3.4.1. Di chứng sau điều trị Bảng 3.21. Di chứng sau điều trị Nhóm bệnh Di chứng Nhóm I n1 (%) Nhóm II n2 (%) Tổng
Sẹo GM Quan sát được phía
sau 11 (29,7%) 26 (52%) 48 (55,2%)
Không quan sát được
phía sau 26 (70,3%) 24 (48%) 66 (44,8%) p 0,031 87 (100%) Sẹo GM dính mống mắt Có 10 (27%) 13 (26%) 23 (72,4%) Không 27 (73%) 37 (74%) 64 (27,6%) p 0,553 87 (100%)
Sẹo GM Có 9 (24,3%) 16 (32%) 25 (28,7%) Không 28 (75,7%) 34 (68%) 62 (71,3%) p 0,295 87 (100%) Đục thể thủy tinh Có 7 (18,9%) 10 (20%) 17 (19,5%) Không 30 (81,1%) 40 (80%) 70 (80,5%) p 0,562 87 (100%) Tăng nhãn áp Có 1 (2,7%) 0 (0%) 1 (1,1%) Không 36 (97,3%) 50 (100%) 86 (98,9%) p 0,425 87 (100%)
Chúng tôi chỉ đánh giá các di chứng của 87 bệnh nhân được điều trị khỏi ở cả nhóm I và nhóm II. Sẹo giác mạc có quan sát được phía sau là những không nằm trung tâm giác mạc và mỏng, sẹo giác mạc không quan sát được phía sau là những sẹo nằm ở trung tâm và dày. Ở nhóm I có 11/37 bệnh nhân khỏi để lại sẹo có thể quan sát được phía sau chiếm 29,7%, ở nhóm II có 26/50 bệnh nhân khỏi để lại sẹo có thể quan sát được phía sau chiếm 52%. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về di chứng sẹo giác mạc giữa nhóm I và nhóm II với p < 0,05. Các di chứng khác chúng tôi không thấy sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu với p > 0,05.
3.4.2. Ghi nhận các biến chứng và tác dụng phụ khi tiêm fluconazoleBảng 3.22. Biến chứng và tác dụng phụ khi tiêm fluconazole Bảng 3.22. Biến chứng và tác dụng phụ khi tiêm fluconazole
Nhóm bệnh Biến chứng và TD phụ Nhóm I n1 (%) Nhóm II n2 (%) Tổng
Đau khi tiêm 3 (15%) 17 (85%) 20
(27,8%) Xuất huyêt dưới kết mạc 2 (22,2%) 7 (77,8%) 9 (0%)
Thiếu máu cục bộ kết mạc 0 0 0 (0%)
Xơ hóa kết mạc 0 0 0 (0%)
Sốc phản vệ 0 0 0 (0%)
Tác dụng phụ khác 0 0 (100%)
(20,8%) (79,2%) (100%) Trong nghiên cứu của chúng tôi không có gặp các biến chứng toàn thân (sốc phản vệ) khi tiêm dưới kết mạc, có 20 bệnh nhân đau (27,8%) trong đó có 3 bệnh nhân nhóm I khi điều trị thất bại phải tiêm Fluconazole và có 17 bệnh nhân nhóm II nhưng chỉ đau nhẹ và thoáng qua. Khi tiêm tại mắt có 9 mắt xuất huyết dưới kết mạc (12,5%) trong đó 2 bệnh nhân ở nhóm I và 7 bệnh nhân ở nhóm II, do kim tiêm chạm vào kết mạc mạch máu dưới kết mạc. Chúng tôi không thấy mắt nào thiếu máu cục bộ ở kết mạc và xơ hóa kết mạc sau khi tiêm.
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
Sau khi điều trị 114 mắt của 114 bệnh nhân VLGM do nấm, theo 2 nhóm có sử dụng và không sử dụng fluconazole, từ những kết quả thu được, chúng tôi rút ra một số nhận xét như sau.
