Giả thuyết được chấp nhận nhất của Hội chứng chuyển hoá là sự đề kháng Insulin. Sự đề kháng insulin là khiếm khuyết tác dụng của Insulin (tế bào không sử dụng glucose hiệu quả vì chúng ít nhạy cảm với Insulin). Khi sự đề kháng Insulin mới hình thành, mức glucose máu bình thường vì tuyến tuỵ có thể sản xuất nhiều Insulin hơn để bù trừ cho sự đề kháng làm cho glucose máu vẫn được hấp thu. Một khi tuyến tuỵ không còn khả năng duy trì mức bình thường hoặc gần như bình thường của glucose máu nữa, ĐTĐ hình thành [42],[44]
Một yếu tố góp phần chủ yếu vào sự hình thành đề kháng Insulin là sự thừa acid béo trong tuần hoàn, được phóng thích từ khối mô mỡ lớn. acid béo tự do làm giảm sự nhạy cảm Insulin trong cơ, bằng sự ức chế hấp thu glucose qua Insulin. Glucose máu tăng làm tăng sự bài tiết Insulin của tuỵ dẫn đến tăng Insulin máu. Acid béo tự do làm gia tăng sản xuất glucose, triglyceride và bài tiết VLDL. Hậu quả là giảm sự biến đổi glucose thành glycogen và sự tích luỹ triglyceride. Insulin là một hormone chống phân giải
triglyceride quan trọng. Trong trường hợp đề kháng Insulin, sự gia tăng phân giải Triglycerid trong mô mỡ tạo ra nhiều acid béo hơn, điều này ức chế nhiều hơn nữa hiệu quả chống phân giải lipid của Insulin, tăng thêm sự phân giải mô mỡ [16],[13],[23].
Đề kháng Insulin còn chịu sự tác động của gen và yếu tố môi trường. Hội chứng chuyển hoá có 3 nhóm nguyên nhân gây bệnh tiềm ẩn, đó là: Béo phì và rối loạn mô mỡ, đề kháng insulin, tập hợp các yếu tố nguy cơ độc lập (Ví dụ những phân tử nguồn gốc ở gan, mạch màu, và miễn dịch) là những thành phần đặc biệt của HCCH. Những yếu tố khác như tuổi, tình trạng tiền viêm, tình trạng tiền đông, thay đổi hormone được xem như những yếu tố góp phần làm tăng thêm HCCH.