Trong sự hiện diện của tủy bình thường, sự sinh hồng cầu là phụ thuộc vào EPO, sắt, folate và chế độ ăn uống bổ sung vitamin, chất đạm. Nhưng với sự mất máu liên tục (1ml các tế bào máu đỏ có chứa khoảng 1mg sắt) khi lọc máu và lấy mẫu máu,
cùng với sự kích thích sản xuất hồng cầu của EPO, dễ dàng dẫn đến thiếu sắt. Như vậy, việc bổ sung sắt ở bn thận nhân tạo chu kỳ là mục tiêu quan trọng trong điều trị thiếu máu.
1.3.10.1. Nguyên nhân của thiếu sắt ở những bn thận nhân tạo chu kỳ
- Sự suy giảm dự trữ sắt.
- Mất máu mãn tính: Máu lưu giữ bởi các đường dây chạy thận, lấy mẫu máu xét nghiệm, tai nạn liên quan đến chích mạch máu chạy thận, mất máu do phẫu thuật, xuất huyết tiêu hóa ẩn.
- Giảm hấp thụ sắt trong chế độ ăn: Chất kết dính Phosphate ức chế hấp thu sắt, thuốc ưc chế histamin H2, thuốc ức chế bơm proton làm giảm sự hấp thụ sắt, ruột kém hấp thụ chất sắt do uremic.
- Tăng nhu cầu sắt do sữ dụng tác nhân kích thích sinh hồng cầu (rHuEPO). - Khiếm khuyết phóng thích sắt từ các mô lưu trữ (lưới nội mô phong tỏa)
1.3.10.2. Chẩn đoán thiếu sắt ở bn chạy thận nhân tạo chu kỳ.
Theo NKF- K/DOQI 2006 .
- Thiếu sắt: Bão hoà transferrin < 20%, sắt huyết thanh < 50µ/ml. - Thiếu dự trử sắt: ferritin huyết thanh < 100ng/ml.
Ferritin huyết thanh và độ bão hòa transferrin vẫn còn được sử dụng rộng rãi để đánh giá tình trạng sắt của bn.
1.3.10.3. Mục tiêu điều trị thiếu sắt ở bn chạy thận nhân tạo chu kỳ
- Bảo hòa Transferrin = 20- 50% - Ferritin : 200 - 500 ng/ml - Tỉ lệ HC nhược sắt < 2,5% - Hb trong HC # 35 ρg/tb
1.3.10.4. Điều trị bù sắt trên bn chạy thận nhân tạo chu kỳ
- Bù sắt đường uống: 3 loại sắt đường uống (sulfate, fumarate, gluconate sắt) thường ít kết quả do hấp thu kém và tác dụng phụ lên tiêu hóa như giảm vị giác, khó tiêu, nặng bụng, đầy hơi, đau thượng vị, táo bón, tiêu chảy,.. Gần đây có loại sắt Protein uống ít tác dụng phụ lên dạ dày hơn, nhưng với liều dùng khuyến cáo #
200mg sắt/ngày ( theo K/DOQI) thường khó dung nạp nếu uống lâu dài ở bn chạy thận nhân tạo chu kỳ.
- Bù sắt đường truyền tĩnh mạch: 3 loại hay sữ dụng trên lâm sàng là sắt sucrose , sắt gluconate và sắt dextrans. Do sắt dextrans có chứa protein nên dễ gây phản ứng dị ứng, đặc biệt là sốc phản vệ. Chế phẩm sắt sucrose tương đối an toàn, rất hiếm khi gây dị ứng và sốc phản vệ, được sữ dụng rộng rải ở Việt Nam.