4.1. Hiệu quả của fluconazole trong điều trị VLGM do nấm.
4.1.1. Kết quả loại trừ nấm, bảo tồn nhãn cầu
Kết quả thu được cho thấy, ở nhóm có dùng fluconazole, tỷ lệ khỏi là 50/57 bệnh nhân (87,7%). Trong khi đó, ở nhóm I, số mắt khỏi là 37/57 bệnh nhân (64,9%). Sự khác biệt về tỷ lệ khỏi giữa hai nhóm có ý nghĩa thông kê với p < 0,05. Điều này chứng tỏ fluconazole đã làm tăng đáng kể khả năng loại trừ nấm tại tổn thương giác mạc.
Theo nghiên cứu của Mahdy RA và cs (2010), khi so sánh điều trị phối hơp giữa nhỏ mắt amphotericin B (0,5 mg/ml) kết hợp tiêm dưới kết mạc fluconazole (2mg/ml) với nhỏ mắt amphotericin B (0,5 mg/ml) trên 48 mắt viêm loét giác mạc do nấm cho kết quả khỏi của nhóm có tiêm fluconazole là
22/24 mắt (83%), của nhóm chỉ nhỏ amphotericin B là 16/24 mắt (66,7%) [10]. Kết quả này tương tự kết quả nghiên cứu chúng tôi, điều này cho thấy fluconazole có hiêu quả trong việc điều trị nấm tại giác mạc.
Một số tác giả khác khi nghiên cứu nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm có tiêm fluconazole cho kết quả tốt:
Yilmaz S và cs (2005), đã nghiên cứu tiêm dưới kết mạc 1ml fluconazole 2% × 2 lần/ngày trên 13 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sau 10 ngày điều trị mà không đáp ứng với với thuốc chống nấm tra mắt, tiêm tĩnh mạch fluconazole và uống itraconazole cho kết quả khỏi 8 trong số 13 mắt chiếm 61,5% [7].
Dev S và cs (2006), đã nghiên cứu tiêm dưới kết mạc 0,5ml fluconazole 2% × 1 lần/ngày bổ xung sau khi điều trị thất bại với uống ketoconazole 200mg × 2 lần /ngày, tra natamycin 5% hoặc clotrimazole 1% × 2 lần/giờ, tra thuốc mỡ itraconazole cho 33 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sợi cho kết quả khỏi 18/33 mắt khỏi (54,5%) [9].
So với nghiên cứu một số tác giả khi điều trị viêm loét giác mạc do nấm không tiêm fluconazole thì kết quả ít khả quan:
Đoàn Cao Minh và cs (1992 - 1994) đã sử dụng miconidazole tiêm dưới kết mạc và tra mắt để điều trị 285 mắt nhiễm nấm giác mạc cho kết quả 137 mắt khỏi (48%) [41]. Kết quả khỏi này thấp hơn nhóm II của chúng tôi và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001, có thể do bệnh nhân chỉ dùng một loại thuốc chống nấm.
Trần Thị Phương Thu và cs (1994 - 1995) khi nghiên cứu điều trị 90 mắt viêm loét giác mạc do nấm bằng itraconazole hoặc ketoconazole đường uống đơn thuần và phối hợp với ketoconazole 0,3% tra tại mắt, tác giả nhận thấy số mắt khỏi là 41/90 (46%), trong đó ở nhóm bệnh nhân chỉ điều trị
bằng đường uống itraconazole là 19/30 (46%), ở nhóm điều trị bằng itraconazole uống phối hợp với tra ketoconazole là 16/30 (53%) và ở nhóm điều trị bằng ketoconazole uống và tra là 6/30 (20%) [49]. Khi so sánh với kết quả của nhóm II chúng tôi thì tỷ lệ khỏi của chúng tôi cao hơn và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Kết quả trên cho thấy sự phối hợp giữa uống itraconazole với tra ketoconazole không làm tăng hiệu quả điều trị. Có thể phối hợp uống itraconazole với tiêm dưới kết mạc fluconazole có hiệu quả tốt hơn.
