1.3.1 Khái niệm
Trong công nghệ nano, hạt được định nghĩa là một đối tượng nhỏ thể hiện như một đơn vị trọn vẹn về mặt vận chuyển và tính chất. Hạt được phân loại theo kích thước: về đường kính, hạt mịn bao gồm khoảng từ 100-2500 nm, trong khi các hạt siêu mịn có kích thước từ 1-100 nm. Tương tự như các hạt siêu mịn, các hạt nano là những hạt phân tán hoặc các hạt rắn có kích thước trong khoảng từ 10-100 nm.78 Các hạt nano cũng có thể được định nghĩa là các hạt có đường kính nhỏ hơn 100 nm thể hiện các tính chất mới hoặc các tính chất phụ thuộc vào kích thước so với các hạt lớn hơn của cùng một vật liệu. Các hạt nano có thể hoặc không thể thể hiện các tính chất liên quan đến kích thước mà khác nhau đáng kể so với những tính chất quan sát trong hạt mịn hoặc nguyên liệu lượng lớn. Mặc dù kích thước của hầu hết các phân tử sẽ phù hợp với các điều trên, các phân tử riêng biệt thường không được gọi là các hạt nano.7
Hệ thống dẫn truyền thuốc hạt nano là những chất mang nm được sử dụng để dẫn truyền thuốc hoặc các phân tử sinh học. Nói chung, các chất mang nm gồm có các hạt dưới micro với kích thước nhỏ hơn 1000 nm và với các hình thái khác nhau bao gồm nano hình cầu, nano đóng gói, nanomicelle, nanoliposome, ….10,65
1.3.2 Phân loại của hạt nano
1.3.2.1 Phân loại theo chiều của hệ thống nano
a. Một chiều (lớp phủ bề mặt mỏng)
Hệ thống một chiều, chẳng hạn như film mỏng hoặc các bề mặt sản xuất.92
b. Hai chiều
Ống nano carbon
Ống nano carbon là một hình thức mới của phân tử carbon. Các ống nano này có thể có một lớp duy nhất hoặc nhiều lớp của trụ đồng trục đường kính tăng dần theo trục chung.57,92
Dây nano
Dây nano là một cấu trúc nano, với đường kính thuộc nm. Ngoài ra, dây nano có thể được định nghĩa là cấu trúc có độ dày hoặc đường kính hạn chế đến hàng chục nm hoặc ít hơn và không bị giới hạn chiều dài.92
Hình 4 Ống nano carbon một lớp hoặc nhiều lớp (a.) và dây nano GaN (b.)
c. Ba chiều
Fullerene
Fullerene là phân tử được cấu tạo hoàn toàn từ carbon (từ 28 đến nhiều hơn 100 nguyên tử carbon), có dạng của hình cầu rỗng, ellipsoid hoặc ống.92
Dendrimer
Dendrimer là những phân tử nhánh lặp đi lặp lại, hình cầu. Tên gọi xuất phát từ tiếng Hy Lạp “δένδρον” (phát âm dendron), dịch là “cây”. Dendrimer thường đối xứng xung quanh lõi, và thường thông qua một hình thái ba chiều hình cầu.86 Dendrimer đại diện cho một nhóm mới của các polymer cấu trúc có kiểm soát với kích thước nm.92
Quantum dot
Quantum dot là một chất bán dẫn mà các exiton của nó bị giới hạn trong cả không gian ba chiều. Quantum dot thể hiện một hình thức đặc biệt của nano tinh thể hình cầu có đường kính 1-10 nm.90,92
Hình 5 Cấu trúc fullerene (a.), phân tử dendrimer (b.) và quantum dot CdSe (c.)
1.3.2.2 Phân loại theo hình thái học
Các nhà khoa học đã đưa đến việc đặt tên cho các hạt của họ sau khi biết hình dạng thực mà chúng có thể đại diện.