- Sắt sucrose là phức hợp hydroxide sắt đa vòng (III) trong sucrose cho sử dụng tĩnh mạch, có TLPT 34.000 đến 60,000 dalton, ống 5 ml chứa 100mg sắt (20mg/ml), thời gian bán hủy # 6 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch, sắt sucrose được phân ly bởi hệ thống lưới nội mô thành sắt và đường sucroza, sắt được chuyển từ máu đến một hồ chứa sắt trong gan và tủy xương. Ferritin liên kết và cố định sắt và sẳn sàng liên kết với transferrin trong huyết tương và dịch ngoại bào để mang sắt cung cấp cho các mô qua thụ thể transferrin nằm trong màng tế bào, sắt được đưa vào bên trong tế bào tạo Hem, transferrin không có sắt (apotransferrin) sau đó được phóng thích lại huyết tương. Sự ổn định của sắt sucrose cho phép trao đổi cạnh tranh của sắt giữa sucrose sắt với protein transferrin và ferritin. Các thông số dược động học cho thấy sắt sucrose biến mất rất nhanh chóng từ huyết thanh, nhằm bảo đảm một sự điều chỉnh nhanh chóng thiếu máu thiếu sắt. Thành phần sucrose được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, sắt cũng được loại bỏ qua nước tiểu khoảng 5%, khoảng 68% đến 97% sắt tiêm được hồng cầu thu nhận trong vòng 2- 4 tuần.
- Tác dụng phụ:
+ Phản ứng quá mẫn kiểu phản vệ, nhưng rất hiếm xãy ra.
+ Hạ huyết áp: liên quan đến tốc độ truyền và tổng liều sắt sucrose.
+ Tác dụng phụ khác dù ít nhưng cũng được ghi nhận trên lâm sàng: Buồn nôn, nôn, rối loạn vị giác, phù ngoại biên, chuột rút cơ bắp, tiêu chảy, chóng mặt, nhức đầu, tăng huyết áp, nặng ngực, biến chứng tại nơi tiêm chích.
- Chống chỉ định: Bn mẫn cảm với sắt sucrose, có bằng chứng của tình trạng quá tải sắt, thiếu máu không phải do thiếu sắt.
- Sắt sucrose có thể tiêm tĩnh mạch chậm hơn 2-5 phút hoặc pha loãng trong NaCl 0,9% ( tối đa 100ml NaCl 0,9%) trong ít nhất là 15 phút đến 1 giờ.
- Liều lượng: Trong giai đoạn mục tiêu điều trị, một liều tích lũy tổng cộng là 1000 mg ( hoặc 100mg sắt/tuần x 10 tuần), liều duy trì : 25-50mg/tuần.
- Theo dõi qua các thông số huyết học và chỉ số sắt (Hb, Hct, TSAT, ferritin). Không đo sắt huyết thanh ít nhất 48 giờ sau khi dùng thuốc tiêm tĩnh mạch vì bảo hòa transferrin gia tăng nhanh chóng sau khi tiêm tĩnh mạch sucrose sắt.
+ Khi huyết thanh ferritin > 500 ng/ml, quyết định bù sắt tĩnh mạch nên cân nhắc đáp ứng EPO, hemoglobin, TSAT và tình trạng lâm sàng của bn , .
+ Khi ferririn > 800 ng/ml thì ngưng bù sắt.
+ Duy trì TSAT giữa 20% và 50%, ngưng sắt tĩnh mạch khi TSAT ≥ 50%. - Thiếu sắt tương đối : khi độ bão hòa transferin thấp < 20 % kết hợp với mức độ Ferritin huyết thanh > 500ng/ml, cần được điều trị bằng bổ sung sắt kết hợp truyền tỉnh mạch Vitamin C 300mg/lần chạy thận ( # 1g Vitamin C /tuần) có thể làm cho đáp ứng tạo hồng cầu của các EPO hiệu quả hơn., .
1.4. NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BÙ SẮT TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN LỌC MÁU BẰNG THẬN NHÂN TẠO CHU KỲ.
1.4.1. Ở nước ngoài
MacDougall và cộng sự nghiên cứu điều trị sắt trong 37 bn chạy thận nhân tạo với Hb < 8.5 g/dl điều trị rHuEPO. Đối tượng được chọn ngẫu nhiên để điều trị không có sắt, uống viên sắt hoặc sắt dextran tiêm tĩnh mạch. Kết quả cho thấy bn được điều trị bằng sắt đường tĩnh mạch có một sự gia tăng Hb đáng kể trung bình từ 7,3 ± 0,8 đến 11,9 ± 1,2 g/dl. Đáp ứng tăng Hb của rHuEPO với bù sắt đường tĩnh mạch lớn hơn đáng kể hơn so với bù sắt đường uống hoặc không điều trị sắt ,.
