Đào tạo liên tục Dược lâm sàng. Khoa Dược Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch. Bài Các thông số Dực động học cơ bản và bài tập Khái quát các giai đoạn trong dược động học Các thông số dược động học cơ bản Tóm tắt các công thức dược động học Bài tập áp dụng
ĐÀO TẠO LIÊN TỤC DƯỢC LÂM SÀNG CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN http://cme-khoaduoc.pnt.edu.vn/KhoaDuoc ThS.DS Nguyễn Hoài Nam Khoa Dược Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Thành phố Hồ Chí Minh – NỘI DUNG 01 Khái quát giai đoạn dược động học 02 Các thơng số dược động học 03 Tóm tắt công thức dược động học (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T KHÁI QUÁT CÁC GIAI ĐOẠN DƯỢC ĐỘNG HỌC (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T 4 MỐI QUAN HỆ Dược động & Dược lực (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T MỐI QUAN HỆ GIỮA PK & PD Katzung, Basic and Clinical Pharmacology 4th (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T 6 HẤP THU (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG • Cơ chế hấp thu • Độ hịa tan • Độ ion hóa • pH chỗ hấp thu • Nồng độ • Tuần hồn nơi hấp thu • Diện tích nơi hấp thu • First-pass (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Vận chuyển qua màng 22 PASSAGE OF DRUGS THROUGH MEMBRANES Lumen:Apical Side Individual Cells Capillary: Basolateral Side Water-Filled Junctions Transmembrane Protein Lipophilic Core Polar Heads of Lipid Bimolecular lipoprotein membrane FIGURE 2.2 Cell membrane Individual epithelial cells are joined together by water-filled junc(028)38 layers 668 019of – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn tions The membranes of the cells consist of bimolecular lipoproteins The polar portion of the lipid point toward the outer side of the membrane, and the lipid component makes up the inner ĐÀO T core of the membrane The apical side of the membrane points toward the outside, or lumen, and the 2.3.1 Transcellular Passive Diffusion The ease of transcellular diffusion is determined by a drug’s permeability across the lipophilic matrix of the membrane As such, it depends on the lipophilicity, polarity, and size of the drug molecule A drug’s lipophilicity is probably the most important determinant of permeability A drug’s lipophilicity, or fat-loving nature, is traditionally assessed by ASSIVE DIFFUSION Vận chuyển qua màng Cơmost chế khuếch tánway for drugs to pass through biological m diffusion is•the common centration gradient across a membrane is the driving force for the pro Apical Side Membrane qualize the ofdrug concentrations on either side of the membrane As a r movement Basolateral of drug from the side with a high concentration to the Side of Membrane centration Any drug that is bound to tissue macromolecules or plasma Transcellular ly taken out of circulation and doesParacellular not participate in the concentratio Water Filled Penetration Penetration Junctions cess of diffusion is governed by Fick’s law and may be expressed as: FIGURE 2.4 Transcellular and paracellular diffusion Passive diffusion is the most common way that drugs penetrate membranes They can pass though the matrix of the cell (transcellular passage) or through the water-filled junctions b between adjacent cells (paracellular transport) (Diagram drawn by Linnea E Anderson.) Định luật Fick: dA = Pm · S Am · (Cu1 − Cu2 ) dt Ab /dt 9is the amount of drug diffusing per unit time (mg/h), Pm the perm ĐÀO T through the membrane (cm/h), SAm the surface area of the membrane (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn Drug Log P Atenolol 0.10 Famotidine −0.40 Vận chuyển Felodipine 4.83qua màng Furosemide 3.00 • Tính thấm qua màng tế bào Ibuprofen 3.72 Ondansetron 2.49 Pindolol 1.97 Theophylline −0.17 Valproic acid 2.72 Log D7.4 Log D6.0 −1.66 −1.02 4.83 −0.12 0.80 2.14 0.18 −0.20 0.16 −2.74 −2.06 4.82 0.26 2.12 1.02 −0.88 −0.18 1.51 Source: Ref (1) ring its distribution between the immiscible phases of n-octanol and water The ratio drug’s concentration in n-octanol and water is the drug’s partition coefficient (P): Cn -octanol P= Cwater 10 (028)38 668 019 – 0896 447 677 (2.4) cme.khoaduoc@pnt.edu.vn cause of the very wide range of P values among therapeutic drugs, P valuesĐÀO areT Liều công + Liều trì 𝐴 𝑉! = ⇔ 𝐴 = 𝑉! 𝑥 𝐶% 𝐶% Mà: 𝐴 = 𝐹 𝑥 𝐿! → 𝐿! = 𝑉! 