với nhóm tá dược thân dầu - Có khả thấm sâu Nhƣợc điểm: - Trơn nhờn, khó rửa sạch, - Có thể cản trở tới việc hoạt động sinh lý bình thường da 2.3.4 Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh Ƣu điểm: - Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh - Dễ bám thành lớp mỏng da niêm mạc, không cản trở hoạt động sinh lý bình thường da (loại nhũ tương D/N) - Mịn màng thể chất, hình thức đẹp - Thấm sâu Nhƣợc điểm: - Độ bền nhiệt động kém, dễ bị tách lớp ảnh hưởng nhiêu yếu tố như: Nhiệt độ môi trường, độ ẩm khơng khí, vi khuẩn nấm mốc - Cần phải có chất bảo quản dễ bị vi khuẩn nấm mốc phát triển - Loại nhũ tương D/N dễ rửa nước, loại N/D khó rửa III KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ - SẢN XUẤT THUỐC MỠ Điều chế thuốc mỡ phƣơng pháp hoà tan 1.1 Điều kiện áp dụng - Dược chất: Hoà tan tá dược dung môi trung gian, trộn hồ tan với tá duợc - Tá dược: Thân dầu, thân nước tá dược khan - Cấu trúc chế phẩm tạo thành thường kiểu dung dịch (đa phần dạng dung dịch keo) hệ phân tán thuộc loại hệ đồng thể 1.2 Các giai đoạn Chuẩn bị dược chất: Trong số trường hợp, dược chất rắn có tốc độ hồ tan chậm, làm tăng tốc độ hoà tan cách xay, nghiền Chuẩn bị tá dược - Nếu hỗn hợp tá được, cần phải phối hợp lọc, tiệt khuẩn cần Chẳng hạn: Tá dược hỗn hợp tá dược thân dầu nhóm hydrocarbon: vaselin, dầu parafin parafin rắn lúc cần đun chảy, lọc - Nếu tá dược thân nước PEG cần phối hợp, đun chảy trước - Nếu tá dược tạo gel, cần có thời gian ngâm ngun liệu tạo gel mơi trường phân tán để gel đồng Phối hợp dược chất với tá dược - Nói chung hồ tan nhiệt độ thường đun nóng cho giảm thời gian thao tác Cần ý có số dứợc chất dễ bị bay hơi, thăng hoa nhiệt độ cao, vậy, dụng cụ, thiết bị hồ tan cần phải có nắp đậy kín Điển hình sản xuất cao xoa Dược chất Tá dược Hoà tan Kiểm nghiệm bán thành phẩm Xử lý tuýp Đóng tuýp Kiểm nghiệm thành phẩm K22YDH1 NhhNhan Đóng gói Điều chế thuốc mỡ phƣơng pháp trộn đơn giản 2.1 Điều kiện áp dụng Dược chất: - Dược chất rắn, khồng tan tan tá dược - Có thể xảy tương kỵ dược chất cơng thức có nhiều dược chất Tá dược: Có thể nhóm (thân dầu, thân nước, tá dược khan tá dược nhũ tương) 2.2 Các giai đoạn Làm bột đơn bột kép dược chất rắn có cơng thức - Để đảm bảo thuốc mỡ đồng nhất, dược chất đễ phân tán tá dược, nồng độ chất nhỏ, cần nghiền mịn dược chất - Trong thực tế, nhiều dược chất làm dưỏi dạng bột siêu mịn siêu siêu mịn Nếu cơng thức có nhiều dược chất rắn, cần phải trộn bột kép dược chất trước phối hợp với tá dược Chuẩn bị tá dược: Giống nhƣ phƣơng pháp hoà tan Làm mỡ đặc: Mục đích giai đoạn là: - Làm mịn thêm dược chất - Dễ phối hợp trộn với lượng tá dược lại Tiến hành: Cho dược chất mịn vào đụng cụ thích hợp (cối sứ máy) đồng lượng tá dược xử lý, trộn kỹ làm thành mỡ đặc Phối hợp mỡ đặc với tá dược lại: Theo nguyên tắc đồng lượng, điều chế vối lượng nhỏ, cho vào cối, dùng chày đánh đồng Nếu sản xuất lốn, dùng cáe máy làm thuốc mõ chuyên dụng, khuấy thòi gian xác định Cán làm đồng nhất: Mục đích giai đoạn làm cho chế phẩm đồng mịn màng Phương tiện sử dụng máy cán trục máy làm đồng Đóng gói: Hiện nay, thuốc mỡ chủ yếu đong tuýp kim loại tuýp chất dẻo với máy đóng riêng liên hoàn Điều chế thuốc mỡ phƣơng pháp nhũ hố 3.1 Với tá dược nhũ tương có sẵn Điều kiện áp dụng K22YDH1 NhhNhan - Dược chất: + Lỏng phân cực bán phân cực, không đồng tan, khố trộn với tá dược, chẳng hạn như: Thuỷ ngân kim loại, ichtiol, hắc ín thảo mộc, bơm Peru, dầu cade, dung dịch chì acetat kiềm, dung dịch : đồng, kẽm, Sulfat + Dược chất mềm rắn dễ hồ tan dung mơi trơ phân cực (nước, alcol, glycerin, propylen glycol ) chẳng hạn cao thuốc, kháng sinh dạng muối, muối ancaloid + Dược chất rắn phát huy tác dụng dược lý tốt dùng dạng dung dịch nước iod, bạc keo (argiron, protacgon, colacgon) - Tá dược: Thuộc nhóm tá dược khan - Thuốc mỡ điều chế theo phương pháp có cấu trúc kiểu nhũ tương N/D, thuộc hệ phân tán dị thể Các giai đoạn - Với dƣợc chất lỏng: Thêm dần lượng nhỏ vào tá dược khan, vừa thêm vừa khuấy nhẹ nhàng dụng cụ thích hợp Sau cho hết dược chất, tiếp tục khuấy trộn mạnh thu thuốc mỡ đồng - Với cạo thuốc chế từ dƣợc liệu thể chất mềm khơ: Cần hồ tan nóng trước với glycerin hồ tan hỗn hợp dung mơi gồm: - Với chất lỏng bán phân cực, khó trộn đều: Như bôm Peru, dầu Cade, cần cho từ từ, khuấy trộn nhẹ nhàng với tá hút, sau