Nano hình cầu là những hệ thống chất mang trong đó thuốc được phân tán vào một cách tự nhiên và đều đặn.78
Nano đóng gói là những hệ thống trong đó thuốc bị giới hạn trong lỗ hổng được bao bọc bởi màng polymer duy nhất.78
c.
Hình 6 Nano hình cầu (a.) và nano đóng gói (b.)
Đám nano có ít nhất một kích thước từ 1-10 nm và phân bố kích thước hẹp. Hình cầu, hình que, hình sợi chỉ là một trong số các hình dạng đã được phát triển.
Bột nano là các khối kết tụ của các hạt siêu mịn, các hạt nano hoặc đám nano. Các tinh thể đơn có kích thước nm, hoặc các hạt siêu mịn từ trường đơn, thường được gọi là các nano tinh thể.89,92
1.3.3 Tính chất của hạt nano
Các hạt nano được các nhà khoa học quan tâm vì chúng là một cầu nối hiệu quả giữa các vật liệu rời và cấu trúc nguyên tử hoặc phân tử. Nguyên liệu rời có các tính chất vật lý không đổi bất kể kích cỡ của nó, nhưng ở quy mô nano các tính chất phụ thuộc vào kích thước thường được quan sát thấy. Vì vậy, các tính chất của vật liệu thay đổi khi kích thước của nó tiến đến các kích thước nano và khi tỷ lệ của các nguyên tử ở bề mặt của vật liệu trở nên quan trọng. Đối với vật liệu khối lớn hơn 1 µm, tỷ lệ nguyên tử tại bề mặt là không đáng kể trong mối tương quan đến số lượng các nguyên tử trong khối vật liệu. Các tính chất thú vị và bất ngờ của các hạt nano chủ yếu là do diện tích bề mặt lớn của vật liệu. Ví dụ, các hạt nano vàng thường là màu vàng và silicon xám có màu đỏ; các hạt nano vàng nóng chảy ở nhiệt độ thấp hơn nhiều (∼300°C đối với kích thước 2,5 nm) so với các miếng vàng (1,064°C); và hấp thu bức xạ mặt trời trong các tế bào quang điện cao hơn nhiều trong các nguyên liệu tạo thành các hạt nano so với trong các film mỏng của tấm liên tục của nguyên liệu – các hạt nhỏ hơn, hấp thu năng lượng mặt trời lớn hơn.89
1.3.4 Các phương pháp chế tạo hạt nano
Các hạt nano được điều chế thường xuyên nhất bằng ba phương pháp:11,78 (1) phân tán polymer hình thành trước; (2) trùng hợp monomer; và (3) sự gel hóa ion hoặc sự tụ giọt của polymer ưa nước. Tuy nhiên, ngày nay còn sử dụng các phương pháp khác như kỹ thuật chất lỏng siêu tới hạn20 và sự tái tạo hạt trong các mẫu ướt33 để chế tạo hạt nano.
1.3.4.1 Phân tán polymer hình thành trước
Phân tán polymer hình thành trước là kỹ thuật phổ biến được sử dụng để điều chế các hạt nano phân huỷ sinh học từ poly(acid lactic) (PLA); poly(D, L-glycolide) (PLG); poly(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA) và poly(cyano-acrylate) (PCA).41,75,82
Kỹ thuật này có thể được sử dụng trong nhiều cách khác nhau như mô tả dưới đây.
