Biểu lộ quá mức thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trong UTĐTT ước tính gặp ở 25% 82% các trường hợp. Sự hoạt hóa EGFR dẫn đến hoạt hóa các đường dẫn truyền tín hiệu nội bào, trong đó có hai đường dẫn truyền tín hiệu nội bào chính là con đường RasRafMEKMAPK và con đường PI3KAKT, sau đó gây ra những đáp ứng quan trọng của tế bào bao gồm tăng sinh tế bào, biệt hóa tế bào, sự di động, tăng sinh mạch và sinh tồn của tế bào 4. Các kháng thể đơn dòng ức chế hoạt động của EGFR là cetuximab và panitumumab đã chứng minh hiệu quả trong điều trị bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn 5,6. Tuy nhiên, điều trị cetuximab và panitumumab không có hiệu quả ở các bệnh nhân có đột biến gen KRAS, NRAS 79, nhiều nghiên cứu cũng cho thấy đột biến BRAF là yếu tố dự báo kháng trị với điều trị cetuximab hoặc panitumumab ở các liệu trình tiếp sau liệu trình ban đầu 10,11. Do dó, xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS và BRAF được Hội Nội khoa ung thư châu Âu, cũng như Mạng lưới ung thư Quốc gia Hoa Kỳ khuyến cáo xét nghiệm bắt buộc cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn trước khi tiến hành điều trị 3,12,13. Trong UTĐTT có khoảng 42% bệnh nhân có đột biến gen KRAS exon 2, khoảng 10 – 15% bệnh nhân có đột biến gen NRAS hoặc đột biến gen KRAS khác (ở exon 3 hoặc exon 4) 8,14. Đột biến gen BRAF (gần như luôn luôn là V600E) chiếm khoảng 8 – 13 % các bệnh nhân UTĐTT và hầu như không xảy ra ở các bệnh nhân UTĐTT có đột biến KRAS hoặc NRAS 10,15.Đối với đột biến gen KRAS, trên thế giới, theo các nghiên cứu khác nhau của Isnaldi và cộng sự (2019)15, Selcukbiricik và cộng sự (2013)16, kết quả cho thấy tình trạng đột biến gen KRAS hay gặp ở nữ giới nhiều hơn nam giới, tuổi trẻ và tăng nồng độ CEA huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán (CEA > 5ngml). Đột biến gen BRAF hay gặp ở nữ giới, độ mô học kém biệt hóa và xâm lấn bạch huyết và liên quan đến tiên lượng kém ở bệnh nhân UTĐTT 17,18. Đột biến gen NRAS hiếm gặp hơn, và mối liên quan tới các đặc điểm lâm sàng cũng như tiên lượng của bệnh nhân UTĐTT còn chưa rõ ràng 19.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HÒA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN DI CĂN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HÒA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN DI CĂN Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 8720108 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS TRỊNH LÊ HUY Hà Nội – 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi Nguyễn Trọng Hịa, học viên cao học khóa 28 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy TS Trịnh Lê Huy Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khác quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2021 Người viết cam đoan Nguyễn Trọng Hòa KÝ HIỆU CÁC CỤM TỪ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer APC : Adenomatous polyposis coli BRAF : v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 CEA : Carcinoembryonic antigen CIMP : CpG island methylator phenotype CIN : Chromonosomal instability CT : Cắt lớp vi tính DDC : Dopa Decarboxylase DNA : Deoxyribonucleic acid ĐM MTTT: Động mạch mạc treo tràng ĐM MTTD: Động mạch mạc treo tràng EGFR : Epidermal growth factor receptor KRAS : Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog LOH : Loss of heterozygosity MAPK : Mitogen-activated protein kinase MEK : Mitogen-activated protein kinase kinase MMR : Mismatch repair MSI : Microsatellite instability MRI : Cộng hưởng từ NRAS : Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog PI3K : Phosphoinositide 3-kinases PET : Positron emission tomography UTBM : Ung thư biểu