Các yếu tố nguy cơ của HKTMN thì khác với bệnh lý động mạch não. Những yếu tố nguy cơ này thường cĩ liên quan tới bộ ba giả thuyết của Virchow [74]: Tình trạng ứ đọng máu tĩnh mạch, thay đổi lớp nội mạc của mạch máu và tình trạng tăng đơng của máu. Các yếu tố nguy cơ được chia thanh hai nhĩm: Thứ phát (nhiễm trùng, phẫu thuật, chấn thương, mang thai, sau sinh, lupus, ung thư, sử dụng hormon nữ) và nguyên phát [19].
thường được chỉ định khi nghi ngờ HKTMN. Những đánh giá này bao gồm những xét nghiệm về tình trạng thiếu hụt bẩm sinh của chất chống đơng cũng như mắc phải. Theo những nghiên cứu trước đây, rối loạn tăng đơng chiếm tỉ lệ 34,1% nguyên nhân HKTMN, rối loạn tăng đơng do di truyền và mắc phải chiếm tỉ lệ tương ứng là 22,4 và 15,7% [34].
1.4.1. Tăng đơng nguyên phát (bẩm sinh)
Những marker như: antithrombin, protein C, protein S, yếu tố V Leiden hay protein C hoạt hĩa được cho là những marker chỉ điểm tình trạng rối loạn tăng đơng bẩm sinh [62]. Sự thiếu hụt antithrombin (AT), protein C (PC) hoặc protein S (PS) hoặc sự hiện diện yếu tố V Leiden (FVL) sẽ làm tăng nguy cơ tình trạng huyết khối, từng yếu tố được liệt kê cụ thể dưới đây.
1.4.1.1. Yếu tố V Leiden (kháng Protein C hoạt hĩa)
Đặc điểm cận lâm sàng: Yếu tố V Leiden là một rối loạn di truyền với đặc trưng là làm giảm tính kháng đơng của protein C hoạt hĩa. Cịn protein C hoạt hĩa (Active protein C-APC) là một thành phần của máu gĩp phần vào cơ chế giám sát chống huyết khối và ngăn ngừa huyết khối bằng cách bất hoạt yếu tố đơng máu Va và VIIIa, do đĩ làm giảm sự hình thành thrombin [56]. APC làm bất hoạt yếu tố Va bằng cách cắt tại 3 vị trí amino acid khác nhau: R (arginine) 306, R 506, R 679. Thuật ngữ yếu tố V Leiden đề cập đến sự thay đổi tại vị trí nucleotide 1691 ở gen Yếu tố V và nĩ thay thế glutamin thành arginin tại vị trí bị phân cắt Arg 506 bởi APC. Bởi vì cĩ sự thay thế amino axit, nên yếu tố Va sẽ kháng lại APC và nĩ cĩ khả năng làm giảm hoạt hoạt động của APC với tốc độ chậm hơn 10 lần so với bình thường, kết quả làm tăng thrombin. Yếu tố V bị cắt tại vị trí 506 cũng cĩ chức năng như một đồng yếu tố (cùng với Protein S) qua trung gian yếu tố APC sẽ làm ngừng hoạt động yếu tố VIIIa. Mất hoạt động chống đơng máu của yếu tố V cĩ thể đĩng gĩp cho sự hình thành thrombin. Yếu tố V đột biến được gọi là yếu tố V
Leiden bởi vì các nhà nghiên cứu Hà Lan từ thành phố Leiden là người đầu tiên báo cáo sự đột biến này [56]. Và yếu tố này cũng được gọi là kháng protein C hoạt hĩa.
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ hoạt động của protein C hoạt hĩa *Nguồn: Van Cott (2002) [90].
Do APC lưu hành cĩ thời gian bán hủy dài, nĩ gây kháng đơng và hạn chế lan rộng của cục máu đơng. Do đĩ, các khiếm khuyết di truyền mắc phải làm tổn hại đáp ứng đối với APC được cho là do cơ địa dễ bị huyết khối.