Fishbane và cộng sự đã nghiên cứu 46 bn thận nhân tạo chu kỳ trong khi điều trị rHuEPO ổn định. Bn được chọn ngẫu nhiên 4 tháng điều trị bằng sắt đường uống hoặc 200mg sắt dextran mỗi tuần. Kết luận nghiên cứu, bn được điều trị bằng sắt đường tĩnh mạch có Hct trung bình cao hơn (34,4% so với 31,8%) và giảm 46% yêu cầu liều rHuEPO.
Markowitz và các cộng sự thực hiện một thử nghiệm đôi mù ngẫu nhiên ở 49 bn chạy thận nhân tạo và không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả giữa sắt đường uống và nhóm giả dược..
Qunibi, W. Y và cộng sự (2011) nghiên cứu ngẫu nhiên 255 bn, có độ lọc cầu thận ≤ 45 ml/ph/1,73 m2, Hb ≤ 11 g/dl, TSAT ≤ 25%, ferritin ≤ 300 ng/ml và đang sữ dụng thuốc tạo máu giống nhau, liều ổn định. Chia 2 nhóm hoặc là tiêm tĩnh mạch sắt carboxymaltose 1000 mg trong 15 phút (hoặc hai liều 500 mg trong khoảng 2 tuần) hoặc uống sulfat sắt 325 mg chứa 195 mg nguyên tố sắt chia ba lần mỗi ngày trong 56 ngày. Kết quả: Tại ngày 42, tỉ lệ tăng Hb ≥ 1g/dl là 60,4% với sắt carboxymaltose và 34,7% với sắt đường uống (P<0,001), tăng hemoglobin là 0,95 ± 1,12 g/dl so với 0,50 ± 1,23g/dl (P= 0,005), tăng ferritin là 432 ± 189ng/ml so với 18 ± 45ng/ml (p<0.001) và tăng TSAT là 13,6 ± 11,9% so với 6,1 ± 8,1% (P<0,001). Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị của carboxymaltose sắt là ít hơn đáng kể so với uống viên sắt (2,7% và 26,2%, p<0,0001). Kết luận: Truyền tĩnh mạch 1000 mg sắt carboxy-maltose có thể chỉ định nhanh chóng, hiệu quả và được dung nạp tốt hơn so với sắt đường uống để điều trị thiếu sắt ở bn suy thận mạn chưa lọc thận.
Besarab, A và cộng sự (2000), nghiên cứu 42 bn chạy thận nhân tạo được điều trị với rHuEPO được chọn ngẫu nhiên truyền sắt tĩnh mạch với mục tiêu để đạt được bão hoà transferrin từ 20% đến 30 % hoặc 30% đến 50 %. Khi kết thúc nghiên cứu, liều rHuEPO yêu cầu đã giảm 40 % ở nhóm bn chọn ngẫu nhiên với mục tiêu transferrin đạt cao hơn
Charytan, C và cộng sự (2001). Nghiên cứu 77 bn lọc máu có bằng chứng thiếu máu, thiếu sắt và hemoglobin dưới mức mục tiêu mặc dù đang điều trị rHuEPO. Truyền tĩnh mạch sucrose sắt trong 10 liều, 100 mg IV hơn 5 phút mà không có một liều thử nghiệm trước. Đánh giá hiệu quả tạo máu và bổ sung sắt bằng sự thay đổi sau đó của Hb, TSAT và ferritin huyết thanh. Đánh giá an toàn bằng cách ghi lại huyết áp và các tác dụng phụ sau khi tiêm sắt sucrose đồng thời so sánh kết quả với những bn trong cùng một khoảng thời gian quan sát. Kết quả cho thấy một sự gia tăng đáng kể mức độ Hb sau ba liều sucrose sắt và kéo dài ít nhất 5 tuần sau liều thứ 10, mức TSAT và ferritin cũng tăng đáng kể và vẫn còn cao, không có tác dụng phụ nghiêm trọng và không thay đổi huyết áp liên quan sucrose sắt. Nghiên cứu cho thấy sắt sucrose an toàn và hiệu quả trong điều trị thiếu sắt ở bn lọc máu.
Hiện nay có rất ít công trình nghiên cứu về đánh giá hiệu quả bù sắt truyền tĩnh mạch trên bn thận nhân tạo chu kỳ.