phối hợp với tá dược lại - Với dƣợc chất rắn phát huy tác dụng dƣới dạng dung dịch: Cần hồ tan trước dung mơi phân cực tối thiểu, sau phối hợp với tá dược khan giống với trường hợp dược chất lỏng - Trƣờng hợp dƣợc vừa lỏng bán phân cực, vừa dƣợc chất rắn Tuỳ theo tính chất dược chất, lựa chọn tá dược phương pháp tiến hành cho phù hợp 3.2 Trường hợp tá dược nhũ tương chưa có sẵn Điều kiện áp dụng - Dược chất: Có thể trạng thái lỏng rắn hoà tan tướng nước tướng dầu thành phần nhũ tương - Tá dược: Các nhũ tương hoàn chỉnh - Thuốc mỡ tạo thành gọi kem, có cấu trúc kiểu nhũ tương N/D D/N Các giai đoạn - Hoà tan dược chất, chất nhũ hoá, chất phụ pha dầu pha nước,tuỳ theo tính chất chất - Sau đó, đun tướng dầu khoảng 65-70°C, tướng nước cao vài độ, cho tướng nước vào tướng dầu ngược lại tuỳ thuộc vào loại nhũ tương tạo thành N/D hay D/N Khuấy trộn thiết bị thích hợp nguội thu nhũ tương đồng nhất, đóng hộp tuýp Các yếu tố ảnh hƣỏng tới thấm hấp thu thuốc qua da 2.1 Các yếu tố sinh lý 2.1.1 Ảnh hưỏng nhiệt độ bề mặt da khả giãn mạch K22YDH1 NhhNhan - Số lựợng thuốc thấm hấp thu đơn vị diện tích đom vị thời gian hàm số mũ nhiệt độ da Khi tăng nhiệt độ da (điều kiện bệnh lý, chà xát, băng bó ), hấp thu thuốc tăng lên Lý nhiệt độ tăng (cả nhiệt độ da nhiệt độ thuốc) làm giãn mạch, tăng hoạt động tuần hoàn làm cho chênh lệch nồng độ hoạt chất trên, da cao, làm tăng tốc độ khuếch tán qua da Cũng cần lưu ý rằng, số tác nhân gây co mạch làm tăng hấp thu qua da - Điều có ý nghĩa hướng dần sử dụng thuốc, nhiều chế phẩm, gẹl kem chứa hoạt chất chống viêm, cần ý chà xát kỹ bôi thuốc, nhằm mục đích tăng khả khuếch tán hấp thu dược chất 2.1.2 Ảnh hưởng mức độ hydrat hoá lớp sừng: - Mức độ hydrat hoá lớp sừng yếu tố quan trọng thấm hấp thu thuốc Da ẩm (mức độ hydrat hoá cao) làm tăng khả hấp thu Chẳng hạn: Băng bó sau bơi thuốc làm tăng lượng thuốc hấp thu tới - lần Khi da bão hoà nước, lớp sừng trương phồng, mềm dễ dàng cho thuốc thấm qua - Hiện nay, xây dựng công thức cho chế phẩm hấp thu qua da, người ta cho thêm vào thành phần eác chất làm ẩm tự nhiên (Natural Moisturizing Factor - NMF), chẳng hạn acid béo, acid carboxylic, pyrolidon, ure, muối natri, kali, calci lactat hỗn hợp chất đữ ẩm tự nhiên Đáng ý ure Ure hay sử dụng dạng thuốc mỡ ngồi khả làm ẩm da, ure cịn có tác đụng làm tiêu sừng Cả hai ưu điểm làm tăng tính thấm qua da chất Trong thực tế, số corticosteroid dùng thường phối hợp với ure irong thành phần Ví dụ: Biệt dược Alphađerm Calmuriđ HC THUỐC ĐẶT I ĐẠI CƢƠNG Định nghĩa Thuốc đặt dạng thuốc phân liều, rắn nhiệt độ thường, đặt vào hốc tự nhiên thể chảy lỏng hồ tan niêm dịch để giải phóng dược chất, nhằm gây tác dụng điều trị chỗ tác dụng toàn thân Sự hấp thu dƣợc chất từ thuốc đạn yếu tố ảnh hƣởng 2.1 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn Đường thứ nhất: Theo tĩnh mạch trực tràng dựới tĩnh mạch trực tràng qua tĩnh mạch chủ vào hệ tuần hồn chung khơng qua gan Đường thứ hai: Theo tĩnh mạch trực tràng vào tĩnh mạch cửa qua gan vào hệ tuần hoàn chung Đường thứ ba: Theo hệ lympho vào hệ tuần hoàn 2.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn Các yếu tố sinh học Niêm dịch: Trực tràng người có lượng nước nhỏ, chừng 3ml, gọi niêm dịch trực tràng, niêm dịch có vai trị quan trọng trình hấp thu dược chất từ thuốc đạn Sau giải phóng khỏi tá dược, dạng hoà tan niêm dịch dược chất hấp thu qua niêm mạc vào hệ tuần hoàn chung Niêm dịch coi dung mồi cần thiết để hoà tan dược chất Vì vậy, trường hợp thể bị riước bệnh lý táo bón hấp thu dược chất từ thc đạn khó khăn, ngược lại trường hợp trực tràng thụt rửa trước đặt thuốc hấp thu dược chất thuận lợi Độ pH niêm dịch trực tràng : Niêm dịch trực tràng có pH từ 7,6 - 8, kiêm so với máu khơng có khả đệm Chính vậy, dược chất từ thuốc đạn làm thay đổi pH niêm dịch trực tràng Những dược chất có tính acid base yếu, phân ly, khơng làm thay đổi pH niêm dịch hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng Ngược lại, dược chất có tính acid base mạnh làm thay đổi pH niêm dịch, chậm hấp thu qua niêm mạc Sự co bóp trực tràng: Sự co bóp nhu động trực tràng giúp cho dược chất hồ tan khuếch tan nhanh qua niêm mạc, cịn lớp chất nhày phủ bề mặt trực tràng làm chậm khuếch tán hấp thu qua niêm mạc Hệ tĩnh mạch trực tràng: K22YDH1 NhhNhan Hệ tĩnh mạch trực tràng dày đặc, tuần hoàn với lưu lượng 50 ml/1 phút có ý nghĩa với hấp thu dược chất từ thuốc đạn, đặc biệt theo tĩnh mạch trực tràng giữa, dược chất chuyển vào hệ tuần hồn chung khơng qua gan Qua cho thấy dùng tá dược chảy lỏng hoà tan nhanh vào niêm dịch để cố định viên thuốc vùng tĩnh mạch trực tràng hồn tồn tăng sinh khả dụng thuốc, tránh cho dược chất khơng phải qua gan lần đầu Các yếu tố dược học * Dược chất Độ tan dược chất: Để hấp thu qua niêm mạc trực tràng, dược chất phải hoà tan niêm dịch cổ tiếp xúc tối đa với bề mặt hấp thu Độ tan dược chất có ảnh hưởng nhiều đến tốc độ mức độ hấp thu qua niêm mạc Từ dạng thuốc đạn: ephedrin sulfat, quinin hydroclorid natri barbital có mức độ hấp thu qua niêm mạc trực tràng cao hẳn so với dạng base aciđ khó tan nước chúng Dẫn chất khác dược chất: Dẫn chất khác dược chất hấp thu với mức độ khác Từ dạng thuốc đạn với tá dược Witepsol H15, hydrocortison hấp thu khoảng 30%, cịn dẫn chất acetyl hấp thu khoảng 60% Mức độ in hố: Nhiều cơng trình nghiên cứu thực nghiệm chứng hấp thu qua niêm mạc trực tràng phụ thuộc vào mức độ ion hoá dược chất, dược chất trạng thái phân ly hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng, ngược lại chất phân ly hoàn toàn dẫn chất acid sulfonic va dẫn chất amoni bậc hấp thu qua niêm mạc Khi cho thêm vào thuốc đạn muối có khả đệm, điều chỉnh pH niêm dịch đến giá trị thích hợp mà dược chất phân ly hấp thu dược chất tăng lên rõ rệt Kích thước tiều phân phân tán: Với dược chất hồ tan nước, kích thước tiểu phân phân tán ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu cửa niêm mạc trực tràng, dạng mịn bề mặt tiếp xúc lớn, q trình hồ tan hấp thu nhanh Thuốc đạn với kích thước tiểu phân testosteron 2-3m phân tán tá Witepsol H15 có mức độ hấp thu khoảng 65%, với kích thước tiểu phân 120 m mức-độ hấp thu khơng đáng kể Vì vậy, để tăng mức độ hấp thu dược chất tan nước từ dạng thuốc đạn, người ta thường sử dụng dược chất dạng siêu mịn * Tá dược Sự giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn xảy sau viên thuốc biến dạng hồn tồn Các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy thấp, có mức độ giải phóng hấp thu dược chất tốt tá dược béo nhiệt độ nóng chảy cao hơn, thuốc đạn chế với tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy tăng theo thời gian bảo quản khả giải phóng hấp thu dược chất từ chúng giảm dần theo thời gian bảo quản Về ảnh hưởng tá dược đến khả giải phóng hấp thu chất khái quát sau: - Các dược chất dễ tan nước giải phóng hấp thu tốt từ tá dược béo - Các dược chất tan nước giải phóng hấp thu tốt từ dược thân nước * Chất diện hoạt - Chất diện hoạt có thành phần thuốc đạn ảnh hưởng đáng kể đến khả giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn Người ta thường sử dụng chất diện hoạt khơng ion hố: Tween, Span, Mirj, Brij chất chịu nhiệt độ, bền vững mặt hố học khơng độc - Nhiều tác giả cho chất diện hoạt làm tăng mức độ giải phóng hấp thu dược chất theo chế sau: + Tăng khả hoà tan dược chất tan + Thay đổi hệ số phân bố dầu/nước (D/N) dược chất + Làm giảm sức căng bề mặt làm màng nhày phủ niêm mạc trực tràng + Tăng khả hấp thu niêm mạc - Cũng cần thấy vài trường hợp chất diện hoạt làm tăng độ độc dược chất, thân chất diện hoạt khơng độc, vậy, việc cho thêm chất diện hoạt vào thuốc đạn Cần phải xem xét sau nghiên cứu cách đầy đủ II TÁ DƢỢC THUỐC ĐẶT 10 K22YDH1 NhhNhan Các yêu cầu tá dƣợc thuốc đặt - Trong thuốc đặt, tá dược có vai trị quan trọng: + Quyết định độ bền học, thời gian biến dạng hoàn toàn viên thuốc ảnh hưởng tới giải phóng hấp thu dược chất, có vai trị quan trọng tá dược phải giải phóng dược chất nhanh, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu dễ dàng + Thích hợp với nhiều loại dược chất hay gặp dạng thuốc đặt, không gây tương kỵ với dược chất đó, có khả tạo với dược chất thành hỗn hợp đồng + Thích hợp với nhiều phương pháp điều phế: đổ khn, nặn ép khuôn + Vững bền, không bị biến chất q trình bảo quản khơng gây kích ứng niêm mạc nơi đặt - Trên thực tế, tá dược hồn hảo, đáp ứng đầy đủ yêu cầu trường hợp, phải tuỳ theo dạng thuốc cụ thể muốn điều chế, tính chất lý, hoá học dược chất mà lựa chọn tá dược thích hợp để thu thuốc đặt đáp ứng yêu cầu Phân loại tá dƣợc Dựa vào khả hồ tan chế giải phóng dược chất người ta chia tá dược thuốc đặt làm ba nhóm sau: * Nhóm I: Các tá dược béo không tan nước chảy