1.4.1.2. Giảm Protein C
Đặc điểm cận lâm sàng: Protein C là một protein phụ thuộc vitamin K, được tổng hợp ở gan và lưu hành trong huyết tương. Gen cho protein C nằm trên nhiễm sắc thể số 2 (2q13-14) [37].
Protein C lưu thơng là một tiền enzyme (proenzyme) và nĩ cĩ tác động chức năng chống đơng máu sau khi kích hoạt men protease serine, cịn gọi là protein C hoạt hĩa (APC) [20]. Quá trình này cĩ thể được điều hịa bởi một mình thrombin hoặc hoạt động hiệu quả hơn khi thrombin (chất chuyển fibrinogen thành fibrin) được gắn thêm bởi thụ thể thrombomodulin nội mơ. Tác dụng chính của APC là bất hoạt các yếu tố đơng máu Va và VIIIa, cần thiết cho hoạt động thrombin và hoạt động yếu tố X [20]. Hiệu quả ức chế của APC được rõ rệt khi được tăng cường bởi protein S, một protein phụ thuộc vào vitamin K.
Xét nghiệm sàng lọc giảm protein C bằng xét nghiệm hoạt tính protein C dùng một protease của nọc rắn cĩ độ đặc hiệu cao để hoạt hĩa protein C.
1.4.1.3. Giảm protein S
Đặc điểm cận lâm sàng: Protein S là một protein chống đơng máu phụ thuộc vitamin K nhưng khác với các protein khác là nĩ khơng chứa vùng protein serine.
Ở huyết tương người bình thường, khoảng 60% protein S gắn với C4BP và 40% dạng tự do. Do protein S là một đồng yếu tố của APC, nên nồng độ protein S tự do giảm làm tăng sản suất thrombin và làm tăng đơng. Protein S cũng cĩ hoạt tính kháng đơng phụ thuộc APC do gắn kết trực tiếp và ức chế yếu tố Va, VIIIa và Xa. Do đĩ, giảm protein S cũng cĩ hoạt tính bảo vệ và chống cự chết tế bào theo chương trình.
Định lượng kháng nguyên của protein S tự do bằng cách dùng các kháng thể đơn dịng đặc hiệu cho protein S tự do.
1.4.1.4. Giảm Antithrombin III
Đặc điểm cận lâm sàng: Antithrombin III hay cịn gọi là antithrombin, là chất ức chế protease huyết tương làm trung hịa thrombin và các yếu tố IXa, Xa, XIa do tạo phức hợp 1:1 khơng hồi phục trong các phản ứng được tăng tốc bởi heparin hoặc heparin sulfate trên bề mặt nội mơ. Do đĩ, khiếm khuyết ở antithrombin làm suy yếu khả năng ức chế bình thường của con đường đơng máu và gây tăng đơng.
Giới hạn bình thường của nồng độ antithrombin huyết tương ở người là 84-116%.
1.4.2. Tăng đơng thứ phát
Tăng đơng thứ phát được coi như những yếu tố khơng liên quan tới gia đình hoặc di truyền, các yếu tố như: đang mang thai, sau sinh, phẫu thuật, ung thư, uống thuốc ngừa thai, bất động, dùng hormone thai thế [19].
1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ NGỒI NƯỚC
1.5.1. Nghiên cứu trong nước
1.5.1.1. Nghiên cứu về lâm sàng, các yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch não
Năm 2008, Nghiên cứu của tác giả Trần Thanh Tùng và cs [8]. Tác giả và cs đã tiến hành nghiên cứu tỉ lệ các yếu tố tăng đơng trên bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu tại bệnh viện Chợ Rẫy. Nghiên cứu cĩ 47 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu được đưa vào nghiên cứu và so sánh với chứng cĩ 44 người khỏe mạnh tình nguyện tham gia. Kết quả: Tỉ lệ bệnh nhận cĩ liên quan tới tăng đơng thứ phát là 68% và tăng đơng nguyên phát là 80%: Trong đĩ, giảm AT III 53,2%, giảm Protein C là 38,3%, giảm protein S 27,7%, V Leiden 2,1 %, phẫu thuật 17%, bệnh ác tính 14,9%, tăng tiểu cầu 10,6%, uống thuốc ngừa thai 8,5%. Đây là nghiên cứu khảo sát về rối loạn tăng đơng trên những bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch sâu đầu tiên trong nước và cĩ nhĩm chứng để so sánh. Tỉ lệ rối loạn tăng đơng trong nghiên cứu khá tương đồng với các nghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới. Tuy nhiên, nghiên cứu này chỉ bước đầu thực hiện trên những bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch sâu trên những bệnh nhân nhập viện chứ khơng cĩ nghiên cứu cụ thể về tình trạng rối loạn tăng đơng trên những bệnh nhân HKTMN.