Nghiên cứu của Đinh Thị Kim Dung, Nguyễn Thị Hương đánh giá hiệu quả điều trị thiếu máu ở bn suy thận mạn bằng rHuEPO có bổ sung sắt tĩnh mạch tại khoa Thận - Tiết niệu bệnh viện Bạch Mai trong năm 2006: 60 bn suy thận mạn trước lọc máu được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: 30 bn nhóm A được bổ sung sắt tĩnh mạch, 30 bn nhóm B được bổ sung sắt uống. Cả 2 nhóm được điều trị bằng EPREX với cùng phác đồ. Phương pháp nghiên cứu: mô tả so sánh cắt ngang có theo dõi dọc trong vòng 2 tháng. Kết quả: nồng độ Hb ở nhóm A tăng nhiều hơn nhóm B 34%; p < 0,001; số bn có Hb > 100g/l ở nhóm A cao hơn nhóm B 2,7 lần; p < 0,001. Kết luận: điều trị thiếu máu ở bn suy thận mạn bằng Erythropoietin có bổ sung sắt qua đường tĩnh mạch có hiệu quả tốt.
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Tất cả bệnh nhân STMgđc đang được lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ và điều trị tạo máu với Erythropoietin bêta liều ổn định tại đơn vị Thận nhân tạo Bệnh viện đa khoa Trà vinh.
- Thận nhân tạo chu kỳ: 4 giờ/lần x 3 lần/tuần. - Dịch lọc: Bicarbonate
- Đường mạch máu: FAV cẳng tay đã được làm ≥ 1 tháng
- Không điều trị sắt uống hoặc truyền tĩnh mạch trong vòng 6 tuần gần đây.
- Mắc bệnh viêm gan siêu vi B hoặc C - Test coombs (TT- GT) dương tính
- Đang bị xuất huyết tiêu hóa hoặc Hồng cầu trong phân (+) - Bị bệnh ung thư, bệnh về máu, bệnh tâm thần
- Tiền sử trong vòng 3 tháng trước có bệnh: Nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, suy tim nặng (độ IV), đau thắt ngực không ổn định, tắc tĩnh mạch sâu. - Không đồng ý tham gia nghiên cứu
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
- Thời gian: Từ tháng 07/2012 đến 01/2013
- Địa điểm: Đơn vị thận nhân tạo BVĐK Trà vinh
2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu ngang kết hợp với thử nghiệm lâm sàng so sánh trước sau.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
Tổng số bn TNTCK và đang điều trị betaEPO duy trì theo Hb đo.
Tiêu chuẩn lựa chọn 44 bn
(Thời điểmTc: Thời điểm ngưng bù sắt)
Xét nghiệm huyết đồ, ferritin huyết thanh
Ngưng bù sắt 1 tháng và duy trì liều betaEPO tùy theo Hb đo, đáp ứng tạo máu trước đó và tình trạng lâm sàng
Tiêu chuẩn loại trừ
BetaEPO
+ Sucrose sắt truyền tĩnh mạch
Khảo sát đặc điểm cơ địa ( Tuổi, giới, cân nặng,.. )
Khảo sát triệu chứng lâm sàng của thiếu máu, STMgđc, bệnh kết hợp. Đánh giá thiếu máu ( huyết đồ), tình trạng sắt ( Fe/ht; ferritin), HC lưới Đáp ứng tạo máu: tăng Hb trung bình/tháng và tỉ lệ tăng Hb ≥ 1g/dl/tháng; tỉ lệ đạt Hb ≥11 g/dl,..
Đánh giá lại liều thuốc tạo máu trong 1 tháng ( từ Tc đến T0)
Xét nghiệm kiểm soát mẩu trước khi điều trị
(Nguồn nước, test Coombs, tìm Hồng cầu trong phân)
Sơ đồ 2: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
2.3.2.Cỡ mẫu: 44 bệnh nhân
2.3.3.Các biện pháp điều trị trên mẩu
2.3.3.1. Thận nhân tạo chu kỳ
- Máy TNT: Máy Dialog của hãng B Braun, Đức
- Màng lọc: Low- Polysulfone (F7LPS) của hãng Fresenius - Dịch lọc: Dung dịch Bicarbonat
- Nước sử dụng: Nước máy thành phố đã qua xử lý hệ thống RO
- Đường mạch máu chạy thận: Dò động tĩnh mạch ở cẳng tay ( Fistula AV) - Thời gian chạy TNT mỗi bn là 3 lần/tuần x 4 giờ/lần chạy thận
Đáp ứng điều trị sau 1 tháng (T1), 2 tháng (T2) và 4 tháng (T4)
Kiểm tra huyết đồ ( mổi tháng); Ferritin/ht và sắt/ht (sau 1,2,4 tháng), HC lưới (sau 4 tháng)
Đánh giá hiệu quả điều trị sau 1 tháng(T1), 2 tháng (T2) và 4 tháng (T4) so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) về : Cải thiện một số TCLS thiếu máu, đáp ứng tạo máu theo thời gian (So sánh Hb trung bình; tăng Hb trung bình, tỉ lệ tăng Hb ≥ 1g/dl/tháng; tỉ lệ đạt Hb≥11 g/dl và duy trì Hb mục tiêu; chỉ số HC lưới; lượng thuốc tạo máu sữ dụng/tuần,..).