lỏng thân nhiệt để giải phóng dược chất Gồm phân nhóm: a) Các dầu mỡ sáp (bơ cacao chất thay bơ cacao) b) Các dẫn chất dầu mỡ sáp * Nhóm 2: Các tá dược thân nước, hồ tan niêm dịch để giải phóng chất Gồm phân nhóm: a) Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên (tá dược gelatin, thạch) b) Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp (tá dược polyetylenglycol) * Nhóm 3: Các tá dược nhũ hố, vừa có khả chảy lỏng, vừa có khả nhũ hố để giải phóng chất VD: Bơ cacao - Ƣu điểm: + Có khả phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt + Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn ép khn + Chảy hồn tồn thân nhiệt để giải phóng dược chất, dịu với niêm mạc nơi đặt - Nhƣợc điểm: + Tonc thấp nên ko thích hợp làm tá dược thuốc đặt cho nước nhiệt đới, mùa hè + Khả nhũ hố nên khó phối hợp với DC thể lỏng phân cực dd dược chất nước + Nhược điểm bơ cacao tượng đa hình Do cấu tạo triglycerid acid béo cao no chưa no, bơ cao tồn dạng kết tinh , , ’, có độ chảy độ đơng rắn khác nhau, có dạng ổn định có nhiệt độ nóng chảy 34-35°C Khi đun nóng bơ cacao lên nhiệt độ > 36°C bơ ca cao chuyển sang dạng , không ổn định, có nhiệt độ nóng chảy từ 22-26°C nhiệt độ đông đặc từ 16-19°c gây nên tượng chậm - Cách sử dụng: Khi sử dụng bơ cacao làm tá dược thuốc đặt người ta phải biết cách khắc phục nhược điểm bơ cacao + Để tăng độ cứng nhiệt độ nóng chảy bơ cacao người ta thường phối hợp bơ cacao với tỷ lệ thích hợp tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy cao như: Sáp ong với tỷ lệ từ 3-6%, Parafin với tỷ lệ từ 13% + Để tăng khả nhũ hoá bơ cacao người ta thường phối hợp với tỷ lệ định chất nhũ hố thích hợp : Lanolin khan nước với tỷ lệ 50-10%, Alcol cetylic với tỷ lệ 3% - 5%, Cholesterol với tỷ lệ 3% - 5% + Để tránh tượng chậm đông người ta đun chảy cách thuỷ 2/3 lượng bơ cacao nhiệt độ < 36°C, giữ lại 1/3 bơ cacaò làm vụn trộn vào sau cùng, chờ cho khối thuốc chảy đổ khuôn, nhằm làm mối cho bơ cacao đông rắn dạng bền vững ổn định Tá dƣợc nhũ hóa + Giải phóng dược chất nhanh + Sau đươc giải phóng dược chất tiếp xúc nhanh với niêm mạc để phát huy tác dụng chỗ tác dụng chung toàn thân III KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ Phƣơng pháp đun chảy đổ khuôn 11 K22YDH1 NhhNhan 1.1 Chuẩn bị dụng cụ nguyên phụ liệu Nếu thuốc đặt điều chế tá dược béo phải bơi trơn khn dung dịch xà phòng cồn, điều chế tá dược thân nước phải bơi trơn khn dầu parafin 1.2 Phối hợp dược chất vào tá dược đổ khuôn 1.2.1 Phối hợp dược chất vào tá dược - Để phối hợp dược chất vào tá dược cần phải dựa vào tính chất dược chất tá dược mà sử dụng riêng rẽ kết hợp phương pháp hoà tan, trộn đơn giản trộn nhũ hoá - Đối với tá dược béo tá dược nhũ hóa: Thường gặp trường hợp sau: + Trường hợp thành phần thuốc đặt có xác dược chất dễ tan tá dược (cloral hydrat, anestesin ): Hoà tan DC phần tá dược đun chảy cách thuỷ, cho phần tá dược lại vào trộn cho chảy + Trường hợp thành phần thuốc đặt có dược chất thể lỏng phân cực dễ tan dung môi trơ phân cực (các loại bạc keo, novocain hydrochlorid )’ Hoà tan dược chất lượng tối thiểu dung môi trơ phân cực, sau nhu hóa dung dịch vào ta đa đun chảy cách thuỷ Nếu tá dược khơng có khả nhũ hố phải thay phần tá dược chất nhũ hố thích hợp (cholesterol, alcol cetylic lanolin khan nước ) + Trường hợp thuốc đặt chứa dược chất không tan tá dược, không tan nước (sulfamid, paracetamol, indometacin ): Nghiền dược chất thành bột mịn thêm phần tá dược vào trộn Đun chảy cách thuỷ phần tá dược lại, cho hỗn hợp bột vào trộn + Trường hợp thuốc đặt có thành phần chất phức tạp, phải kết hợp cách hợp lý phương pháp hồ tan, nhũ hố trộn đơn giản để phối hợp dược chất vào tá dược đổ khuôn - Đối với tá dược thân nước (tá gelatin glycerin ) Ta gặp trường hợp tương tự + Trường hợp thuốc đặt thành phần có dược chất dễ tan nước (cao benladon, penicillin ): Hoà tan dược chất lượng tối thiểu nước glycerin phối hợp vào tá dược điều chế gần nhiệt độ đông đặc + Trường hợp thành phần có dược chất khơng tan dung mơi trơ khơng phân cực (progesterron, vitamin D2 ) Hồ tan dược chất vào lựơng tối thiểu dầu thực vật sau trộn nhũ hố vào hỗn hợp tá dược điều chế gần nhiệt độ đông đặc + Trường hợp thành phần có dược chất khơng tan nước không tan dầu (cloramphenicol, sulfatazon ): Nghiền nhỏ dược chất cối, thêm phần glycerin nước nghiền