cs đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị 25 trường hợp HKTMN nhập viện từ tháng 6 năm 2008 đến tháng 10 năm 2010. Kết quả: Tỉ lệ nam cĩ HKTMN chiếm cao hơn nữ với số liệu tương ứng là 52% so với 48%. Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là đau đầu với 22 trường hợp (88%), kế đến là liệt nữa người với 16 trường hợp (64%), liệt dây thần kinh sọ 12 trường hợp (48%), co giật cĩ 8 trường hợp (32%), rối loạn ý thức cĩ 6 trường hợp (24%). Huyết khối xoang dọc trên thường gặp nhất với 14 trường hợp (56%), kế đến huyết khối xoang dọc dưới với 8 trường hợp (32%), huyết khối xoang ngang 7 trường hợp (28%), huyết khối xoang sigmoid cĩ 5 trường hợp (20%). Đây là nghiên cứu tiên phong trong nước về đặc điểm lâm sàng và hình ảnh học của HKTMN, các số liệu khơng cĩ sự khác biệt nhiều so với các tác giả ngồi nước.
1.5.1.2. Nghiên cứu về hình ảnh học huyết khối tĩnh mạch não
Năm 2010, tác giả Nguyễn Ngọc Hùng và cs [5]. Tác giả và các cs tiến hành nghiên cứu đặc điểm hình ảnh huyết khối xoang màng cứng trên cộng hưởng từ bằng cách hồi cứu lại hồ sơ của 37 bệnh nhân đã được chẩn đốn và điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy trong giai đoạn từ tháng 1 năm 2005 tới tháng 5 năm 2010. Kết quả: Huyết khối xoang dọc trên là vị trí thường gặp nhất với tỉ lệ 84%, tiếp đĩ là xoang ngang phải 49% và sigmoid phải 35%, cĩ sự kết hợp với huyết khối tĩnh mạch vỏ với tỉ lệ khá cao là 84%. Khơng cĩ trường hợp nào là huyết khối tĩnh mạch vỏ đơn độc. Đây là nghiên cứu hồi cứu bước đầu mơ tả về đặc điểm hình ảnh học của HKTMN trên phim cộng hưởng từ trong khoảng thời gian trên 5 năm. Các số liệu nghiên cứu của tác giả khá tương đồng với nghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới. Tuy nhiên, đây chỉ là một nghiên cứu hồi cứu về đặc điểm hình ảnh học của HKTMN, nghiên cứu cũng chưa đề cập về tình trạng rối loạn tăng đơng, đặc điểm lâm sàng cũng như giá trị xét nghiệm D-dimer trên bệnh nhân HKTMN.