mô UTĐTT : Ung thư đại trực tràng VEGFR : Vascular Epidermal Growth Factor Receptor MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) bệnh ung thư hay gặp Theo GLOBOCAN 2020, UTĐTT ung thư có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ ba nam, đứng hàng thứ nữ, nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ hai Ước tính năm 2020, có 1,9 triệu người chẩn đoán, khoảng 935000 người tử vong UTĐTT toàn giới Ở Việt Nam, năm 2020 có 16426 bệnh nhân chẩn đốn, đứng hàng thứ tư nam, đứng hàng thứ ba nữ, có 8203 bệnh nhân tử vong bệnh Tại thời điểm chẩn đốn, có khoảng 25% bệnh nhân UTĐTT có di xa, khoảng 50% bệnh nhân ban đầu chưa có di tiến triển di Biểu lộ mức thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) UTĐTT ước tính gặp 25% - 82% trường hợp Sự hoạt hóa EGFR dẫn đến hoạt hóa đường dẫn truyền tín hiệu nội bào, có hai đường dẫn truyền tín hiệu nội bào đường Ras/Raf/MEK/MAPK đường PI3K/AKT, sau gây đáp ứng quan trọng tế bào bao gồm tăng sinh tế bào, biệt hóa tế bào, di động, tăng sinh mạch sinh tồn tế bào Các kháng thể đơn dòng ức chế hoạt động EGFR cetuximab panitumumab chứng minh hiệu điều trị bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di 5,6 Tuy nhiên, điều trị cetuximab panitumumab khơng có hiệu bệnh nhân có đột biến gen KRAS, NRAS 7-9 , nhiều nghiên cứu cho thấy đột biến BRAF yếu tố dự báo kháng trị với điều trị cetuximab panitumumab liệu trình tiếp sau liệu trình ban đầu 10,11 Do dó, xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS BRAF Hội Nội khoa ung thư châu Âu, Mạng lưới ung thư Quốc gia Hoa Kỳ khuyến cáo xét nghiệm bắt buộc cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di trước tiến hành điều trị 3,12,13 Trong UTĐTT có khoảng 42% bệnh nhân có đột biến gen KRAS exon 2, khoảng 10 – 15% bệnh nhân có đột biến gen NRAS đột biến gen KRAS khác (ở exon exon 4) 8,14 Đột biến gen BRAF (gần luôn V600E) chiếm khoảng – 13 % bệnh nhân UTĐTT không xảy bệnh nhân UTĐTT có đột biến KRAS NRAS 10,15 Đối với đột biến gen KRAS, giới, theo nghiên cứu khác Isnaldi cộng (2019) 15, Selcukbiricik cộng (2013) 16, kết cho thấy tình trạng đột biến gen KRAS hay gặp nữ giới nhiều nam giới, tuổi trẻ tăng nồng độ CEA huyết thời điểm chẩn đoán (CEA > 5ng/ml) Đột biến gen BRAF hay gặp nữ giới, độ mơ học biệt hóa xâm lấn bạch huyết liên quan đến tiên lượng bệnh nhân UTĐTT 17,18 Đột biến gen NRAS gặp hơn, mối liên quan tới đặc điểm lâm sàng tiên lượng bệnh nhân UTĐTT chưa rõ ràng 19 Tại Việt Nam, theo nghiên cứu, cịn tác giả quan tâm tới tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF mối liên quan với đặc điểm bệnh học UTĐTT Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn” nhằm mục tiêu: Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn di Đánh giá tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF đối chiếu với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư đại tràng 1.1.1 Trên giới Theo GLOBOCAN 2020, UTĐTT ung thư có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ ba nam, đứng hàng thứ nữ, nguyên nhân gây tử vong ung thư đứng hàng thứ hai Ước tính năm 2020, có 1,9 triệu người chẩn đốn, khoảng 935000 người tử vong UTĐTT toàn giới Trong nghiên cứu khơng tìm thấy mối liên quan tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS BRAF với số lượng tạng di (p > 0,05) Kết nghiên cứu tương tự số tác giả khác vị trí tạng có di Ikoma cộng (2021) nghiên cứu 152 bệnh nhân UTĐTT di Nhật Bản khơng tìm khác biệt có ý nghĩa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS BRAF nhóm bệnh nhân di so với nhóm bệnh nhân di từ hai tạng trở lên 59 Schirripa cộng (2015) nghiên cứu 786 bệnh nhân UTĐTT di khơng tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS BRAF với số lượng tạng di 19 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 76 bệnh nhân UTĐTT di bệnh viện TWQĐ 108 từ tháng 08 năm 2020 đến tháng 06 năm 2021, đưa kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng - Tuổi bệnh nhân tham gia nghiên cứu từ 26 đến 91, tuổi trung bình 59,2 tuổi Độ tuổi từ 50 – 69 hay gặp chiếm tỷ lệ 65,8% - Giới nam cao nữ chiếm tỷ lệ 76,3% - Các triệu chứng phổ biến: Đại tiện phân có máu (51,3%), táo bón (44,7%), đại tiện phân lỏng (40,8%), đau bụng (39,4%) - Triệu chứng toàn thân phổ biến: gầy sút cân (34,2%), thiếu máu (31,6%) - Khối u nguyên phát chủ yếu trực tràng chiếm 56,6%, đại tràng trái chiếm 32,9% đại tràng phải chiếm 10,5% - Hình thái đại thể khối u chiếm ưu thể sùi (65,8%) thể sùi loét (26,3%), thể loét thể thâm nhiễm chiếm 3,9% - Kích thước u theo chu vi: Hay gặp u chiếm 3/4 chu vi (72,4%) - Nồng độ CEA tăng gặp 58,1% bệnh nhân - Thể mô bệnh học bệnh nhân tham gia nghiên cứu ung thư biểu mơ tuyến, 82,9% UTBM tuyến biệt hóa vừa 11,8% UTBM tuyến chế nhày - Đa số khối u có độ mơ học thấp (85,5%) - Vị trí di thường gặp di gan (59,2%), di phổi (35,5%), Có 75% bệnh nhân di tạng 25% bệnh nhân di từ tạng trở lên Tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF mối liên quan với số đặc điểm bệnh học - Tỷ lệ đột biến gen KRAS, NRAS BRAF 44,7%; 3,9% 9,2% - Tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS BRAF liên quan ý nghĩa thống kê với đặc điểm lâm sàng: giới tính, nhóm tuổi, đặc điểm nội soi, phân độ mơ bệnh học, tình trạng di - Đột biến NRAS liên quan khơng có ý nghĩa với nồng độ CEA huyết thời điểm chẩn đoán Đột biến gen KRAS hay gặp bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thời điểm chẩn đoán > ng/mL Đột biến gen BRAF hay gặp bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thời điểm chẩn đoán > 20 ng/mL KIẾN NGHỊ Cần tiến hành nghiên cứu với cỡ mẫu lớn thời gian nghiên cứu dài để đánh giá chi tiết mối liên quan tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS BRAF với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân UTĐTT di TÀI LIỆU THAM KHẢO Sung H, Ferlay J, Siegel RL Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries CA: a cancer journal for clinicians May 2021;71(3):209-249 10 11 12 13 14 15 16 17 Organization IAfRoC-WH Population fact sheets: Vietnam 2020; https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/704-viet-nam-fact-sheets.pdf Accessed xem ngày 02/9/2021 Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Sep 2014;25 Suppl 3:iii1-9 Krasinskas AM EGFR Signaling in Colorectal Carcinoma Pathology research international Feb 14 2011;2011:932932 Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, Piano A, Agueli R, Colucci G Cetuximab: clinical results in colorectal cancer Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Jun 2007;18 Suppl 6:vi8-10 Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer Annals of Oncology 2014;25(7):1346-1355 Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer The New England journal of medicine Sep 12 2013;369(11):1023-1034 Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Jan 2015;26(1):13-21 Ciardiello F, Lenz H-J, Kohne C-H, et al Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab Journal of Clinical Oncology 2014;32(15_suppl):3506-3506 Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Dec 10 2008;26(35):57055712 Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, et al KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer British journal of cancer Aug 18 2009;101(4):715-721 Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al Colon Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2021 Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al Rectal Cancer, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2021 Vaughn CP, Zobell SD, Furtado LV, Baker CL, Samowitz WS Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer Genes, chromosomes & cancer May 2011;50(5):307312 Isnaldi E, Garuti A, Cirmena G, et al Clinico-pathological associations and concomitant mutations of the RAS/RAF pathway in metastatic colorectal cancer Apr 29 2019;17(1):137 Selcukbiricik F, Bilici A, Tural D, et al Are high initial CEA and CA 19-9 levels associated with the presence of K-ras mutation in patients with metastatic colorectal cancer? Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine Aug 2013;34(4):2233-2239 Yokota T, Ura T, Shibata N, et al BRAF mutation is a powerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectal cancer British journal of cancer Mar 2011;104(5):856-862 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Fariña-Sarasqueta A, van Lijnschoten G, Moerland E, et al The BRAF V600E mutation is an independent prognostic factor for survival in stage II and stage III colon cancer patients Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Dec 2010;21(12):2396-2402 Schirripa M, Cremolini C, Loupakis F, et al Role of NRAS mutations as prognostic and predictive markers in metastatic colorectal cancer International journal of cancer Jan 2015;136(1):83-90 Huy NV Giải phẫu người Hà Nội: Nhà xuất Y học; 2005 Atlas of Human Anatomy, (Elsevier 2018) Majumdar SR, Fletcher RH, Evans AT How does colorectal cancer present? Symptoms, duration, and clues to location The American journal of gastroenterology Oct 1999;94(10):3039-3045 Jerome D Waye, Douglas K Rex, Williams CB Colonoscopy: Principles and Practice 2nd Edition ed New Jersey: Wiley-Blackwell; 2009:417 Zhao YL, Cao DM, Zhou QC, Yang N, Yao HL Accuracy of Endorectal Endoscopic Ultrasound (EUS) for Locally Advanced Rectal Cancer (LARC) Restaging After Neoadjuvant Chemoradiotherapy (NAT): A Meta-Analysis Hepato-gastroenterology Jun 2014;61(132):978-983 Cohen A.M MBD, Schilsky R.L Cancer of the colon In: tract Cotg, ed Cancer: Principles and practice of Oncology 10th Edition ed Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015 Halligan S, Wooldrage K, Dadswell E, et al Computed tomographic colonography versus barium enema for diagnosis of colorectal cancer or large polyps in symptomatic patients (SIGGAR): a multicentre randomised trial Lancet (London, England) Apr 2013;381(9873):1185-1193 Chowdhury FU, Shah N, Scarsbrook AF, Bradley KM [18F]FDG PET/CT imaging of colorectal cancer: a pictorial review Postgraduate medical journal Mar 2010;86(1013):174-182 Michl M, Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, et al CEA response is associated with tumor response and survival in patients with KRAS exon wild-type and extended RAS wild-type metastatic colorectal cancer receiving first-line FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab (FIRE-3 trial) Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Aug 2016;27(8):1565-1572 Quidde J, Denne L, Kutscheidt A, et al Baseline and On-Treatment Markers Determining Prognosis of First-Line Chemotherapy in Combination with Bevacizumab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Oncology research and treatment 2017;40(1-2):21-26 Nagtegaal I, Odze R, Klimstra D, et al The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system Histopathology 08/01 2019;76 Fleming M, Ravula S, Tatishchev SF, Wang HL Colorectal carcinoma: Pathologic aspects Journal of gastrointestinal oncology Sep 2012;3(3):153-173 Weiser MR AJCC 8th Edition: Colorectal Cancer Annals of surgical