Thái Lê Na (2006) đã nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm bằng phối hợp amphotericin B tại chổ và uống itraconazole cho 98 mắt có 80 mắt khỏi (81,6%). Kết quả khỏi của nghiên cứu này thấp hơn nhóm II của chúng tôi nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05, điều này có thể do bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu ở mức độ nặng (77,2%) ở cả nhóm I và nhóm II trong khi nghiên cứu Thái Lê Na chỉ có 36,1% ở mức độ nặng.
Basak S. K. và cs (2004) đã điều trị 23 mắt viêm loét giác mạc sâu có mủ tiền phòng do nấm bằng amphotericin B 5-15µg/0,1ml tiêm tiền phòng phối hợp điều trị nội khoa (tra mắt natamycin 5%, amphotericin B 0,15% và uống fluconazole) cho kết quả khỏi 17/23 mắt (73,9%). So sánh kết quả nhóm II chúng tôi với nghiên cứu này, tỷ lệ khỏi chúng tôi cao hơn với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Lê Thị ngọc Lan và cs (2010) đã điều trị 25 mắt viêm loét giác mạc có mủ tiền phòng bằng amphotericin B 5μg/0,1ml phối hợp với tra amphotericin B 0,15%, tra natamucin 5%, uống itraconazole 100mg cho kết quả khỏi 22/25 mắt (88%). Kết quả khỏi nghiên cứu này tương đương với kết quả của nhóm II chúng tôi do cỡ mẫu nghiên cứu Lê Thị ngọc Lan và cs chỉ 22 mắt trong
khi nghiên cứu chúng tôi có mỗi nhóm là 57 mắt. Mặt khác kỹ thuật tiêm thuốc tiền phòng khó khăn, khi tiêm vào nhãn cầu gây kích thích, đau nhức mắt và có thể đục thể thủy tinh.
Trước đây, tại khoa KGM fluconazole cũng đã được dùng để điều trị VLGM do nấm. Kết quả ban đầu cho thấy fluconazole có tác dụng tốt trong điều trị. Đó chính là cơ sở để chúng tôi thực hiện nghiên cứu này. Với nhóm I, sau khi bệnh nhân được điều trị theo phác đồ 10 ngày [7], nếu tình trạng bệnh nặng lên thì được coi là không đáp ứng với điều trị. Để đảm bảo lợi ích của bệnh nhân, chúng tôi đã dùng thêm fluconazole cho những bệnh nhân này. Điều này thì tốt cho bệnh nhân nhưng lại làm giảm tính chính xác của nghiên cứu vì mục tiêu của nghiên cứu này là nhằm chứng minh tác dụng điều trị của fluconazole. Việc chuyển sang dùng thêm fluconazole cũng có nghĩa là chúng tôi đã “thừa nhận” fluconazole đã có tác dụng trong điều trị nhiễm nấm giác mạc. Với 15 mắt được điều trị thêm fluconazole ở nhóm I, có 5 mắt khỏi bệnh, chiếm 30% tổng số mắt được điều trị thêm này. Nếu cộng cả những mắt được điều trị khỏi thêm này vào số mắt được tính là điều trị khỏi thì tổng số mắt điều trị khỏi ở nhóm I là 42, chiếm tỷ lệ 73,7%. Tỷ lệ này vẫn thấp hơn tỷ lệ khỏi của nhóm có dùng fluconazole ngay từ đầu (bảng 3.13). Số liệu này càng khẳng định rằng, fluconazole thực sự có hiệu quả trong điều trị VLGM do nấm.
Với những mắt được điều trị bằng fluconazole bổ sung, tỷ lệ khỏi là 30%, thấp hơn so với tỷ lệ khỏi của nhóm điều trị bằng fluconazole ngay từ đầu (87,7%). Điều này chứng tỏ việc dùng fluconazole sớm hơn thì hiệu loại trừ nấm sẽ cao hơn.