1.5.1.3. Nghiên cứu về giá trị D-dimer trong chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch não
Năm 2007, nghiên cứu của tác giả Bành Quốc Đại và cs [2]. Tác giả và cs làm nghiên cứu khảo sát D-dimer trên 71 bệnh nhân nội khoa cĩ nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu, gồm những bệnh nhân: bất động, nhiễm trùng cấp, suy tim cấp, suy hơ hấp cấp, nhồi máu não, ung thư, nhồi máu cơ tim cấp, trên 75 tuổi.Kết quả: trên nhĩm bệnh nhân cĩ huyết khối tĩnh mạch sâu (15 bệnh nhân) cĩ nồng độ D-dimer trung bình là 1159 ± 327,01ng/ml, cịn nhĩm bệnh nhân khơng cĩ huyết khối tĩnh mạch sâu (56 trường hợp) là 680,29 ± 457,74 ng/ml. Giá trị ngưỡng để chẩn đốn là 600 ng/ml. Nếu chọn giá trị ngưỡng này sẽ cho độ nhạy là 100%, độ đặc hiệu 53,57%, giá trị tiên đốn âm 100%, giá trị tiên đốn dương 36,59%. Đây là nghiên cứu khảo sát đầu tiên về giá trị của D-dimer trên bệnh nhân nội khoa cĩ huyết khối. Trong nghiên cứu cũng cho thấy độ nhạy của D-dimer trong chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch sâu là rất cao. Tuy nhiên, đây chỉ là nghiên cứu về bệnh lý nội khoa chung, cịn giá trị của D-dimer trên bệnh HKTMN thì khơng được thực hiện trong nghiên cứu.
1.5.2. Nghiên cứu ngồi nước
1.5.2.1. Nghiên cứu về lâm sàng, các yêu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch não
Năm 2002, tác giả Bombeli và cs [15] đã phân tích hồi cứu 260 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch (tĩnh mạch não, cửa, võng mạc, chi trên và chi dưới) và 120 người khỏe mạnh làm nhĩm chứng để đánh giá nguy cơ của các rối loạn tăng đơng do di truyền (yếu tố V Leiden, Giảm PC, PS, ATIII và prothrombin G20210A). Khi phân tích riêng 51 bệnh nhân nhĩm HKTMN thì
thấy tỉ lệ rối loạn tăng đơng do di truyền là 23,5% so với nhĩm chứng là 9,1% với OR là 2,5 (KTC 95% 1-6,1%). Riêng yếu tố V Leiden chiếm tỉ lệ 13,7% với OR 2,1 (KTC 95%: 0,7 tới 6).
Năm 2004, Tác giả Ferro và cs [34], tác giả và cs đã thực hiện một nghiên cứu quan sát đa trung tâm (89 trung tâm), đa quốc gia (21 quốc gia) về tiên lượng bệnh nhân HKTMN. Kết quả: Từ tháng 5, năm 1998 đến tháng 5 năm 2001, cĩ 624 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, các biến số dự đốn tử vong hoặc sống phụ thuộc: tuổi> 37, nam giới, hơn mê, tình trạng rối loạn tâm thần, cĩ hình ảnh xuất huyết não kèm theo trên chụp CLVT lúc mới vào viện, HKTMN sâu, nhiễm trùng hệ thống thần kinh trung ương và ung thư. Trong nghiên cứu này, triệu chứng thường gặp nhất là đau đầu 88,8%, co giật 39,3%, yếu liệt chi 37,2%, rối loạn tri giác 22%, rối loạn ngơn ngữ 19,1% và rối loạn thị giác 13,2%.
Năm 2012, một nghiên cứu phân tích tổng hợp của tác giả Dentali và cs [27] của 13 nghiên cứu trước đĩ, gồm cĩ 469 trường hợp HKTMN và 3023 trường hợp nhĩm đối chứng, báo cáo cho thấy yếu tố nguy cơ gây HKTMN so với người bình thường của yếu tố V Leiden là 3,38 (KTC 95%: 2,27 – 5,05%). Tương tự, nghiên cứu của Ludemann và cs [57] tỉ lệ yếu tố V Leiden là 14,5% trong nhĩm HMTMN và trong nhĩm chứng là 6,25% với OR là 2,55.