thành bột nhão mịn, sau phối hợp vào tá dược điều chế gần nhiệt độ đơng đặc + Trường hợp thuốc đặt có thành phần dược chất phức tạp ta phải phối hợp cách hợp lý phương pháp hoà tan, trộn đơn giản nhũ hoá để phối hợp dược chất vào tá dược đổ khuôn 1.2.2 Đổ khuôn - Sau phối hợp dược chất vào tá dược, phải chờ khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc đổ vào khuôn tiệt khuẩn bôi trơn Với tá dược bơ cacao thường đổ khuôn khoảng 27-28°C, với tá dược gelatin glycerin thường đổ khuôn 37-38C - Phải đổ nhanh liên tục để tránh tượng tạo ngấn viên thuốc phải đổ cho khối thuốc cao bề mặt khuôn l-2mm, để thuốc đông rắn, viên thuốc không bị lõm đáy - Sau đổ, khuôn phải để nơi mát 5-10°C chờ cho thuốc đơng rắn hồn toàn, dùng dao gạt phần thuốc thừa trên, tháo khn để lấy viên thuốc ngồi THUỐC BỘT I ĐẠI CƢƠNG Định nghĩa DĐVN IV, tập định nghĩa thuốc bột sau: "Thuốc bột dạng thuốc rắn, gồm hạt nhỏ khơ tơi, có độ mịn xác định, có chứa nhiều dược chất Thuốc bột dùng để uống, để pha tiêm hay để dùng ngoài” 2.Ƣu, nhƣợc điểm thuốc bột Ƣu điểm: - Kỹ thuật bào chế đơn giản, không địi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ đóng gói vận chuyển - Thuốc bột chủ yếu từ dược chất rắn nên ổn định mặt hoá học, tương đối bền trình bảo quản, tuổi thọ kéo dài, thích hợp với dược chất dễ bị thuỷ phân, dễ bị oxy hoá, dễ biến chất q trình sản xuất bảo quản Do đó, nhiều loại dược chất khơng bền mặt hố học thường bào chế 12 K22YDH1 NhhNhan dạng bột pha dung dịch, bột pha hỗn dịch, dùng để uống hay tiêm (bột penicilin pha tiêm, bột erythromycin pha hỗn dịch, ) Cũng từ dược chất rắn, xảy tương tác, tương kị dược chất với dạng thuốc lỏng, nên thuốc bột dễ phối hợp nhiều loại chất khác đơn thuốc Với thuốc bột dùng ngồi, có khả hút dịch tiết, làm khơ vết thương, tạo màng che chở cho vết thương nên thuốc bột làm cho vết thương chóng lành - Nhìn chung, có diện tích bề mặt tiếp xúc (BMTX) với mồi trường hoà tan lớn lại bị tác động yếu tố thuộc kỹ thuật trình bào chế viên nén, nang thuốc (tá dược dính, lực nén, nhiệt độ sấy, ), thuốc bột dễ giải phóng dược chất có SKD cao dạng thuốc rắn khác Nhƣợc điểm thuốc bột: Dễ hút ẩm, khơng thích hợp với dược chất có mùi vị khó chịu kích ứng niêm mạc đường tiêu hố Một số đặc tính tiểu phân dƣợc chất rắn vận dụng bào phế 3.1 Kích thước tiểu phân (KTTP) 3.2 Hình dạng tiểu phân 3.3 Lực liên kết tiểu phân - Lực kết dính: Kết dính (cohesion) lực liên kết xảy hai bề mặt giống Ví dụ: tiểu phân - tiểu phân Bản chất liên kết lực Van der Waals, lực tăng KTTP giảm độ ẩm tương đối khơng khí tăng KTTP giảm làm tăng ma sát liên tiểu phân, cịn độ ẩm khơng khí cao tạo màng mỏng chất lỏng bao quanh tiểu phân có sức căng bề mặt (SCBM) lớn làm bột khó chảy - Lực bám dính: Bám dính (adhesion) lực liên kết xảy hai bề mặt khác nhau: Ví dụ: tiểu phân - thành phễu Bản chất lực lực kết dính Hiện tượng bám dính hay xảy bột chảy qua phễu, dập viên (viên dính cối, chày) phải dùng tá dược chống dính để khắc phục - Lực tĩnh điện: Trong trình chảy, bề mặt tiểu phân tích điện, với dược chất ion hoá Lực tĩnh điện làm tăng sức hút liên tiểu phân, làm cho bột khó chảy 3.4 Độ trơn chảy khối bột IIl KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT Nguyên tắc bào chế bột kép Với thuốc bột kép, kỹ thuật bào chế qua giai đoạn theo nguyên tắc sau: 1.1 Nghiền bột đơn - Trong đơn bột kép, thành phần (bột đơn) nghiền theo nguyên tắc trộn với nhau, chúng phải đảm bảo phân tán đồng hỗn hợp bột kép Cụ thể là: + Về khối lượng: Dược chất có khối lượng lớn nghiền trước, sau xúc khỏi cối nghiền tiếp dược chất có khối lượng Như vậy, dược chất có khối lượng nhỏ sau nghiền xong để lại cối để bắt đầu trộn bột kép, tránh phải xúc xúc lại nhiều lần + Về tỉ trọng: Nếu thành phần bột kép có dược chất có tỉ trọng chênh lệch dược chất có tỉ trọng lớn, cần phải nghiền mịn để giảm bớt khối lượng tiểu phân dược chất, làm cho bột kép dễ trộn thành khối đồng nhất, tránh tượng phân lớp 1.2 Trộn bột kép - Để đảm bảo yêu cầu đồng bột kép, người ta tiến hành trộn bột theo nguyên tắc trộn đồng lượng: bột đơn có khối lượng nhỏ thêm dần bột có khối lượng lớn hơn, lần thêm lượng tương đương với lượng có cối - Để đảm bảo nguyên tắc trên, người ta phải bắt đầu trộn từ bột có khối lượng nhỏ nhất, sạu thêm dần dược chất có khối lượng lớn Riêng với bột nhẹ, người ta trộn