Bảng 3.17: cho biết ở mức độ lâm sàng nặng ở 2 nhóm nghiên cứu có tỷ lệ khỏi thấp hơn ở mức độ lâm sàng vừa và nhẹ và có sự khác biệt rõ rệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ khỏi ở mức độ lâm sàng nặng giữa 2 nhóm nghiên cứu với p < 0,05, trong khi đó ở mức độ lâm sàng vừa và nhẹ thì không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Yilmaz S và cs (2005), Khi nghiên cứu tiêm 1ml Fluconazole 2% dưới kết mạc cho 13 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm cho kết quả khỏi 8/13 mắt (61,5%). So sánh với kết quả khỏi ở mức độ lâm sàng nặng của chúng tôi thì nghiên cứu này có tỷ lệ khỏi thấp hơn và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 [7]. Đây có thể do Yilmaz S nghiên cứu với cở mẫu ít và điều trị các thuốc khác sau 10 ngày không thấy đáp ứng mới tiêm fluconazole.
Một số tác giả khác khi nghiên cứu bằng các thuốc chống nấm không sử dụng fluconazole cũng cho thấy mức độ lâm sàng ảnh hưởng rất lớn đến kết quả điều trị. Mức độ lâm sàng càng nặng cho kết quả khỏi càng thấp.
Đoàn Cao Minh và cs (1992 - 1994) đã sử dụng miconazole tiêm dưới kết mạc và tra mắt để điều trị 285 ca viêm loét giác mạc do nấm cho kết quả khỏi: 58/58 mắt (100%) ở mức độ lâm sàng nhẹ, 56/79 mắt (71%) ở mắc độ lâm sàng vừa và chỉ có 23/112 mắt (20%) ở mức độ lâm sàng nặng [42]. So sánh với kết của của nhóm II chúng tôi thì tỷ lệ khỏi ở bệnh nhân có mức độ lâm sàng nhẹ không có sự khác biệt nhưng tỷ lệ khỏi ở bệnh nhân có mức độ lâm sàng vừa và nặng ở nghiên cứu chúng tôi cao hơn với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,01.
Theo nghiên cứu cảu Nguyễn Duy Anh (1996) thì tỷ lệ khỏi ở mức độ nhẹ là 20/24 mắt (83,3%), ở mức độ vừa là 49/63 mắt (77,8%) và ở mức độ nặng chỉ có 37/82 mắt (45,1%) [48]. So sánh với kết quả của nhóm II chúng tôi thì tỷ lệ khỏi ở mức độ nhẹ và vừa không có sự khác biệt nhưng ở bệnh
nhân có mức độ lâm sàng nặng của chúng tôi cao hơn với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Nghiên cứu của Thái Lê Na (2006) đã sử dụng phối hợp amphotericin B nhỏ mắt hoặc truyền rữa tại chổ và itraconazole uống để điều trị 98 bệnh nhân viêm loét giác mạc do nấm cho kết quả khỏi: 96,9% ở mức độ lâm sàng nhẹ, 91,7% ở mức độ lâm sàng vừa, 53,1% ở mức độ lâm sàng nặng [44]. So sánh với kết quả của nhóm II chúng tôi thì tỷ lệ khỏi ở mức độ nhẹ và vừa không có sự khác biệt nhưng ở bệnh nhân có mức độ lâm sàng nặng của chúng tôi cao hơn với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.
Kết quả trên cho thấy với các trường hợp nhẹ và vừa, chỉ cần điều trị bằng phác đồ thường quy là đã có tác dụng, không cần tiêm fluconazole. Trong khi đó, với nhóm nặng việc dùng fluconazole sẽ làm tăng khả năng loại trừ nấm.
Cho đến nay vẫn chưa có thuốc chống nấm nào có tác dụng phổ rộng cho nên việc dùng phối hợp tiêm fluconazole dưới kết mạc với các thuốc chống nấm khác làm tăng hiệu quả điều trị đặc biệt là trong trường hợp viêm loét giác mạc năng.