𝑥 C" + Liều trì: 𝑀! = 𝐶𝑙 𝑥 𝐶EE 63 (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Thời gian bán thải 𝑡GF H 0.693 0.693 𝑉! = = 𝑘 𝐶𝑙 Hằng số tốc độ thải trừ: ln 𝐶G − ln 𝐶H 𝑘= 𝑡H − 𝑡G 64 (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 1: Có thuốc với thông số bên Hãy nhận định khả phân bố thuốc • A: 0.5 L/kg • B: 0.143 L/kg • C: 14.3 L/kg (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 2: Theophylline có VD 0.50 L/kg • Một đứa trẻ 40kg có nồng độ theophylline 10mg/L Lượng thuốc thể đứa bé bao nhiêu? • Nồng độ trị lieu theophylline huyết tương 12mg/L người có cân nặng 110kg Lượng thuốc thể người bao nhiêu? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 3: Một thuốc X gắn kết nhiều với albumin, sử dung chung với a.vaproic, bị đẩy khỏi liên kết với albumin tỉ lệ phần thuốc tự tăng lên Điều ảnh hưởng tới thể tích phân bố thuốc sao? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 4: Amiodarone có VD 4600 L nồng độ huyết tương mg/L: • (a) Lượng thuốc thể bao nhiêu? • (b) Lượng thuốc huyết tương bao nhiêu? • (c) Lượng thuốc phân bố tới mơ bao nhiêu? • (d) Tỉ lệ thuốc phân bố tới mô bao nhiêu? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng • Bài 6: T.A phụ nữ, mang thai Cơ có sử dụng phenytoin 15 năm Hiện tháng cuối thai kỳ, nồng độ phenytoin máu 7mg/L Biết khoảng trị lieu phenytoin 10-20mg/L (khi fu=0.1) Mức albumin huyết cô giảm ước tính tỉ lệ phenytoin dạng tự 0.15 Như vậy, liều lượng phenytoin sử dụng cho cô chưa? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 10: Một thuốc có độ thải gan (huyết tương) 900mL/phút Thuốc vào hồng cầu, tỉ lệ Cp/Cb 0.3 Biết lưu lượng máu gan 1.3L/phút a Hệ số ly trích gan bao nhiêu? b Thuốc loại thải giới hạn hay không? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 13: Một thuốc gắn kết với protein huyết tương vớ fu = 0.7 có độ thải toàn thể 500mL/phút 75% lượng thuốc thải trừ dạng khơng biến đổi (a) Tính độ thải thận (b) Tính độ thải ngồi thận (c) Hãy giải thích tiến trình thận liên quan tới thải trừ thuốc (d) Làm thay đổi thải trừ này? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 14: Thu thập nước tiểu 24 bệnh nhân nam 32 tuổi Nồng độ creatinine huyết định lượng thời điểm cuối thu thập nước tiểu Hãy sử dụng số liệu bên để tính độ thải creatinin bệnh nhân • Serum creatinine: 1.1 mg/dL • Thể tích nước tiểu 24 giờ: 1500 mL • Urine creatinine: 140 mg/dL (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 16: Một BN suy gan BN suy tim cần dùng thuốc điều trị loạn nhịp BS tìm thấy thơng tin thuốc X với thông số Cl Vd sau: • Khỏe mạnh: 45L/h; 175L • Suy gan: 15L/h; 300L • Suy tim: 30L/h; 100L • Hãy giúp BS tính tốn liều khởi đầu, liều trì để đạt nồng độ 10mg/L cho BN • Xác định thời gian đạt trạng thái cân (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 17: Sau dùng liều gentamicin BN có suy thận, thơng số thu sau: Thời gian sau dùng thuốc (h) Nồng độ thuốc (mcg/mL) 7.7 24 5.6 48 Hãy tính T1/2 số thải trừ? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 18: Theophylline với thơng số VD 7L/kg, chuyển hóa chủ yếu gan với clearance 0.6ml/phút/kg Hãy cho biết sau kể từ dùng thuốc (liều nhất) theophyllin thải trừ hết khỏi thể? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T Áp dụng Bài 19: Phenytoin thuốc có giới hạn trị liệu hẹp (10-20mg/l) Thông số động học Michelis menten: Vmax = 500mg/ngày; Km = 4mg/L Hãy tính giới hạn liều an tồn phenytoin để đạt trạng thái ổn định? (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T ĐÀO TẠO LIÊN TỤC DƯỢC LÂM SÀNG CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ ANH CHỊ! http://cme-khoaduoc.pnt.edu.vn/KhoaDuoc/Create Quý Anh Chị có nhu cầu vui lịng liên hệ Văn phòng Khoa Dược - Lầu 2, Khu C Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Số 01 Dương Quang Trung, P.12, Quận 10 02838.668.019 - 089.644.7677 facebook.com/pnt.daotaolientucduoc cme.khoaduoc@pnt.edu.vn Thành phố Hồ Chí Minh – ... giai đoạn dược động học 02 Các thông số dược động học 03 Tóm tắt cơng thức dược động học (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T KHÁI QUÁT CÁC GIAI ĐOẠN DƯỢC ĐỘNG HỌC (028)38... cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Sinh khả dụng: 16 Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Sinh khả dụng:... the areas of THƠNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Sinh khả dụng tuyệt đối (cách tính AUC – IV bolus) 21 (028)38 668 019 – 0896 447 677 cme.khoaduoc@pnt.edu.vn ĐÀO T THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC • Sinh khả dụng