Các chiến lƣợc điều trị hiện nay cho ngƣời mắc bệnh ĐTĐ type 1 và type 2 tuân theo các nguyên tắc hƣớng vào mục tiêu toàn diện, dựa trên tầm quan trọng của việc kiểm soát chuyển hóa và quản lý tốt các yếu tố nguy cơ. Giảm đƣờng huyết vừa là mục tiêu chính của kiểm soát chuyển hóa glucose, vừa là phƣơng tiện quản lý yếu tố nguy cơ do tăng đƣờng huyết gây ra (trực tiếp hoặc gián tiếp). Cải thiện kiểm soát đƣờng huyết làm chậm sự khởi phát và giảm mức độ nặng của các biến chứng vi mạch. Ngƣời ta thấy việc duy trì mức đƣờng huyết bình thƣờng có lợi không chỉ trƣớc mắt mà còn về lâu dài. Có điều những thuốc điều trị ĐTĐ hiện có không phục hồi đƣợc cân bằng nội môi sinh lý bình thƣờng, thậm chí cả khi điều trị tích cực. Đây là nguyên nhân giải thích tại sao các biến chứng mạn tính của ĐTĐ vẫn là gánh nặng, cũng là nguyên nhân nhu cầu cấp bách về những thuốc mới, tốt hơn cho điều trị tăng đƣờng huyết.
Những đặc điểm sinh bệnh khác nhau của ĐTĐ type 1 và 2 là cơ sở của các ƣu tiên trị liệu khác nhau. Điều trị ĐTĐ type 1 đòi hỏi sự thay thế ít nhất là một lƣợng insulin nào đó hoặc một chất thay thế tƣơng tự, có tác dụng càng giống insulin của cơ thể càng tốt. Chất này không chỉ bảo đảm duy trì chuyển hóa glucose để lấy năng lƣợng duy trì sự sống và phát triển, mà còn có đƣợc phổ các tác dụng rộng lên bộ gen và các ảnh hƣởng khác để đảm bảo mức sống còn của các chất vận chuyển, enzym và các con đƣờng chuyển hóa chủ chốt. Khi cần, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, tuy nhiên điều trị lâu dài thì ƣu tiên là tiêm dƣới da. Các chế phẩm của insulin có thể đƣợc phân loại theo khoảng thời gian tác dụng: tác dụng ngắn, tác dụng trung bình và tác dụng kéo dài; hoặc theo nguồn gốc nhƣ insulin của ngƣời, insulin lợn, insulin bò hoặc là hỗn hợp insulin lợn và bò. Insulin ngƣời (Humulin, Novolin) hiện nay đƣợc dùng rộng rãi do đã sản xuất đƣợc theo phƣơng pháp ADN tái tổ hợp, insulin này dễ tan trong nƣớc do sự có mặt của threonine.
Đối với ĐTĐ type 2, khi còn insulin nội sinh, các thuốc mới có thể nhằm chọn lọc vào các khiếm khuyết nội tiết cơ sở của đề kháng insulin và rối loạn chức
17
năng tế bào β. Các can thiệp trực tiếp làm giảm sản xuất dƣ thừa glucose hoặc cải thiện sự sử dụng glucose sẽ luôn đƣợc quan tâm, tuy nhiên, việc giảm đƣờng huyết phải bảo đảm an toàn cho các hoạt động sống khác chứ không phải bằng mọi giá. Các kết hợp hai hay nhiều thuốc nhằm vào các tổn thƣơng khác nhau có thể làm tăng thêm hoặc hiệp lực hiệu quả hạ đƣờng huyết. Các kết hợp tiềm tàng các thuốc điều trị các thành phần khác của hội chứng chuyển hóa có thể quản lý rộng hơn nguy cơ tim mạch [10, 52, 83].