1.5.2.2. Nghiên cứu về hình ảnh học huyết khối tĩnh mạch não
Năm 1994, nghiên cứu của tác giả Isensee và cs [45]. Mục tiêu: Đánh giá chụp CHT cĩ tiềm năng để thay thế chụp mạch máu trong chẩn đốn huyết khối xoang màng cứng hay khơng.Phương pháp: Nghiên cứu những thay đổi tín hiệu phụ thuộc thời gian của huyết khối xoang màng cứng trên 23 bệnh nhân liên tiếp bằng kỹ thuật chuổi xung thường qui và khảo sát dịng chảy của mạch máu. Kết quả: Bốn giai đoạn của sự phát triển huyết khối cĩ thể được quan sát: Các huyết khối cấp tính (ngày 1-5) xuất hiện mạnh mẽ giảm tín hiệu
trong hình ảnh T2W và đồng tín hiệu trên T1W. Trong giai đoạn bán cấp (ngày 6 tới ngày 15) tín hiệu huyết khối là tăng tín hiệu mạnh mẽ trong hình ảnh T1 và T2. Giai đoạn thứ ba bắt đầu vào tuần thứ ba sau khi khởi phát bệnh, tín hiệu huyết khối đã được giảm ở tất cả các trình tự và cho thấy sự khơng đồng nhất ngày càng tăng. Giai đoạn thứ tư (cuối) được đặc trưng bởi một trong hai việc phục hồi lưu lượng máu hoặc sự tồn tại của một huyết khối cịn lại. Kết luận: Chẩn đốn huyết khối xoang màng cứng cĩ thể được thiết lập một cách chính xác với hình ảnh cộng hưởng từ trong hai giai đoạn đầu tiên.
Năm 2000, nghiên cứu của tác giả Liauw và cs [60]. Mục tiêu: Để đánh giá độ nhạy của hình ảnh cộng hưởng từ thường quy và chụp cộng hưởng từ mạch máu trong chẩn đốn và theo dõi HKTMN. Phương pháp: Nghiên cứu lâm sàng và hình ảnh học của 20 bệnh nhân đã được chứng minh HKTMN. Tất cả bệnh nhân đều được chụp CLVT, CHT (với chụp CHT mạch máu cho 15 bệnh nhân) và DSA. Kết quả: Kết hợp kỹ thuật chụp CHT thường quy với CHT mạch máu chẩn đốn được HKTMN trong các trường hợp. Với độ nhạy riêng của chụp CHT thường quy là 90%, chụp CHT mạch máu 100%.
Năm 2007, tác giả Leach và cs [59]. Mục tiêu: đánh giá sự xuất hiện hình ảnh HKTMN trên chuỗi GRE qua các giai đoạn khác nhau của huyết khối. Phương pháp: Hồi cứu hình ảnh trên cuỗi xung GRE của 18 bệnh nhân HKTMN. Sáu mươi chín đoạn tĩnh mạch huyết khối đã được đánh giá. Kết quả: Hiệu ứng nhạy từ của huyết khối trong vịng 7 ngày sau khởi phát được phát hiện hầu hết với chuỗi xung GRE. Điều này rất hữu ích trong việc phát hiện huyết khối vì trong giai đoạn này rất khĩ phát hiện trên các chuỗi xung khác.
1.5.2.3. Nghiên cứu về giá trị D-dimer trong chẩn đốn huyết khối tĩnh mạch não
Talbot là tác giả đầu tiên nghiên cứu về giá trị của D-dimer trong chẩn đốn HKTMN. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này chỉ cĩ năm bệnh nhân được chọn lựa đưa vào nhĩm nghiên cứu. Kết quả là cĩ 3 bệnh nhân cĩ nồng độ D-dimer > 500 µg/L (một bệnh nhân 1392 µg/L; một bệnh nhân 919 µg/L và một bệnh nhân 7163 µg/L) và 2 bệnh nhân cĩ nồng độ D-dimer < 500 µg/L (một bệnh nhân 392 µg/L và một bệnh nhân là 430 µg/L). Trong nghiên cứu này, chỉ cĩ ba trong năm trường hợp bệnh nhân dương tính với xét nghiệm D-dimer. Tuy nhiên, đây chỉ là nghiên cứu thí điểm của tác giả và số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cịn quá ít do đĩ chưa thể nĩi lên được đầy đủ giá trị của D-dimer trong chân đốn HKTMN. Chính tác giả Kevin Talbot cĩ đề nghị cần phải cĩ những nghiên cứu tiếp theo với số lượng bệnh nhân nghiên cứu nhiều hơn ở nhiều trung tâm khác nhau.