a. Phương pháp làm bay hơi dung môi
Trong phương pháp này polymer được hoà tan trong dung môi hữu cơ như là dichloromethan, chloroform hoặc ethyl acetate cũng được sử dụng như là dung môi để hòa tan thuốc kỵ nước. Sau đó, hỗn hợp dung dịch polymer và thuốc được nhũ hóa trong dung dịch nước chứa tác nhân hoạt động bề mặt hoặc nhũ hóa để tạo thành nhũ tương dầu trong nước. Sau khi hình thành nhũ tương ổn định, dung môi hữu cơ được làm bay hơi bằng cách giảm áp suất hoặc khuấy liên tục.11,78 Kích thước hạt chịu ảnh hưởng của loại và nồng độ chất ổn định, tốc độ của máy trộn và nồng độ polymer.30 Để sản xuất kích thước hạt nhỏ thường bằng cách trộn hoặc siêu âm tốc độ cao.43
b. Phương pháp nhũ hóa tự nhiên hoặc khuếch tán dung môi
Đây là một dạng sửa đổi của phương pháp làm bay hơi dung môi.73 Trong phương pháp này, nước – dung môi trộn lẫn với lượng nhỏ nước không thể trộn lẫn trong dung môi hữu cơ được sử dụng như là pha dầu. Do sự khuếch tán tự nhiên của dung môi chuyển động trên bề mặt phân chia pha dẫn đến sự hình thành các hạt nhỏ. Do nồng độ của nước trộn lẫn dung môi tăng, sự giảm kích thước hạt có thể đạt được.11,78
Cả hai phương pháp làm bay hơi dung môi và khuếch tán dung môi có thể được sử dụng cho các loại thuốc kỵ nước hay ưa nước. Trong trường hợp thuốc ưa nước,
nhũ tương nước/dầu/nước phức tạp cần phải được hình thành với loại thuốc hòa tan trong pha nước bên trong.11,78
1.3.4.2 Phương pháp trùng hợp
Trong phương pháp này monomer được trùng hợp để tạo thành các hạt nano trong dung dịch nước. Thuốc được kết hợp bằng cách hòa tan trong môi trường polymer hóa hoặc bằng cách hấp phụ lên các hạt nano sau khi sự polymer hóa hoàn thành. Sau đó, huyền phù hạt nano được tinh chế để loại bỏ các chất ổn định và chất hoạt động bề mặt khác nhau sử dụng để polymer hóa bằng cách siêu ly tâm và tái tạo huyền phù các hạt trong môi trường chất hoạt động bề mặt đẳng trương tự do.11,78 Kỹ thuật này đã được báo cáo để làm các hạt nano poly(butylcyanoacrylate) hoặc poly(alkylcyanoacrylate).24,27,47 Sự hình thành nano đóng gói và kích thước hạt của chúng phụ thuộc vào nồng độ của chất hoạt động bề mặt và chất ổn định được sử dụng.23
1.3.4.3 Phương pháp giọt tụ hoặc gel hóa ion
Nhiều nghiên cứu tập trung để điều chế các hạt nano bằng cách sử dụng polymer ưa nước phân hủy sinh học như là chitosan, gelatin và sodium alginate. Calvo
et al. (1997) phát triển phương pháp điều chế hạt nano chitosan ưa nước bằng cách gel hóa ion. Phương pháp này gồm hỗn hợp hai pha có nước, một là polymer chitosan, di-block co-polymer ethylene oxide hoặc propylene oxide (PEO-PPO) và pha còn lại là polyanion sodium tripolyphosphate. Trong phương pháp này, nhóm amino mang điện dương của chitosan tương tác với tripolyphosphate mang điện âm để hình thành những giọt tụ với kích thước nanomet. Những giọt tụ này được hình thành là kết quả của sự tương tác tĩnh điện giữa hai pha có nước, trái lại, sự gel hóa ion gồm sự di chuyển nguyên liệu từ chất lỏng vào trong gel do tương tác ion ở điều kiện nhiệt độ phòng.11,78
1.3.4.4 Sản xuất hạt nano bằng cách sử dụng kỹ thuật chất lỏng siêu tới hạn
