5. CÁC THUỐC BENZODIAZEPINE (BZD) VÀ CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THỤ
5.5. Dung nạp – lệ thuốc và cai nghiện:
Khi dùng các thuốc benzodiazepine trong một thời gian ngắn (1 – 2 tuần) với liều trung bình, thuốc khơng gây dung nạp, lệ thuộc hoặc tình trạng cai nghiện rõ rệt. Các thuốc benzodiazepine tác động nhanh (như triazolam) cĩ thể cĩ ngoại lệ, vì một số bệnh nhân được ghi nhận cĩ tình trạng lo âu tăng dần sau khi dùng liều duy nhất benzodiazepine. Một số bệnh nhân dung nạp với tác dụng giải lo âu của benzodiazepine và cần phải tăng liều để duy trì tác dụng giảm lo âu.
Hĩa dược trị liệu Page 58 Hội chứng cai nghiện, hay cịn gọi là hội chứng ngưng thuốc, xuất hiện tuỳ thuộc vào thời gian dùng thuốc, liều sử dụng, tốc độ giảm liều và thời gian bán huỷ của loại thuốc sử dụng. Hội chứng cai benzodiazepine cĩ biểu hiện bằng tình trạng lo âu, bồn chồn khơng yên, hốt hoảng, tốt mồ hơi, cáu kỉnh, mệt mỏi, mê sảng, run, mất ngủ, cảm giác yếu ớt. Ngưng đột ngột benzodiazepine, đặc biệt là các loại thuốc cĩ thời gian bán huỷ ngắn, sẽ gây ra hội chứng cai nặng nề, gồm các biểu hiện: trầm uất, hoang tưởng, sảng, co giật. Các triệu chứng nặng hầu như xuất hiện khi sử dụng flumazenil nhằm mục đích đảo nghịch nhanh chĩng các hiệu quả của các chất đồng vận thụ thể benzodiazepine. Một số đặc điểm của hội chứng cai cĩ thể gặp trong 90% các trường hợp sử dụng benzodiazepine. Tiến triển thành hội chứng cai nặng chỉ gặp ở những bệnh nhân dùng benzodiazepine liều cao và kéo dài. Sự xuất hiện hội chứng cai cĩ thể tạm hỗn trong 1 – 2 tuần khi được điều trị bằng benzodiazepine thời gian bán huỷ dài. Đặc biệt alprazolam cĩ thể gây ra hội chứng cai nặng ngay lập tức khi ngưng thuốc, nên cần phải giảm thuốc từ từ.
Khi ngưng thuốc, cần giảm liều từ từ (25% trong 1 tuần), nếu khơng, hầu như sẽ xuất hiện tình trạng tái diễn hoặc dội ngược các triệu chứng (đang/vừa mới điều trị bằng benzodiazepine). Theo dõi các triệu chứng (cĩ thể đánh giá bằng các thang chuẩn hố) và nâng đỡ tâm lý rất cĩ ích để ngưng benzodiazepine thành cơng. Sử dụng đồng thời carbamazepine (Tegretol) khi đang ngưng/giảm benzodiazepine được cho là biện pháp cai benzodiazepine nhanh hơn, dung nạp tốt hơn so với việc giảm liều benzodiazepine đơn thuần. Liều carbamazepine để hổ trợ cai benzodiazepine thay đổi trong khoảng 400 – 500mg/ngày. Một số bác sĩ lâm sàng ghi nhận tình trạng đặc biệt khĩ khăn khi cai alprazolam, nhất là với những bệnh nhân sử dụng alprazolam liều cao, kéo dài. Đã cĩ một số nghiên cứu báo cáo điều trị cai alprazolam thành cơng bằng clonazepam, bằng cách giảm liều từ từ. Zolpidem và zaleplon cĩ thể gây ra hội chứng cai nhẹ, kéo dài khoảng 1 ngày, khi trước đĩ điều trị bằng liều cao. Hiếm hơn, một số bệnh nhân dùng zolpidem với liều 300 – 400mg/ngày, khi ngưng đột ngột sẽ gây ra triệu chứng cai kéo dài đến 4 ngày hoặc hơn. Tình trạng dung nạp với tác dụng an thần khơng xãy ra với việc sử dụng zolpidem và zaleplon.
5.6. Tương tác thuốc:
Tương tác của các thuốc đồng vận thụ thể benzodiazepine mạnh và thường dùng nhất thường gây ra tình trạng an thần (buồn ngủ) và suy hơ hấp, khi sử dụng đồng thời benzodiazepine, zolpidem, zaleplon các chất gây ức chế thần kinh trung ương, như rượu, các thuốc barbiturate, thuốc chống trầm cảm TCA, thuốc đối vận thụ thể dopamine (DRA – dopamine receptor antagonist), các chất opioid, các thuốc kháng histamine. Mất điều hồ, chứng mất vận ngơn hầu như luơn xuất hiện khi kết hợp lithium, thuốc chống loạn thần, clonazepam với nhau. Kết hợp thuốc benzodiazepine với clozapine cĩ thể gây sảng, và do đĩ, nên tránh sự kết hợp này. Cimetidine, disulfiram, isoniazide, estrogen và thuốc tránh thai đường uống làm tăng nồng độ huyết tương của diazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, flurazepam, prazepam và halazepam. Cimetidine làm tăng nồng độ huyết tương của zaleplon. Nefazodone, fluvoxamine cĩ thể làm tăng nồng độ huyết tương của triazolam, alprazolam đến nồng độ ngộ độc. Vì vậy, nhà sản xuất nefazodone khuyến cáo liều triazolam nên giảm 75%, liều alprazolam giảm 50% khi kết hợp với nefazodone. Những thuốc khơng cần toa thuộc họ hồ tiêu, được quảng cáo cĩ tác dụng giải lo âu, cĩ thể cĩ khả năng tác động như chất đồng vận
Hĩa dược trị liệu Page 59 thụ thể benzodiazepine thơng qua hiệp đồng quá mức lên thụ thể GABA. Carbamazepine cĩ thể làm giảm nồng độ huyết tương của alprazolam. Thực phẩm và chất kháng acid cĩ thể làm giảm nồng độ huyết tương của các thuốc benzodiazepine. Hút thuốc cĩ thể làm tăng chuyển hố các thuốc benzodiazepine. Rifampin (Rifadin), phenytoin (Dilantin), carbamazepine, phenobarbital làm tăng đáng kể quá trình chuyển hố của zaleplon. Các thuốc benzodiazepine cĩ thể làm tăng nồng độ huyết thanh của phenytoin, digoxin. Các thuốc SSRI cĩ thể kéo dài và làm nặng hơn tình trạng ảo giác do zolpidem.