oncology Jun 2018;25(6):1454-1455 Dromain C, Caramella C, Dartigues P, Goere D, Ducreux M, Deschamps F Liver, lung and peritoneal metastases in colorectal cancers: is the patient still curable? What should the radiologist know Diagnostic and interventional imaging May 2014;95(5):513-523 Konopke R, Roth J, Volk A, et al Colorectal liver metastases: an update on palliative treatment options Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD Mar 2012;21(1):83-91 Michael M, Zalcberg JR Chemotherapy for advanced colorectal cancer BMJ (Clinical research ed.) Sep 2000;321(7260):521-522 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Kurkjian C, Kummar S Advances in the treatment of metastatic colorectal cancer American journal of therapeutics Sep-Oct 2009;16(5):412-420 Sandhu J, Lavingia V, Fakih M Systemic treatment for metastatic colorectal cancer in the era of precision medicine Apr 2019;119(5):564-582 André T, Shiu KK, Kim TW, et al Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer Dec 2020;383(23):2207-2218 Fearon ER, Vogelstein B A genetic model for colorectal tumorigenesis Cell Jun 1990;61(5):759-767 Shivdasani RA Molecular Biology of Colorectal Cancer DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology 11th edition ed Philadelphia: Wolters Kluwer; 2018:1634-1651 Nojadeh JN, Behrouz Sharif S, Sakhinia E Microsatellite instability in colorectal cancer EXCLI journal 2018;17:159-168 Kanwal R, Gupta S Epigenetic modifications in cancer Clinical genetics Apr 2012;81(4):303-311 Andreyev HJ, Norman AR, Cunningham D, et al Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the 'RASCAL II' study British journal of cancer Sep 2001;85(5):692696 Nash GM, Gimbel M, Shia J, et al KRAS mutation correlates with accelerated metastatic progression in patients with colorectal liver metastases Annals of surgical oncology Feb 2010;17(2):572-578 Roth AD, Tejpar S, Delorenzi M, et al Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Jan 20 2010;28(3):466-474 Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer Cancer research Apr 15 2006;66(8):3992-3995 Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Apr 2008;26(10):1626-1634 De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis The Lancet Oncology Aug 2010;11(8):753-762 André T, Blons H, Mabro M, et al Panitumumab combined with irinotecan for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy: a GERCOR efficacy, tolerance, and translational molecular study Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Feb 2013;24(2):412-419 Peeters M, Oliner KS, Parker A, et al Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic colorectal cancer Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research Apr 2013;19(7):1902-1912 Richman SD, Seymour MT, Chambers P, et al KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Dec 10 2009;27(35):59315937 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research Oct 15 2014;20(20):5322-5330 Seligmann JF, Fisher D, Smith CG, et al Investigating the poor outcomes of BRAF-mutant advanced colorectal cancer: analysis from 2530 patients in randomised clinical trials Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology Mar 2017;28(3):562-568 Bokemeyer C, Van Cutsem E, Rougier P, et al Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials European journal of cancer (Oxford, England : 1990) Jul 2012;48(10):1466-1475 Smith CG, Fisher D, Claes B, et al Somatic profiling of the epidermal growth factor receptor pathway in tumors from patients with advanced colorectal cancer treated with chemotherapy ± cetuximab Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research Aug 2013;19(15):4104-4113 