sau để tránh bay bụi gây nhiễm khơng khí hư hao bột dược chất - Quá trình trộn bột kép trình phân tán tiểu phân hai pha rắn, đó, tốc độ khuếch tán biểu thị định luật Fick: dW K(F f ) dt Trong đó: K hệ số khuyết tán F bề mặt tiếp xúc tối đa hai pha rắn F bề mặt tiếp xúc thời điểm t - Để tăng tốc độ khuếch tán, phải tăng cường độ khuấy trộn 13 K22YDH1 NhhNhan - Trong sản xuất lô mẻ lớn, thời gian trộn yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến đồng bột Thời gian phụ thuộc vào tính chất loại bột Nhiều kết nghiên cứu cho thấy, sau bột phân tán đồng nhất, kéo dài thời gian trộn, bột lại bị phân lớp trở lại - Rây biện pháp trộn bột tốt DĐVN I quy định với lượng bột kép 20g, trộn xong phải rây lại để bột kép đồng - Thiết bị cách trộn có ảnh hưởng đến đồng bột Trong sản xuất lớn, người ta dùng nhiều loại máy trộn khác THUỐC VIÊN VIÊN NÉN ĐẠI CƢƠNG Khái niệm: Viên nén dược phẩm rắn, có hình dạng định, viên chứa lượng xác nhiều hoạt chất, bào chế cách nén khối hạt thuốc có tá dược khơng máy dập viên 1.Ƣu, nhƣợc điểm viên nén Ƣu điểm: - Về sử dụng + Thường dùng đường uống, thuận tiện với liều xác an tồn + Viên tích nhỏ dễ che dấu mùi vị khó chịu hoạt chất + Dễ nhận biết qua hình dạng, màu sắc, logo chữ số viên - Về bảo quản, vận chuyển + Viên nén chất rắn, có độ ổn định tuổi thọ cao hơn, dễ đóng gói bảo quản + Khối lượng thể tích nhỏ nên dễ vận chuyển, tồn trữ, mang theo người - Về bào chế, sản xuất + Viên nén thường sản xuất qui mô cơng nghiệp, tự động hóa, dễ kiểm sốt chất lượng giá thành hạ Nhƣợc điểm: - Một số hoạt chất khó khơng thể sản xuất dạng viên nén để dùng qua đường uống: + Hoạt chất lỏng, dễ bay hơi, dễ chảy lỏng tinh dầu, phenol… + Hoạt chất dễ nổ nén viên như: kali perclorat, nitro glycerin… + Hoạt chất không ổn định đường tiêu hóa tác dụng chuyển hóa lần đầu qua gan Insulin, α-interferone, Penicilin G, Oestradiol + Hoạt chất gây tác dụng phụ đường tiêu hóa (kích ứng, viêm lt, chảy máu, gây nơn…) kali iodide, morpin, emetin… - Khi uống, viên tan rã tạo nồng độ đậm đặc gây kích ứng, viêm loét, chảy máu niêm mạc đường tiêu hóa: Aspirin, vitamin C - Khó sử dụng cho số đối tượng trẻ em, người hôn mê, phản xạ nuốt kém, khó nuốt, người có vấn đề đường tiêu hóa - Sinh khả dụng viên nén dùng nguyên vẹn thường loại thuốc rắn khác, đồng thời bị ảnh hưởng nhiều yếu tố (nhiệt độ, độ ẩm, tá dược cốm, lực nén q trình dập viên, diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường hịa tan) thay đổi theo thời gian Do vậy, không nghiên cứu kỹ thuật bào chế đầy đủ hiệu điều trị thuốc không ổn định KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN - Tá dƣơc: + Tá dƣợc độn Tá dƣợc độn Đặc điểm Lactose dạng ngậm nước dạng bột mịn, dễ tạo hạt, dễ sấy khô, chịu nén tốt, đảm độ bền học viên Lactose phun sấy có độ trơn chảy chịu nén tốt lactose ngậm nước Tinh bột Trơn chảy chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở q trình bảo quản Tinh bột biến tính (Starch 1500, Lycatab, Trơn chảy chịu nén tốt tinh bột Primojel, Eragel…) Lactose 14 K22YDH1 NhhNhan Cellulose vi tinh thể (Avicel, Emcocell, Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ rã Avicel đảm bảo Paronen ) độ bền học, độ mài mòn thấp, ko cần dùng lực nén cao.Dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô Dicalci phosphat (Tá dược dập thẳng Bền hóa lý, không hút ẩm, trơn chảy tốt Emcompress, Ditab) Calci carbonat, magnesi carbonat Có khả hút nên dùng cho viên nén chưa cao mềm DL, DC háo ẩm, tinh dầu + Tá dƣợc dính Tá dƣợc dính Hồ tinh bột PVP Nồng độ (%) 5-15 3-15 Dẫn xuất cellulose(MC, Na MC, EC) Gelatin 1-15 Gôm arabic Glucose Saccarose 10-20 25-50 50-75 5-10 Đặc điểm Dính tốt, rẻ tiền, có xu hướng kéo dài thời gian rã viên Dính tốt, ảnh hưởng tới T rã viên, cải thiện tính thấm độ tan DC sơ nước Khả kết dính tốt NaCMC có xu hướng kéo dài thời gian rã viên Dính tốt, có xu hướng kéo dài thời gian rã viên, dùng hoc DC chịu nén Dính mạnh, kéo dài thời gian rã Dễ trộn với bột dược chất Dễ trộn với bột dược chất, giúp viên có độ bền học + Tá dƣợc rã: Tinh bột, USP, Avicel PH 101, PH 102, Explotab (sodium starch glycolate, MC, Na CMC, HPMC, Sttarch 1500, Acid alginic.,….làm cho viên rã nhanh rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất với mơi trường hịa tan, tạo điều kiện cho q trình hấp thu dược chất + Tá dƣợc trơn: Nhóm