Hình 1: Bệnh nhân truyền sắt tĩnh mạch khi đang chạy thận nhân tạo chu kỳ
2.3.3.2. Thuốc tạo máu Beta Erythropoietin
- Sử dụng Beta Erythropoietin cho tất cả bn chạy thận nhân tạo chu kỳ tại khoa, liều lượng theo sơ đồ sữ dụng Beta Erythropoietin ( sơ đồ1)
- Thuốc đóng gói dưới dạng ống tiêm: 2000 UI/0,5ml ( BD: Neorecormon) - Đường tiêm: Tiêm dưới da
- Liều thường liều dùng là 20-40 đơn vị/kg x 3 lần/tuần tiêm dưới da (khoảng 2000 đơn vị x 3 lần/tuần). Tuy nhiên, liều tạo máu khởi đầu trong nghiên cứu là liều đang điều trị duy trì cho mổi bệnh nhân tùy theo đáp ứng tạo máu của tháng trước, tình trạng lâm sàng, đặc điểm cơ địa ( ĐTĐ, suy tim,..) và nhu cầu lao động ở mổi bênh nhân ( tuổi, nghề nghiệp,..)
- Đánh giá Hb qua huyết đồ và chỉnh liều theo sơ đồ điều trị Beta Erythropoietin - Khi đạt và duy trì mức Hb mục tiêu sau 1- 2 tháng có thể chuyển qua giảm liều
duy trì 50 đơn vị/kg/tuần hoặc 2.000 - 4.000 đơn vị/tuần
Hình 2 : Màng lọc F7HPS, betaEPO(NeoRecormon), sucrose sắt(Venofer)
- Hàm lượng: Ống sắt sucrose (BD: Venofer) 100mg/5ml cho truyền tỉnh mạch - Bổ sung sắt sucrose truyền tỉnh mạch song song với điều trị thiếu máu bằng
Beta Erythropoietin - Liều lượng:
o Ferritin huyết thanh < 200ng/ml: 100mg sắt/tuần
o Ferritin huyết thanh = 200-500 ng/ml: 50mg sắt/tuần.
o Ferritin huyết thanh = 500- 800ng/ml: 25mg sắt /tuần
o Ferritin huyết thanh > 800ng/ml: ngưng bù sắt
- Sau 1 tháng cho xét nghiệm lại ferritin huyết thanh, dựa vào nồng độ ferritin huyết thanh đo được để quyết định liều sắt tháng tiếp theo.
- Cách dùng: Sucrose sắt 100mg/5ml(Ống) pha NaCl 0,9% đủ 20 ml bơm TTM trong phiên chạy thận trong 30- 60 phút.
- Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của quá mẫn trong và sau khi chỉ định sắt sucrose ít nhất 30 phút
- Ngưng bù sắt 1tuần trước khi xét nghiệm tình trạng sắt cuối tháng thứ 4.
2.3.3.4. Các điều trị hỗ trợ
- Bn không được truyền máu trong quá trình điều trị BetaEythropoietin và sắt truyền tĩnh mạch.
- Bổ sung vitamin B1, B6, B12 (uống), vitamin C (tiêm TM, 1g/tuần) - Bù Albumin ( truyền tĩnh mạch) khi albumin máu giảm < 30g/l
- Điều trị hổ trợ khi có chỉ định: Thuốc hạ huyết áp, lợi tiểu, giảm a.uric máu, giãn vành, trợ tim nếu suy tim, kháng sinh khi có nhiễm trùng,..
2.3.4. Thu thập biến số
2.3.4.1. Các biến số cơ địa bn