Karapetis CS, Jonker D, Daneshmand M, et al PIK3CA, BRAF, and PTEN status and benefit from cetuximab in the treatment of advanced colorectal cancer results from NCIC CTG/AGITG CO.17 Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research Feb 2014;20(3):744-753 Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, et al Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis European journal of cancer (Oxford, England : 1990) Mar 2015;51(5):587-594 Rowland A, Dias MM, Wiese MD, et al Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer British journal of cancer Jun 2015;112(12):1888-1894 Ikoma T, Shimokawa M, Kotaka M, et al Clinical and prognostic features of patients with detailed RAS/BRAF-mutant colorectal cancer in Japan BMC cancer May 2021;21(1):518 Li W, Qiu T, Zhi W, et al Colorectal carcinomas with KRAS codon 12 mutation are associated with more advanced tumor stages BMC cancer May 2015;15:340 Dụ NK, Văn TT Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen KRAS, BRAF ởbệnh nhân ung thư đại trực tràng Hà Nội, Đại học Y Hà Nội; 2017 Tuyết BÁ, Hiếu NV Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tình trạng đột biến gen KRAS ung thư đại trực tràng bệnh viện K Hà Nội, Đại học Y Hà Nội; 2017 Nhung VT, Lợi NT, Nhung HT Nhận xét tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF bệnh nhân ung thư đại trực tràng Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội, Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội; 2018 The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, 2002 Gastrointestinal endoscopy Dec 2003;58(6 Suppl):S3-43 Azam F, Latif MF, Farooq A, et al Performance Status Assessment by Using ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Score for Cancer Patients by Oncology Healthcare Professionals Case reports in oncology Sep-Dec 2019;12(3):728-736 Doanh VT Nghiên cứu số yếu tố nguy di xa ung thư đại trực tràng bệnh viện K 2003 – 2004 Hà Nội, Đại học Y Hà Nội; 2005 Tejpar S, Celik I, Schlichting M, Sartorius U, Bokemeyer C, Van Cutsem E Association of KRAS G13D tumor mutations with outcome in patients with metastatic colorectal cancer treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab Journal of clinical 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Oct 10 2012;30(29):3570-3577 Cunningham C, Dunlop MG Molecular genetic basis of colorectal cancer susceptibility The British journal of surgery Mar 1996;83(3):321-329 Breivik J, Meling GI, Spurkland A, Rognum TO, Gaudernack G K-ras mutation in colorectal cancer: relations to patient age, sex and tumour location British journal of cancer Feb 1994;69(2):367-371 Berg M, Danielsen SA, Ahlquist T, et al DNA sequence profiles of the colorectal cancer critical gene set KRAS-BRAF-PIK3CA-PTEN-TP53 related to age at disease onset PloS one Nov 12 2010;5(11):e13978 Kodaz H, Hacibekiroglu I, Erdogan B, et al Association between specific KRAS mutations and the clinicopathological characteristics of colorectal tumors Molecular and clinical oncology Jan 2015;3(1):179-184 Bisht S, Ahmad F, Sawaimoon S, Bhatia S, Das BR Molecular spectrum of KRAS, BRAF, and PIK3CA gene mutation: determination of frequency, distribution pattern in Indian colorectal carcinoma Medical oncology (Northwood, London, England) Sep 2014;31(9):124 Feng Q, Liang L, Ren L, et al A specific KRAS codon 13 mutation is an independent predictor for colorectal cancer metachronous distant metastases American journal of cancer research 2015;5(2):674-688 Bleeker WA, Hayes VM, Karrenbeld A, et al Impact of KRAS and TP53 mutations on survival in patients with left- and right-sided Dukes' C colon cancer The American journal of