ko tan nước (Talc, Aerosil, Tinh bột, Acid stearic muối, …) nhóm tan nước (Acid boric, natri lauryl sulfat, natri benzoate, PEG 4000, 6000…).chống ma sát, chống dính, điều hịa chảy, làm cho mặt viên bóng đẹp 2.1 Các phƣơng pháp sản xuất viên nén Có ba phương pháp sản xuất viên nén là: xát hạt ướt, tạo hạt khô dập thẳng 2.1.1 Phương pháp xát hạt ướt: Phương pháp xát hạt ướt gồm công đoạn: Chuẩn bị nguyên liệu Hoạt chất, tá dược (đã kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn qđịnh) nghiền, rây để có độ mịn thích hợp kích thước hình dạng chúng có ảnh hưởng đến độ trơn chảy bột, tính xốp cốm độ hòa tan thành phẩm Trộn bột kép - Hoạt chất, tá dược độn toàn phần hay phần tá dược dính, rã dạng bột trộn đến đồng máy trộn bột khô Phần tá dược dính, rã trộn giai đoạn gọi tá dược dính, rã Cần áp dụng kỹ thuật trộn đồng lượng để đảm bảo dược chất phân tán khối bột, mà đảm bảo độ đồng hàm lượng viên, đặc biệt với viên nén chứa hàm lượng dược chất thấp Khi dược chất viên nhỏ, khơng áp dụng trộn bột kép mà hịa tan dược chất vào tá dược dính lỏng để xát hạt (nếu dược chất tan được) bao lớp lên hạt trước dập viên - Cần lưu ý kiểm sốt thời gian trộn ảnh hưởng đến độ đồng khối bột, ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên Có trường hợp thời gian trộn kéo dài quá, dược chất có xu hướng tách lớp Làm ẩm xát cốm ướt (xát hạt) - Làm ẩm khối bột cách thêm dần tá dược dính lỏng vào khối bột dụng cụ thích hợp (dụng cụ thủ công khay, chảo máy nhào trộn), nhào trộn lúc tá dược thấm vào khối bột, tạo liên kết tiểu phân bột vừa đủ để tạo hạt Để tá dược dễ thấm vào khối bột, nên dùng tá dược nóng, đối 15 K22YDH1 NhhNhan với tá dược có độ nhớt cao dịch thể gelatin, hồ tinh bột Lượng tá dược thời gian trộn định đến khả liên kết hạt Quá nhiều tá dược dính thời gian trộn lâu làm cho khối bột ẩm, không xát hạt xát sợi dài Ngược lại khối bột khơ, bột khơng kết dính thành hạt được, vỡ vụn giống trạng thái ban đầu Thường phải trải qua thực nghiệm để xác định thông số cụ thể cho công thức - Khối ẩm xát tay qua rây (qui mơ phịng thí nghiệm) ép qua lưới thép không rỉ (qui mô công nghiệp), có kích thước mắt lưới thích hợp, từ 0,1mm đến vài mm Để thu hạt có hình dạng gần với hình cầu, tốt xát hạt qua rây đục lỗ với lực xát hạt vừa phải 4.Sấy cốm - Hạt sau xát, tải thành lớp mỏng sấy nhiệt độ qui định Trước sấy để thống gió cho hạt se mặt, sau đưa vào buồng sấy nâng nhiệt độ từ từ cho hạt dễ khô Nếu dung môi pha tá dược dính dung mơi khan ethanol cần có giai đoạn khử cồn phận thơng khí khơ, lạnh để chống cháy nổ - Nhiệt độ sấy thường khống chế từ 500-700C để tránh hư hoạt chất làm thay đổi tính chất tá dược Thời gian sấy tùy thuộc vào loại cốm thiết bị sử dụng Thiết bị để sấy tủ sấy tỉnh (hình 10.4) máy sấy tầng sơi (Hình 10.5) - Độ ẩm cốm ảnh hưởng đến độ trơn chảy hạt mức độ liên kết tiểu phân dập viên Cốm thường sấy đến đạt độ ẩm từ 1-7% tùy loại dược chất Sửa hạt - Hạt sau sấy, xát nhẹ nhàng qua cỡ rây qui định để phá vỡ cục vón, tạo khối hạt có kích thước đồng Ở qui mơ CN, người ta dùng máy sửa hạt để tiết kiệm thời gian hạn chế bay bụi cốm - Để hạn chế tác động ẩm, nhiệt, tiết kiệm mặt bằng, sản xuất công nghiệp, người ta dùng thiết bị phun sấy tầng sơi (hình 10.7) - Ngun tắc hoạt động thiết bị tạo hạt tầng sôi (fluidized-bed granulator) là: hỗn hợp bột treo lơ lững dịng khơng khí nóng nhờ áp suất khí Người ta phun tá dược dính lỏng thành hạt nhỏ vào bột Các tiểu phân bột thấm ẩm dính với tạo thành hạt Hạt sấy khô lấy khỏi máy Hạt tạo theo phương pháp có dạng gần với hình cầu, trơn chảy tốt xát hạt qua rây Tuy nhiên, nhược điểm tạo hạt tầng sơi dược chất khó phân tán hạt Trộn hoàn tất - Trộn nhẹ nhàng hạt với tá dược trơn để không làm vỡ hạt, phải đảm bảo tá dược bám bề mặt hạt Trong qui mô công nghiệp, người ta trộn máy trộn kiểu trống quay để tránh bụi dễ điều chỉnh tốc độ, bảo đảm hạt giữ hình dạng có - Ở cơng đoạn này, có tá dược rã ngoại, chất thơm chất dễ thăng hoa, tinh dầu dễ bay trộn vào cốm trước trộn tá dược trơn Dập viên Dập viên máy xoay tròn tâm sai Dù loại cấu tạo có phận chính: chày cối, phễu tiếp liệu, nguồn động lực,….Hđ theo ngtắc: nén hỗn hợp bột hạt hai chày cối (buồng nén) Chuẩn bị Chuẩn bị tá nguyên liệu dƣợc Trộn kép Tá dƣợc dính lỏng Làm ẩm xát cốm Phun sấy tầng sôi Sấy cốm 16 K22YDH1 NhhNhan Sửa hạt Tá dƣợc