4. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TCAs:
4.1. Dược lực học:
Hấp thu TCAs đường tiêu hĩa được hồn tồn và chuyển hĩa đáng kể ngay từ khi cĩ hiệu quả đầu tiên. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương trong vịng 2 – 8 giờ và thời gian bán hủy thay đổi từ 10 – 70 giờ; riêng nortriptyline, maprotiline, nhất là protriptyline cĩ thời gian bán hủy dài hơn. Do thời gian bán hủy dài, nên cĩ thể dùng thuốc 1 lần/ngày. 5 – 7 ngày là thời gian cần thiết để đạt nồng độ ổn định trong huyết thanh. Imipramine pamoate (Tofanil) là dạng thuốc dự trữ tiêm trong cơ, chỉ định dùng thuốc loại này đã hạn chế nhiều.
TCAs trãi qua chuyển hĩa ở gan do hệ men CYP P450. Tương tác thuốc cĩ thể xuất hiện do cạnh tranh chuyển hĩa men CYP 2D6 giữa TCAs và quinidine, cimetidine, fluoxetine (Prozac), sertraline (Zoloft), paroxetine (Paxil), các thuốc nhĩm phenothiazine, carbamazepine (Tegretol), thuốc chống loạn nhịp nhĩm IC như propafenone, flecainide. Khi dùng chung với các thuốc trên cĩ thể làm tăng nồng độ của TCAs trong huyết tương. Ngồi ra, những dạng thay đổi khác trong hoạt động của men CYP 2D6 cĩ gây tăng nồng độ huyết tương của TCA lên đến 40 lần tùy người bệnh. Liều lượng TCA do đĩ cần điều chỉnh chính xác với những thay đổi của chuyển hĩa TCA ở gan.
Hĩa dược trị liệu Page 46 TCAs gây khĩa các vị trí vận chuyển của norepinephrine và serotonine nên làm tăng độ tập trung của các chất dẫn truyền TK này. Mỗi thuốc hấp dẫn khác nhau với mỗi loại chất dẫn truyền, với clomipramine (Anafranil) hầu hết tác động lên serotonine; với desipramine (Norpramin< Pertofrane) tác động chọn lọc lên hầu như là norepinephrine. Tác dụng phụ của TCAs do tác dụng đối vận lên thụ thể muscarinic acetylcholine, histamine H1, adrenergic β1 β2. Thuốc cĩ khả năng gây tác dụng phụ do tác động các thụ thể khác nhau làm hình thành nên bảng tác dụng phụ khác nhau theo từng thuốc. Amoxepine (Asendin), nortriptyline, desipramine và maprotiline ít gây tác dụng phụ anticholinergic; doxepin (Adapin, Sinequan) lại chủ yếu tác dụng phụ antihistamine. Mặc dù TCAs hầu như đều gây táo bĩn, an thần, khơ miệng, mê sảng nhiều hơn so với SSRIs, nhưng ít gây rối loạn tình dục, tăng cân, rối loạn giấc ngủ hơn so với SSRIs. Thời gian bán hủy và độ thanh thải huyết tương của hầu hết TCA đều tương tự nhau.
4.2. Chỉ định trị liệu:
Mỗi chỉ định sau cũng là chỉ định của các thuốc SSRIs, nhưng được áp dụng rộng rãi hơn trong việc sử dụng TCAs trong lâm sàng. Tuy nhiên, các thuốc TCAs cho thấy là một thay đổi phù hợp với những bệnh nhân khơng dung nạp với các tác dụng phụ của thuốc SSRIs.
Rối loạn trầm cảm nặng: điều trị giai đoạn trầm cảm nặng và điều trị phịng ngừa rối loạn trầm cảm chủ yếu là chỉ định chính của các thuốc TCAs. Các thuốc TCAs cũng cĩ hiệu quả điều trị trầm cảm ở BN rối loạn lưỡng cực I, nhưng hầu như chúng cũng gây ra cơn hưng cảm, hưng cảm nhẹ hoặc rối loạn khí sắc chu kỳ nhiều hơn so với các thuốc chống trầm cảm mới hơn, nhất là khi so với các thuốc SSRIs và bupropion. Do đĩ, thuốc TCAs khơng được khuyên dùng thường qui để điều trị trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực I hoặc II.
Các triệu chứng sầu uất (melancholia), giai đoạn trầm cảm nặng trước đĩ, và cĩ tiền sử gia đình cĩ rối loạn trầm cảm làm tăng khả năng đáp ứng với điều trị. Tất cả các thuốc TCAs cĩ thể dùng cĩ hiệu quả tương đương nhau trong điều trị rối loạn trầm cảm. Tuy nhiên, ở từng cá thể, vẫn cĩ đáp ứng với một thuốc TCA này nhiều hơn so với những thuốc TCA khác. Điều trị trầm cảm cĩ nét loạn thần luơn luơn cần phải dùng kèm một thuốc chống loạn thần với thuốc chống trầm cảm.