gastroenterology Oct 2000;95(10):2953-2957 Zulhabri O, Rahman J, Ismail S, Isa MR, Wan Zurinah WN Predominance of G to A codon 12 mutation K-ras gene in Dukes' B colorectal cancer Singapore medical journal Jan 2012;53(1):26-31 Zahrani A, Kandil M, Badar T, Abdelsalam M, Al-Faiar A, Ismail A Clinico-pathological study of K-ras mutations in colorectal tumors in Saudi Arabia Tumori Jan-Feb 2014;100(1):7579 Artale S, Sartore-Bianchi A, Veronese SM, et al Mutations of KRAS and BRAF in primary and matched metastatic sites of colorectal cancer Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Sep 2008;26(25):4217-4219 Brink M, de Goeij AF, Weijenberg MP, et al K-ras oncogene mutations in sporadic colorectal cancer in The Netherlands Cohort Study Carcinogenesis Apr 2003;24(4):703710 Das A, Kunkel M, Joudeh J, et al Clinico-pathological correlation of serial measurement of circulating tumor cells in 24 metastatic colorectal cancer patients receiving chemotherapy reveals interpatient heterogeneity correlated with CEA levels but independent of KRAS and BRAF mutation Cancer biology & therapy 2015;16(5):709-713 MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA Bệnh nhân Phạm Văn P, 51 tuổi, số hồ sơ: 21702962 Hình ảnh u sùi đại tràng sigma Mô bệnh học: ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa Bệnh nhân Nguyễn Bá Q, 57 tuổi, số hồ sơ 21586773 Hình ảnh u sùi trực tràng Mơ bệnh học: ung thư biểu mơ tuyến biệt hóa rõ Bệnh nhân Dương Quang H, 48 tuổi, số hồ sơ: 21576444 Hình ảnh tổn thương gan đa ổ phim chụp CT ổ bụng Sinh thiết gan: ung thư biểu mô tuyến di Bệnh nhân Nguyễn Xuân L, 62 tuổi, số hồ sơ: 21243274 Hình ảnh tổn thương hai phổi phim chụp CT lồng ngực Bệnh nhân Nguyễn Hồng S, 68 tuổi, số hồ sơ: 21168021 Hình ảnh tổn thương phúc mạc phim chụp CT ổ bụng, xét nghiệm cellblock dịch màng bụng: có tế bào ung thư biểu mô tuyến di Bệnh nhân Nguyễn Anh D, 78 tuổi, số hồ sơ: 21344419 Hình ảnh tổn thương trực tràng phim chụp MRI tiểu khung Sinh thiết u trực tràng: ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa Bệnh nhân Nguyễn Ngọc B, 62 tuổi, số hồ sơ: 21318155 Hình ảnh u buồng trứng phim chụp MRI tiểu khung Mô bệnh học: ung thư biểu mô tuyến nhầy nguồn gốc đại trực tràng di buồng trứng Bệnh nhân Đoàn Quang T, 72 tuổi, số hồ sơ: 20599307 Hình ảnh tổn thương não đa ổ phim chụp MRI sọ não Bệnh nhân Nguyễn Anh D, 78 tuổi, số hồ sơ: 21344419 Hình ảnh tổn thương trực tràng, hạch cạnh động mạch chủ, hạch trung thất tăng chuyển hóa FDG phim chụp PET/CT Nội soi đại trực tràng sinh thiết: ung thư biểu mô tuyến biệt hóa vừa trực tràng Bệnh nhân Nguyễn Hồng T, 55 tuổi, số hồ sơ: 20735419 Hình ảnh tổn thương trực tràng tổn thương phổi tăng chuyển hóa FDG phim chụp PET/CT Nội soi đại trực tràng sinh thiết: ung thư biểu mơ tuyến biệt hóa vừa trực tràng Bệnh nhân Nguyễn Anh D, 78 tuổi, số Bệnh nhân Nguyễn Thị O, 64 tuổi, số hồ sơ: 21344419 hồ sơ: 19473936 Hình ảnh kết xét nghiệm đột biến gen KRAS NRAS dương tính Bệnh nhân Nguyễn Hồng S, 68 tuổi, số hồ sơ: 21168021 Hình ảnh kết xét nghiệm đột biến gen BRAF dương tính ... cứu Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn Thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF Đặc điểm cận lâm sàng Đặc điểm lâm sàng. .. nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn? ?? nhằm mục tiêu: Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư đại trực tràng giai đoạn di Đánh giá tình trạng đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF. .. DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TRỌNG HÒA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN KRAS, NRAS, BRAF Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN DI CĂN