trơn Trộn trơn Dập viên 2.1.2 Phương pháp tạo hạt khô - Chuẩn bị nguyên liệu trộn bột kép: tiến hành tương tự phương pháp xát hạt ướt Tuy nhiên phải kiểm soát độ ẩm nguyên liệu, cần làm khơ biện pháp phù hợp - Dập viên tạm thời ép để tạo viên to: Dùng lực nén ép để làm dính hỗn hợp bột thành khối Có cách thực + Dùng máy dập viên tâm sai (vì máy có lực nén lớn) để nén bột thành viên tạm thời, thường có kích thước lớn khối lượng từ 2-20g Cách hiệu suất suất không cao + Dùng máy ép kiểu trục lăn: Bột qua khe hẹp hai trục tròn quay ngược chiều nhau, tạo phiến lớn, Cách cho suất cao so với dập viên - Nghiền tạo hạt rây: Nhằm tạo hạt có kích thước phù hợp cho dập viên, giã cối rây chọn hạt thủ công xay, rây chọn hạt liên tục máy Các hạt mịn phải đem nén ép trở lại Trong công nghiệp, hệ thống máy chuyên dùng thực liên tục hai công đoạn: ép bánh viên, xay rây chọn hạt Phần hạt bột chưa đạt kích thước chuyển liên tục tới phễu tiếp liệu máy ép bột (đối với hạt kích thước nhỏ) đưa tới phận nghiền chọn lại hạt (đối với hạt có kích thước q lớn) Hệ thống cho cuất cao, hao hụt - Trộn hoàn tất: Trộn nhẹ nhàng với tá dược trơn để không làm vỡ hạt, đảm bảo tá dược bám bề mặt hạt Có thể trộn khay, chảo (qui mơ phịng thí nghiệm) dùng máy trộn, máy trộn kiểu trống quay, kiểu hình lập phương để tránh bụi dễ điều chỉnh tốc độ, đảm bảo hạt giữ hình dạng có Trong trường hợp có tá dược dính, rã ngoại, phải trộn vào hạt trước trộn tá dược trơn - Dập viên: tiến hành tương tự phương pháp xát hạt ướt 2.1.3 Phƣơng pháp dập thẳng - Chuẩn bị nguyên liệu: tương tự phương pháp xát hạt ướt Chú ý kiểm tra độ mịn hoạt chất - Trộn bột kép trộn tá dược trơn: tương tự phương pháp xát hạt ướt - Dập viên: tương tự phương pháp xát hạt ướt THUỐC NANG Khái niệm - Thuốc nang dạng thuốc phân liều bao gồm: - Một vỏ rỗng để đựng thuốc (bằng tinh bột gelatin), gắn liền với thuốc đưa vào thể với thuốc Sau tan rã, giải phóng thuốc, vỏ đựng tiêu hóa thể - Một đơn vị phân liều dược chất bào chế dạng thích hợp để đóng vào vỏ (bột, hạt, dung dịch, viên nén…) - Có thể quan niệm thuốc nang hình thức trình bày đặc biệt nhiều dạng bào chế khác như: dung dịch, viên nén, cốm thuốc,… - Thuốc nang chủ yếu dùng để uống, ngồi cịn dùng để đặt (nang đặt trực tràng, âm đạo), cấy da Mục đích đóng thuốc vào nang - Che giấu mùi, vị khó chịu dược chất, ví dụ nang dầu giun, dầu cá, chloramphenicol, nang tetracyclin… - Bảo vệ dược chất tránh tác động bất lợi ngoại mô ẩm, ánh sáng 17 K22YDH1 NhhNhan - Hạn chế tương kỵ dược chất - Khu trú tác dụng thuốc ruột, tránh phân hủy thuốc dịch vị (nang bao tan ruột) - Kéo dài tác dụng thuốc: nang tác dụng kéo dài Ƣu – nhƣợc điểm nang thuốc Ƣu điểm: - Dễ nuốt hình dạng thn, mềm (nang mềm), bề mặt trơn bóng (nang cứng) Điều có ý nghĩa với trẻ em người cao tuổi - Tiện dùng: dạng thuốc phân liều, đóng gói gọn, dễ bảo quản vận chuyển nên tiện dùng viên nén - Dễ sản xuất lớn: có máy đóng nang đại, suất cao - Tính sinh khả dụng cao: công thức bào chế đơn giản, sử dụng tá dược, tác động kỹ thuật bào chế (so với viên nén), vỏ nang lại dễ tan rã giải phóng dược chất đường tiêu hóa nên thuốc nang dạng thuốc có sinh khả dụng cao Nhƣợc điểm: - Các dược chất kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa khơng nên đóng nang sau vỏ nang rã tập trung nồng độ thuốc cao nơi giải phóng thuốc Nang gelatin Do tính chất học vỏ nang, nang thuốc chia thành hai loại: nang cứng nang mềm 4.1.1 Nang mềm - Vỏ nang mềm, dẻo dai ngồi gelatin cịn có tỷ lệ lớn chất hóa dẻo - Nang mềm có nhiều hình dạng dung tích khác tùy theo phương pháp điều chế 4.1.2 Nang cứng Vỏ nang cứng, gồm hai nửa đáy nắp lồng khít vào Nang cứng có cỡ, có dung tích từ 0,13 – 1,36 ml 18 ... chất: - Dược chất rắn, khồng tan tan tá dược - Có thể xảy tương kỵ dược chất cơng thức có nhiều dược chất Tá dược: Có thể nhóm (thân dầu, thân nước, tá dược khan tá dược nhũ tương) 2. 2 Các giai... đặt điều chế tá dược béo phải bơi trơn khn dung dịch xà phịng cồn, điều chế tá dược thân nước phải bôi trơn khuôn dầu parafin 1 .2 Phối hợp dược chất vào tá dược đổ khuôn 1 .2. 1 Phối hợp dược chất... THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ 2. 2 Yêu cầu tá dược - Phải có khả tạo với dược chất thành hỗn hợp đồng đều, dược chất dễ đạt độ phân tán cao - Phải tác dụng dược lý riêng khơng cản trở dược chất phát huy