Mặc dù hiện nay được dùng rộng rãi như một thuốc chống trầm cảm nhưng clomipramine chỉ được Hoa Kỳ chấp nhận cho điều trị OCD (rối loạn ám ảnh cưỡng chế).
Rối loạn hoảng loạn cĩ ám sợ khoảng rộng: imipramine là TCA được nghiên cứu
nhiều nhất đối với điều trị rối loạn hoảng loạn cĩ ám sợ khoảng rộng, nhưng các thuốc TCAs khác vẫn cĩ hiệu quả khi dùng với liều thường dùng điều trị chống trầm cảm. Bởi vì cĩ khả năng gây lo âu vào giai đoạn đầu, nên liều khởi đầu của TCA nên là liều thấp và nên tăng dần liều thật chậm. Liều thấp BZD cũng nên sử dụng trong giai đoạn đầu để hạn chế những tác dụng phụ khơng mong muốn này.
Rối loạn lo âu tồn thể: dùng doxepin để điều trị rối loạn lo âu cũng đã được FDA của
Hĩa dược trị liệu Page 47 được dùng, nhưng chlordiazepoxide kết hợp amitriptyline (Limbitrol) cũng cĩ khả năng điều trị rối loạn lo âu – trầm cảm hổn hợp.
Rối loạn ám ảnh cưỡng chế: rối loạn ám ảnh cưỡng chế cho thấy đáp ứng đặc biệt tốt
với clomipramine, cũng như với các thuốc SSRI. Một số cải thiện bệnh cĩ thể thấy sau 2 – 4 tuần, nhưng các triệu chứng giảm nhiều hơn cĩ thể chỉ tiếp tục sau 4 – 5 tháng điều trị. Khơng một thuốc TCA nào cĩ hiệu quả gần như clomipramine trong điều trị rối loạn này. Clomipramine cũng là thuốc chọn lựa cho những bệnh nhân trầm cảm cĩ triệu chứng ám ảnh nổi bật.
Chứng đau: các thuốc TCAs được dùng rộng rãi để điều trị chứng đau mãn tính của bệnh lý thần kinh và phịng ngừa chứng đau đầu migrain. Amitriptyline là thuốc TCA thường dùng nhất với chỉ định này. Khi điều trị đau, liều thuốc thường dùng thấp hơn so với liều điều trị trầm cảm, VD: 75mg amitriptyline thường đã đạt hiệu quả. Hiệu quả điều trị thường đạt được nhanh chĩng.
Các rối loạn khác: chứng đái dầm ở trẻ em cĩ thể được điều trị với imipramine. Bệnh lý
loét dạ dày cĩ thể điều trị với doxepin do cĩ tác dụng anticholinergic rõ rệt. Những chỉ định khác của TCA là chứng ngủ rũ, ác mộng và PTSD. Các thuốc cũng thường được sử dụng ở trẻ em và trẻ vị thành niên bị ADHD – rối loạn tăng động giảm chú ý (attention-deficit/hyperactivity disorder), chứng đi lại trong lúc ngủ, rối loạn lo âu chia ly và rối loạn hoảng sợ trong đêm. Clomipramine thường được dùng để điều trị chứng phĩng tinh sớm, rối loạn vận động và hành vi xung động ở trẻ em tự kỷ; tuy nhiên, vì các thuốc TCAs cĩ thể gây đột tử ở một số trẻ em, trẻ vị thành niên nên tránh việc sử dụng rộng rãi.
4.3. Thận trọng và tác dụng phụ:
Tâm thần: gây chuyển khí sắc thành hưng cảm/hưng cảm nhẹ. Cũng cĩ thể gây rối
loạn loạn thần. Với liều cao, gây lú lẫn, sảng, nhất là ở BN sa sút tâm thần.
Kháng cholinergic: thường BN sẽ dung nạp được với liều thấp khi cĩ tác dụng phụ này, hoặc khi tiếp tục dùng, BN dần dần cĩ thể dung nạp được thuốc. Bao gồm: khơ miệng, táo bĩn, nhìn mờ, sảng, tiểu khĩ. Cĩ thể nhai kẹo cao su, sút miệng bằng nước flor cĩ thể làm giảm khơ miệng. Bethanechol 25 – 50mg x 3 – 4 lần/ngày cĩ thể làm giảm tình trạng tiểu khĩ và cải thiện các rối loạn phĩng tinh khi dùng trước khi quan hệ tình dục khoảng 30 phút. Glaucome gĩc đĩng cĩ thể bị nặng hơn khi dùng thuốc, và khi xuất hiện glaucome cần phải dùng ngay lập tức thuốc co đồng tử. Thuốc TCAs phải tránh dùng ở BN glaucome gĩc đĩng và thay thế bằng thuốc SSRI. Khi kết hợp với thuốc đối vận thụ thể dopamine, hoặc thuốc anticholinergic thì tác dụng phụ anticholinergic nghiêm trọng cĩ thể dẫn đến hội chứng anticholinergic trung ương như sảng, lú lẫn. Khi đĩ, cĩ thể phải sử dụng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch physostigmine để chẩn đốn và điều trị.