4.1.3. Hình thái lâm sàng
Với nhóm loét: bệnh nhân nhóm I có áp xe nhu mô sâu là 8/20 bệnh nhân (40%) thấp hơn ở nhóm II có áp xe nhu mô sâu 22/26 bệnh nhân (84,6%) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Kết quả khỏi của bệnh nhân không có áp xe sâu nhu mô ở nhóm I 28/35 bệnh nhân (80%) tuy thấp hơn nhóm II 25/27 trường hợp (92,6%) nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Như vậy, fluconazole có tác dụng tốt với nhóm có áp xe sâu. Với nhóm nông, việc dùng thêm fluconazole không có tác dụng vì phác đồ thông thường đã có hiệu quả. Do fluconazole là thuốc có trọng
lượng phân tử thấp, có khả năng thấm sâu vào nhãn cầu, ức chế tiểu thể cytochrom của nấm làm tăng tính thấm màng tế bào và làm giảm khả năng gắn kết với men tế bào nấm từ đó ngăn cản sự phát triển tế bào nấm trong khi đó các thuốc chống nấm dạng tra lại không có khả năng này nên chủ yếu có tác dụng bề mặt.
Theo nghiên cứu Thái Lê Na (2006) thì tỷ lệ khỏi đối với những bệnh nhân có loét kèm theo áp xe sâu nhu mô sâu là 11/21 bệnh nhân (52,4%) [44]. So sánh với nhóm II có áp xe nhu mô sâu của chúng tôi thì tỷ lệ khỏi của chúng tôi cao hơn với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,01.
Với nhóm không loét nhưng có áp xe nhu mô sâu: bệnh nhân nhóm I khỏi là 1/2 (50%), bệnh nhân nhóm II khỏi 3/4 (75%). tỷ lệ khỏi giữa 2 nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thông kê với p > 0,05. Tuy nhiên, nó cũng gợi ý rằng fluconazole có tác dụng hơn ở nhóm II. Do số lượng bệnh nhân còn ít nên cần nghiên cứu thêm để khẳng định vai trò của fluconazole trong hình thái bệnh này.
4.1.4. Tác nhân gây bệnh
Với nấm khi nuôi cấy mọc được định danh: fusarium khỏi ở nhóm I 13/19 (68,4%) thấp hơn khỏi nhóm II 12/15(80%), Aspergillus khỏi ở nhóm I 4/6 (66,7%) thấp hơn nhóm II khỏi 4/4 (100%), Bipolaris khỏi ở nhóm I 1/1 (100%) bằng khỏi nhóm II 1/1 (100. Sự khác biệt về loại trừ các loại nấm này giữa 2 nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p> 0,05. Tuy nhiên, kết quả trên cho ta gợi ý fluconazole làm tăng khả năng lạo trừ nấm fusarium và Aspergillus
Theo nghiên cứu của Dev S và cs (2006), khi tiêm dưới kết mạc Fluconazole cho 33 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sợi cho kết quả khỏi: 13 trong 22 mắt nhiễm nấm Fusarium chiếm 68%, 5 trong 10 mắt
nhiễm Aspergillus chiếm 50% [9]. So sánh với kết quả nhóm II của chúng tôi thì sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.
Với nấm khi nuôi cấy thấy nấm mọc nhưng không xác định được: nấm sợi khác khỏi ở nhóm I là 2/2 (100%) và ở nhóm I 6/7 (85,7%). Nấm men khỏi ở nhóm I là 4/4 trường hợp (100%) và ở nhóm II 4/4 (100%), chúng tôi không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ khỏi của loại nấm này.
Với nấm khi nuôi cấy không thấy nấm mọc có 55/114 (48,2%) khi điều trị ở nhóm I cho kết quả khỏi 17/29 (58,6%) thấp hơn ở nhóm II cho kết quả khỏi 23/26 (88,5%) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống với p < 0,05. Như vậy, fluconazole có tác dụng tốt ở nhóm có nấm không mọc. Có thể do ở nhóm này, hoạt lực của nấm yếu hơn nên có tác dụng. Còn ở nhóm có mọc, hoạt lực của nấm quá mạnh nên kể cả dùng fluconazole cũng không có sự khác biệt. Đây cũng chỉ là giả thuyết. Vấn đề này cần được nghiên cứu thêm.
4.1.5. Tác dụng của fluconazole theo thời gian điều trị
Để đánh giá được tác dụng điều trị VLGM do nấm theo thời gian,