Có sự khác biệt giữa các thuốc chống tăng đƣờng huyết và các thuốc gây hạ đƣờng huyết. Cả hai đều làm giảm sự tăng đƣờng huyết, nhƣng nhóm thứ hai có thể làm hạ thấp đƣờng huyết dƣới mức bình thƣờng, mang nguy cơ hạ đƣờng huyết lâm sàng nghiêm trọng. Điều quan trọng là ở chỗ, trong khi sử dụng các thuốc gây hạ đƣờng huyết nhằm đạt đƣợc hiệu quả giảm đƣờng huyết đầy đủ, lại cần phải thận trọng để các thuốc hạ đƣờng huyết mới này không ngăn chặn hoặc làm hƣ hại nặng quá trình điều hòa đối kháng. Vì thuốc điều trị ĐTĐ phải sử dụng lâu dài, các vấn đề an toàn thuốc nhƣ hạ đƣờng huyết, tƣơng tác thuốc, sự dung nạp…đều phải đƣợc quan tâm thích đáng. Lý tƣởng là các thuốc điều trị ĐTĐ mới không đƣợc làm nặng thêm các yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa, đƣợc ngƣời bệnh thừa nhận sử dụng thuận tiện, thích hợp với lối sống, nghề nghiệp…Dƣới đây là các loại thuốc uống dùng trong điều trị ĐTĐ:
- Các sulfonylurea: các sulfonylurea đƣợc chia làm hai nhóm hoặc còn gọi là hai thế hệ. Toàn bộ các chất này đều là dẫn chất của arylsulfonylurea. Nhóm sulfonylurea thế hệ 1 gồm có tolbutamide, tolazamide, acetohexamide và chlorpropamide. Các sulfonylurea hạ đƣờng huyết thế hệ 2 có tác dụng mạnh hơn thế hệ 1, gồm có glibeclamide, glipizide và gliclazide. Các sulfonylurea gây hạ đƣờng huyết là do kích thích sự giải phóng insulin từ tế bào beta tuyến tụy, ngoài ra có thể làm tăng nồng độ insulin bằng cách giảm độ thanh thải insulin ở gan. Tác dụng kích thích của sulfonylurea khi dùng kéo dài trên sự tiết insulin là không đáng kể. Đó là do khi dùng lâu dài, tác dụng của sulfonylurea lên thụ thể ở bề mặt tế bào beta của đảo tụy giảm đi. Nếu lúc này, không dùng sulfonylurea trong một thời gian
18
thì đáp ứng của tế bào beta tuyến tụy lại phục hồi khi dùng thuốc trở lại. Tác dụng của sulfonylurea là do thuốc gắn vào và phong bế kênh K+, gây ra sự khử cực màng, làm cho Ca2+ đi vào tế bào qua kênh Ca2+. Các sulfonylurea tăng cƣờng tác dụng của insulin trong tế bào và kích thích sự tổng hợp các chất vận chuyển glucose, các sulfonylurea cũng ức chế sự tân tạo glucose ở gan.
- Các biguanide: có nhiều chất thuộc nhóm biguanide có tác dụng làm hạ đƣờng huyết, trong đó có 3 chất đã từng có mặt trên thị trƣờng là metformin, phenformin và buformin. Không giống với sulfonylurea, các biguanide không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy, làm giảm sự tăng đƣờng huyết sau khi ăn nhƣng không gây tai biến tụt đƣờng huyết. Cơ chế tác dụng là cải thiện liên kết của insulin và thụ thể, cụ thể là: tăng cƣờng sử dụng glucose trong tế bào, kích thích trực tiếp sự phân hủy glucose trong các mô và tăng vận chuyển glucose từ máu vào mô; làm giảm sự tân tạo glucose ở gan; làm chậm sự hấp thu glucose qua ruột; làm giảm nồng độ của glucagon trong huyết tƣơng. Ngoài ra các biguanide phần nào có ảnh hƣởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein.
- Dẫn chất thiazolidindion (còn gọi là thiazolindion, hoặc glitazon) gồm: ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, englitazon…làm giảm đƣờng huyết cả lúc đói, cả sau khi ăn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 do làm tăng sự nhạy cảm của tế bào đích đối với insulin. Do đó, sự thu nạp và sử dụng glucose ở các mô ngoại vi (cơ xƣơng, mô mỡ) đƣợc tăng cƣờng, sự tân tạo glucose và sự sản sinh glucose ở gan bị ức chế. Các thiazolidindion làm giảm sự kháng insulin nên làm giảm nồng độ đƣờng huyết, insulin huyết và HbA1C. Các thiazolidindion làm tăng tác dụng của insulin ở ngƣời bị kháng insulin còn do chúng làm tăng số lƣợng các chất vận chuyển glucose. Khác với sulfonylurea, các thiazolidindion không làm tăng sự tiết insulin từ các tế bào beta của tụy, thuốc không có hiệu quả nếu không có insulin. Giống với các biguanide và các chất ức chế α-glucosidase (nhƣ acarbose), các thiazolidindion không gây tụt đƣờng huyết ở ngƣời không bị ĐTĐ, thậm chí khi dùng liều khá cao, do vậy phải đƣợc gọi là thuốc chống tăng đƣờng huyết hơn là thuốc hạ đƣờng huyết.
19
- Các chất ức chế α-glucosidase: gồm acarbose, miglitol, emiglitat, với cơ chế tác dụng làm giảm sự hấp thu qua ruột của tinh bột, dextrin và các disaccharide, làm chậm sự hấp thu carbohydrate, do đó sự tăng đƣờng huyết sau khi ăn giảm ở cả ngƣời bình thƣờng và ngƣời bệnh ĐTĐ. Acarbose cũng ức chế cạnh tranh với glucomylase và sucrase, nhƣng có tác dụng yếu trên α-amylase của tụy. Acarbose có hiệu quả nhất khi dùng chế độ ăn tinh bột, có nhiều xơ và ít glucose, saccharose.
- Các chất ức chế aldose reductase: hiện đã tìm đƣợc khá nhiều các chất có tác dụng ức chế aldose reductase nhƣ tolrestat, epalrestat, ponalrestat, zenarestat, zopolrestat, pimagedin, sorbinil…Các thuốc nhóm này không có ảnh hƣởng trực tiếp trên đƣờng huyết mà chỉ có tác dụng chống lại một số tai biến do ĐTĐ, đặc biệt là các tai biến trên hệ thần kinh.
- Các thuốc uống chống ĐTĐ thuộc nhóm khác: Glymidin, gôm guar, benfluorex, repaglinide, nateglinide…[8].