Tác dụng phụ tim mạch: dùng với liều điều trị thơng thường, các thuốc TCA cĩ thể gây
nhịp tim nhanh, sĩng T thấp, khoảng QT kéo dài và gây suy phức bộ ST trong ghi điện tim. Imipramine là thuốc cĩ hiệu lực giống quinidine với nồng độ huyết tương cĩ tính trị liệu và cĩ thể làm co tâm thất sớm. Vì thuốc cịn kéo dài thời gian dẫn truyền điện tim, nên phải chống chỉ
Hĩa dược trị liệu Page 48 định với BN bị khiếm khuyết dẫn truyền điện tim. Ở những BN cĩ tiền sử bị bất kì bệnh lý tim mạch nào, các thuốc TCAs chỉ nên dùng sau khi các thuốc SSRI hoặc các thuốc chống trầm cảm mới khơng cĩ hiệu quả; và nếu được dùng, chỉ nên bắt đầu với liều thấp, tăng từ từ và theo dõi sát chức năng tim. Tất cả các thuốc TCAs đều cĩ thể gây tăng nhịp tim tồn tại trong nhiều tháng nên đây cũng là một trong các lý do thường gặp nhất để ngưng sử dụng thuốc, nhất là ở người trẻ. Với liều cao, cũng như khi dùng quá liều, cĩ thể gây loạn nhịp tim.
Hạ huyết áp tư thế cũng thường gặp và địi hỏi phải ngưng TCAs. Nortriptyline ít gây tác dụng phụ này nhất. Để tránh hạ huyết áp tư thế, khơng nên dùng caffein, uống ít nhất 2 lít nước/ngày, ăn thêm muối. Khi dùng kèm với thuốc hạ áp, nên giảm liều thuốc để tránh nguy cơ hạ huyết áp tư thế.
Các tác dụng phụ của hệ thần kinh tự động cịn kể đến là: tốt mồ hơi, hồi hộp, đánh
trống ngực, tăng huyết áp. Thuốc TCA phải được ngưng vài ngày trước mổ chương trình vì cĩ thể gây xuất hiện giai đoạn tăng huyết áp trong khi mổ.
An thần: tính an thần là hiệu quả thường gặp của các thuốc TCAs và được ủng hộ nếu
mất ngủ là than phiền của BN. Tác dụng an thần của TCAs là do tác dụng anticholinergic và kháng histamine. Amitriptyline, trimipramine và doxepin là các thuốc gây an thần nhiều nhất; imipramine, amoxepine, nortriptyline và maprotiline là thuốc ít gây an thần hơn; desipramine và protriptyline là thuốc ít gây an thần nhất.
Tác dụng về thần kinh: run nhanh và mịn cĩ thể xuất hiện. Run giật cơ và run lưỡi, run
chi trên thường gặp. Tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm: mất ngơn ngữ, dị cảm, liệt cơ mác và thất điều.
Amoxepine là thuốc duy nhất gây hội chứng parkinson, trạng thái bồn chồn khơng yên, và ngay cả loạn trương lực cơ do tác động phong tỏa hệ dopaminergic của một trong số các chuyển hĩa chất của thuốc. Amoxepine cũng cĩ thể gây hội chứng ác tính trong nhiều trườg hợp hợp hiếm. Maprotiline cĩ thể gây co giật khi tăng liều quá nhanh hoặc giữ liều cao quá lâu dài. Clomipramine và amoxepine cĩ thể làm giảm ngưỡng động kinh nhiều hơn so với các thuốc khác cùng nhĩm. Tuy nhiên, trong cùng một nhĩm, các thuốc TCAs ít cĩ nguy cơ gây co giật, ngoại trừ những bệnh nhân cĩ nguy cơ co giật (VD: BN động kinh, BN cĩ tổn thương não). Mặc dù các thuốc TCAs vẫn cĩ thể dùng ở các BN trên, nhưng liều khởi đầu nên thấp hơn so với bình thường và nên tăng liều từ từ.