Phương pháp thông thường như phương pháp chiết – làm bay hơi dung môi, khuếch tán dung môi và phân tách pha hữu cơ yêu cầu việc sử dụng dung môi hữu cơ độc hại đối với môi trường cũng như hệ thống sinh lý. Vì thế, kỹ thuật chất lỏng siêu tới hạn được khám phá như là một sự thay thế để điều chế các hạt micro- và nano- phân hủy sinh học bởi vì chất lỏng siêu tới hạn là an toàn đối với môi trường.11,31,78
Chất lỏng siêu tới hạn có thể được định nghĩa là một dung môi ở nhiệt độ trên nhiệt độ tới hạn của nó, ở đó chất lỏng là một pha duy nhất bất kể áp suất.30 CO2 siêu tới hạn (SC CO2) là chất lỏng siêu tới hạn được sử dụng rộng rãi nhất bởi vì các điều kiện tới hạn êm dịu của nó (Tc = 31,1°C, Pc = 73,8 bar), không độc, không cháy và giá thấp. Các kỹ thuật chế biến phổ biến nhất liên quan đến chất lỏng siêu tới hạn là phản dung môi siêu tới hạn (SAS) và sự nở nhanh của dung dịch tới hạn (RESS).11,78 Quá trình SAS sử dụng một dung môi dạng lỏng, như methanol, có thể trộn lẫn hoàn toàn với chất lỏng siêu tới hạn (SC CO2), để hòa tan các chất tan được micro hóa; tại các điều kiện của quá trình, bởi vì chất tan là không hòa tan trong chất lỏng siêu tới hạn, phần chiết của dung môi dạng lỏng bằng chất lỏng siêu tới hạn dẫn đến lượng kết tủa tức thời của chất tan, đưa đến kết quả hình thành các hạt nano.20 Thote và Gupta (2005) báo cáo việc sử dụng một phương pháp SAS thay đổi để hình thành các hạt nano thuốc ưa nước dexamethasone phosphate cho mục đích đóng gói micro.2,11,78
RESS khác với quá trình SAS trong đó chất tan được hòa tan trong chất lỏng siêu tới hạn (như methanol siêu tới hạn) và sau đó dung dịch được nở rộng nhanh chóng thông qua một ống hút nhỏ vào vùng áp suất thấp. Vì vậy, lượng dung môi của chất lỏng siêu tới hạn giảm đáng kể và cuối cùng là chất tan kết tủa. Kỹ thuật này là sạch bởi vì kết tủa là dung môi tự do. RESS và quá trình thay đổi được sử dụng cho các sản phẩm của các hạt nano polymer.83 Kỹ thuật công nghệ chất lỏng siêu tới hạn, mặc dù thân thiện với môi trường và phù hợp cho sản xuất hàng loạt nhưng đòi hỏi phải có thiết kế đặc biệt và các thiết bị đắt tiền hơn.
1.3.5 Ứng dụng của hạt nano
Hạt nano được ứng dụng trong phân tách và chọn lọc tế bào, trong dẫn truyền thuốc đã được nghiên cứu ở các tài liệu 14, 46, 49, 52, 69.
1.4 TỔNG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ
PHỨC VÀ NANO TỪ β-CYCLODEXTRIN
1.4.1 Phương pháp điều chế phức từ β-cyclodextrin
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/etoricoxib của H. M. Patel29
Hệ thống hai phần của etoricoxib với β-cyclodextrin được điều chế bằng phương pháp nhào. Phức của etoricoxib với β-cyclodextrin được điều chế với tỷ lệ 1:1 bằng cách làm ẩm hỗn hợp vật lý etoricoxib và β-cyclodextrin trong cối giã với lượng
nhỏ hỗn hợp ethanol:nước (tỷ lệ 1:1) và được nhào kỹ để thu bột nhão. Sau đó sấy khô chân không ở nhiệt độ thường, sàng qua rây 0,25 mm.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/domperidone của G. Swami26
Phức phân tán của domperidone với β-cyclodextrin và hydroxy propyl cellulose với tỷ lệ 1:1 được điều chế bằng phương pháp nhào. Lượng xấp xỉ của β-cyclodextrin và hydroxy propyl cellulose được thêm vào domperidone trong cối giã và hỗn hợp bột được làm ẩm với thể tích nước và được nhào kỹ lưỡng bằng chày để thu hỗn hợp nhão. Sau đó, đem sấy khô chân không ở nhiệt độ phòng. Phức phân tán tổng hợp được nghiền, sàng qua rây 0,25 mm và được trữ trong container kín để tránh để tránh ánh sáng và chống ẩm cho đến khi sử dụng.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/celecoxib của V. R. Sinha79
β-Cyclodextrin được làm ẩm bằng nước trong cối giã cho đến khi thu được bột nhão. Sau đó, celecoxib được thêm vào và bột nhão được nhào khoảng 1 giờ. Lượng nước được thêm vào để duy trì độ đặc thích hợp. Bột nhão được rửa bằng diethyl ether để loại bỏ thuốc không tạo phức. Sau đó, sản phẩm được sấy khô chân không ở 40°C khoảng 46 giờ.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/nicotine củaW. W. Shen81
Nước khử ion được thêm vào β-cyclodextrin trong bình 3 cổ đáy tròn. Tụ điện được thêm vào bình, sau đó đốt nóng đến 70°C trong bồn dầu. Sau khi β-cyclodextrin hòa tan, nicotine được thêm vào bình. Dung dịch này được khuấy khoảng 4 giờ và làm lạnh trong bồn đá, thu được kết tủa của phức β-cyclodextrin/nicotine. Sau đó, ly tâm, thu được kết tủa và đem sấy khô khoảng 4 giờ ở 35°C.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/piroxicam của M. Sauceau42
Phức β-cyclodextrin/piroxicam được điều chế ở trạng thái rắn bằng carbon dioxide siêu tới hạn. Ảnh hưởng của nhiệt độ, thời gian cư trú, lượng nước và tác nhân bậc ba, L-lysine, đã được nghiên cứu. Phức hoàn thành đối với hỗn hợp piroxicam/β-cyclodextrin/L-lysine được thu bằng cách giữ hỗn hợp vật lý của ba hợp chất (tỷ lệ 1:2:1,5) khoảng 2 giờ tiếp xúc với CO2 ở 150°C và 15 MPa.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/nimesulide của D. Mathew15
Dung dịch β-cyclodextrin được điều chế ở 75°C. Lượng thuốc đã được tính toán theo tỷ lệ nimesulide:β-cyclodextrin (1:0,5, 1:1, 1:2) được thêm vào dung dịch, vừa làm lạnh dung dịch này ở nhiệt độ phòng vừa khuấy. Trong khi làm lạnh, phức β-cyclodextrin/nimesulide rắn kết tủa.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/nitrobenzene của M. Chen39
β-Cyclodextrin và nitrobenzene được hòa tan vào nước cất hai lần và CH3OH, tương ứng. Sau đó, dung dịch nitrobenzene – CH3OH được nhỏ từ từ vào dung dịch nước β-cyclodextrin và khuấy. Quá trình khuấy được giữ trong 24 giờ ở nhiệt độ thường. Giai đoạn cuối của phản ứng lượng lớn kết tủa dạng tinh thể trắng, phức của β-cyclodextrin/nitrobenzene được thu bằng cách lọc. Sản phẩm được rửa với methanol và nước với 3 lần lặp lại. Sau đó, đem sấy khô chân không ở 50°C trong 48 giờ.
Quy trình tổng hợp phức β-cyclodextrin/ketoprofen W. L. Lu80
β-Cyclodextrin được hòa vào 20% ethanol-nước ở 60°C và lượng tương đương ketoprofen được hòa tan trong methanol. Sau đó, hai dung dịch này được trộn với nhau. Sau khi khuấy khoảng 1 giờ ở 60°C, huyền phù được đông khô và phức được hình thành. Phức này được rửa bằng ether và lọc.
1.4.2 Phương pháp điều chế nano từ β-cyclodextrin
Quy trình tổng hợp nano poly(isobutylcyanoacrylate) trong sự có mặt của cyclodextrin của A. M. D. Silveira3
Hạt nano được điều chế bằng cách polymer hóa anion 100 µl isobutylcyanoacrylate trong 10 mL 0,01 M hydrochloric acid (pH = 2) chứa poloxamer 188 và có mặt 5 mg/mL của α, β, γ, hydroxypropyl-α, hydroxypropyl-β,