Dị ứng và tác dụng phụ huyết học: ban đỏ cĩ thể gặp trong 4 – 5% BN dùng maprotiline. Hiếm gặp vàng da. Mất bạch cầu hạt, mất lympho bào, chứng giảm bạch cầu tăng bạch cầu ái toan cũng là những tác dụng phụ hiếm gặp khi điều trị bằng TCA. Tuy nhiên nếu một BN bị đau họng hoặc sốt trong những tháng đầu điều trị bằng TCA nên được thực hiện tồn bộ cơng thức máu ngay lập tức.
Tác dụng phụ ở gan: tăng men gan nhẹ và tự giới hạn cĩ thể xuất hiện và nên được
Hĩa dược trị liệu Page 49 Tác dụng phụ này cĩ thể đe dọa tính mạng và đĩ đĩ cần phải ngưng ngay thuốc chống trầm cảm.
Các tác dụng phụ khác: tăng cân nhẹ cũng thường gặp. Amoxepine cũng cĩ tác dụng
đối vận thụ thể dopamine và cĩ thể gây tăng tiết prolactine, liệt dương, chứng tiết sữa, tắt kinh. Xuất tiết bất thường hormon kháng lợi niệu cũng đã được gặp ở các thuốc TCAs. Các tác dụng phụ khác là: buồn nơn, nơn và viêm gan.
Thận trọng: các thuốc TCAs cịn cĩ thể gây hội chứng cai ở trẻ sơ sinh, nhịp nhanh dai
dẳng, xơ gan, cáu kỉnh và giảm phản xạ bú. Thuốc cũng đi qua sữa, nhưng nồng độ thường ở mức khơng phát hiện được trong huyết tương của trẻ. Thuốc cũng thường phải dùng thận trọng ở BN bệnh gan, thận. Các thuốc TCAs khơng nên dùng trong suốt giai đoạn điều trị bằng ECT, trước tiên là do nguy cơ bị tác dụng nghiêm trọng về tim.
4.4. Tương tác thuốc:
Monoamine oxidase inhibitors (thuốc ức chế MAO): các thuốc TCA khơng nên dùng trong vịng 14 ngày khi bắt đầu chỉ định sử dụng MAOIs.
Thuốc hạ huyết áp: các thuốc TCAs phong tỏa tái hấp thu guanethidine (Esimil, Ismelin), là chất cần thiết cho hiệu quả hạ áp. Hiệu quả hạ áp qua đối kháng thụ thể β adrenergic (như propranolol, clonidine) cũng cĩ thể bị các thuốc TCAs phong tỏa. Dùng đồng thời TCA và α- methyldopa (Aldomet) cĩ thể gây ra kích động hành vi.
Thuốc chống loạn nhịp: đặc tính chống loạn nhịp của các thuốc TCAs cĩ thể cộng hợp với tính chống loạn nhịp của quinidine, và hiệu quả này cịn tăng mạnh do TCA ức chế chuyển hĩa của quinidine.
Thuốc kháng thụ thể dopamine (DRA): dùng đồng thời TCA và DRA làm tăng nồng độ huyết tương của cả 2 nhĩm thuốc. Nồng độ huyết tương của desipramine cĩ thể tăng gấp 2 lần khi dùng đồng thời với perphenazine (Trilafon). Các thuốc DRA cũng kết hợp với hiệu quả kháng histamine và an thần của các thuốc TCAs.
Các chất gây trầm cảm hệ TKTW: các chất opioids, giải lo âu, thuốc ngủ và thuốc cảm khơng cần kê toa cĩ hiệu quả gây nghiện do tác động gây suy nhược hệ TKTW, khi dùng đồng thời với các TCAs. BN nên được khuyên tránh lái xe hoặc sử dụng các dụng cụ nguy hiểm.
Các chất kích thích giao cảm: dùng các thuốc 3 vịng với các thuốc kích thích giao cảm cĩ thể gây hiệu quả tim mạch nặng nề.
Các thuốc tránh thai đường uống: các thuốc này làm giảm nồng độ huyết tương của TCA do cảm ứng men gan.
Các tương tác thuốc khác: Nicotine cĩ thể gây giảm nồng độ TCA. Nồng độ huyết tương của TCA cũng cĩ thể giảm bởi acid ascorbid (vitamin C), ammonium chloride, barbiturates, hút thuốc lá, carbamazepine, chloral hydrate, lithium và primidone (Mysoline). Nồng độ huyết tương
Hĩa dược trị liệu Page 50 của TCA cĩ thể tăng do dùng đồng thời với acetazolamide (Diamox), Na carbonate, acid acetylsalicylic, cimetidine, lợi tiểu thiazide, fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine. Nồng độ huyết tương của TCA cĩ thể tăng gấp 3 – 4 lần nếu dùng đồng thời với fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine.