Được trình bày dưới dạng viên nén hàm lượng 200mg.
1.4.1.1. Cấu trúc
Mifepristone (MFP) có tên hóa học là (11- [4-(Dimethylanimo) Pheny] – 17 Hydroxyl -17[1- Propyny] – (11β, 17β) – Estra – 4,9 – dien – 3 One) và có công thức hóa học như sau: C29H35N1O2[68].
Mifepristone là một hóc môn Steroid, có tác dụng ngăn cản sự hoạt động của Progesteron và Glucocorticoid do tranh chấp mạnh mẽ với thụ thể tiếp nhận của hai chất này. Progesteron là loại hóc môn rất cần cho sự phát triển của thai nghén. Do đó, MFP có thể gây ngừng thai nghén và gây sẩy thai đặc biệt khi kết hợp với MSP.
1.4.1.2. Hấp thu, chuyển hóa và thải trừ
Mifepristone được dùng theo đường uống. Dược động học của Mifepristone được đặc trưng bởi sự hấp thu nhanh, thời gian bán hủy kéo dài 25–30 giờ và nồng độ vi mô cao trong huyết thanh sau khi uống liều ≥100 mg thuốc. Protein vận chuyển huyết thanh — α 1-acid glycoprotein (AAG) — điều chỉnh động học huyết thanh của Mifepristone ở người. Liên kết với glycoprotein hạn chế sự sẵn có trong mô của Mifepristone, giải thích rằng thể tích phân phối thấp và tốc độ thanh thải chuyển hóa thấp 0,55 L/kg mỗi ngày.
Ngoài ra, nồng độ mifepristone tương tự trong huyết thanh sau khi uống các liều duy nhất vượt quá 100 mg có thể được giải thích bằng sự bão hòa khả năng gắn kết của Glycoprotein huyết thanh. Mifepristone được chuyển hóa rộng rãi bằng cách khử methyl và hydroxyl hóa, các bước chuyển hóa ban đầu được xúc tác bởi Enzym Cytochrom P-450 CYP3A4. Ba chất chuyển hóa gần nhất, cụ thể là chất chuyển hóa monodemethyl hóa, didemethyl hóa và hydroxyl hóa của Mifepristone, tất cả đều giữ được ái lực đáng kể đối với thụ thể Progesterone và Glucocorticoid ở người [44].
Khi dùng Mifepristone để phá thai, cần phải lưu ý lựa chọn liều nhỏ nhất có thể, đặc biệt phải cẩn trọng sử dụng trên những người suy gan, suy thận.
1.4.1.3. Sử dụng trong sản khoa
Mifepristone là một loại thuốc có thể gây sẩy thai. Khi sử dụng đơn thuần trong giai đoạn đầu thai nghén, MFP gây sẩy thai khi sử dung liều từ 140-1600mg tỷ lệ phá thai thành công là 64 – 85%, hiệu quả phá thai đạt đến 95% nếu dùng phối hợp prostaglandin [68].
Mifepristone có khả năng làm mềm cổ tử cung và giãn cổ tử cung, cho nên MFP được sử dụng để chuẩn bị cho phá thai 3 tháng đầu, cũng như phá thai 3 tháng giữa. Ngoài ra, MFP còn có cơ chế làm mỏng niêm mạc tử cung với liều thấpgiảm xuống tương ứng khoảng 100 mg và 2–5 mg nên được dùng làm biện pháp tránh thai khẩn cấp, mà ở liều này không làm thay đổi hóc môn khác trong kỳ kinh
Mifepristone cũng được thử nghiệm về các ứng dụng khác trong sản phụ khoa như: điều trị lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung... Bên cạnh, thuốc MFP cũng được sử dụng để điều trị các bệnh khác dựa vào tác dụng kháng Glucocorticoid như bệnh Cushing hay làm giãn áp lực nhãn cầu trong bệnh glocom [68].
1.4.1.4. Tác dụng không mong muốn
Có rất ít tác dụng không mong muốn xảy ra sau khi uống MFP (nôn, buồn nôn, đau bụng, ra máu âm đạo). Những tác dụng không mong muốn này thường rất nhẹ, ít khi có ra máu âm đạo, nếu có ra máu âm đạo chỉ gặp với lượng ít 1.4.2. Misoprostol
Misoprostol (MSP) là dẫn chất tổng hợp có tác dụng như Prostaglandin E1, do hóng Searle sản xuất dưới dạng viờn nộn cú hàm lượng 200àg.
1.4.2.1. Cấu trúc
Misoprostol (MSP) có tên hóa học là: Methyl -11 (13E), 16 -Dihydroxy – 16 Methyl – 9 oxypropst – 13 – Enoate và công thức hóa học là C22H38O5
1.4.2.2. Hấp thu, chuyển hóa và thải trừ
Misoprostol hấp thu rất nhanh sau khi uống. Nồng độ cao nhất trong huyết tương là 30 phút sau khi uống, sau 70-80 phút khi đặt âm đạo và với đường dùng ngậm dưới lưỡi đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương sau 20 phút [72]. Thời gian bán hủy là 20-40 phút, thải trừ chủ yếu qua thận, thải trừ hầu hết sau 24 giờ.
Misoprostol có thể dùng đường uống, ngậm trong má, ngậm dưới lưỡi, đặt âm đạo, hoặc đặt vào trực tràng. Dùng thuốc đường âm đạo thì nồng độ đỉnh và nồng độ trung bình trong huyết tương thấp hơn đường uống, nhưng thời gian tác dụng lại dài hơn.
1.4.2.3.Tác dụng dược lý
Misoprostol là một Prostaglandin, cho nên MSP có tác dụng chung của Prostaglandin bao gồm gây co hoặc giãn cơ trơn phụ thuộc vào các thụ thể, làm thay đổi cấu trúc tổ chức tử cung, ức chế bài tiết dịch vị dạ dày, ức chế hoặc
thúc đẩy sự tập trung tiểu cầu làm tăng tính thấm thành mạch, làm giảm hormon Steroid ở hệ thống sinh dục, tiết niệu, ức chế các hormon phân giải lipid, giải phóng các chất trung gian dẫn truyền ở hệ thống thần kinh [72].
1.4.2.4. Ứng dụng của Misoprostol trong sản khoa
Misoprostol đầu tiên được dùng điều trị và phòng viêm loét dạ dày tá tràng sau đó được dùng trong sản khoa với tác dụng gây co cơ tử cung và làm chín muồi cổ tử cung, với các chỉ định:
* Dùng MSP trước khi làm thủ thuật như nong nạo, soi buồng tử cung, làm giảm nguy cơ tổn thương cổ tử cung, đặc biệt ở thì nong cổ tử cung giúp thủ thuật được tiến hành dễ dàng, an toàn, rút ngắn thời gian làm thủ thuật.
* Phá thai ngoài ý muốn.
* Phá thai bệnh lý: thai lưu, thai dị dang.
* Dự phòng và cầm máu sau đẻ 1.4.2.5. Các tác dụng không mong muốn
Những tác dụng không mong muốn của misoprostol gồm: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, đau bụng, rét... Tuy nhiên các tác dụng không mong muốn này thường nhẹ và đáp ứng với các thuốc điều trị thông thường. So với các Prostaglandin khác thì Misprostol ít tác dụng lên người bệnh cao huyết áp và hen. Các tác dụng không mong muốn thường mất đi sau khi dùng thuốc từ 3 đến 5 giờ
1.4.3. Cách sử dụng thuốc gây sẩy thai
Có nhiều tác giả đã thử nghiệm sử dụng thuốc gây sẩy thai với một số cách dùng khác nhau. Khi dùng đơn lẻ từng loại thuốc, vẫn có tác dụng gây sẩy thai, tuy nhiên hiệu quả không cao, có nhiều tác dụng phụ. Khi phối hợp đồng hiệp lực 2 loại thuốc MFP và MSP, hiệu quả cao hơn rõ rệt, tuy nhiên việc nghiên cứu liều đủ đùng để đạt hiệu quả cao nhất là rất quan trọng nhằm hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc.
1.4.3.1. Liều dùng:
- Mifepristone: Theo những nghiên cứu trước đây, người ta sử dụng 600mg MFP đường uống với Prostaglandin đặt âm đạo hay đường uống. Tuy nhiên, một nghiên cứu của Tổ chức y tế Thế giới (World Health Organization- WHO) đã nhận thấy rằng liều 200mg MFP phối hợp với Gemeprost (một biệt dược của prostaglandin), có thể gây sẩy thai hoàn toàn như với liều 600mg. Khi dùng với liều thấp hơn, tác dụng không mong muốn cũng giảm đi đáng kể. Tuy vậy, nếu dùng với liều thấp hơn (50mg hoặc 100mg) thì tỷ lệ gây sẩy thai thành công thấp hơn, tỷ lệ thai tiếp tục phát triển cao hơn so với liều 200mg. Vì vậy, liều 200mg MFP hiện nay được coi là liều thấp để gây sẩy thai mà cả thế giới đang áp dụng, tuy nhiên nhiều tác giả vẫn đang nghiên cứu liều MFP thấp có hiệu quả tương đương liều 200mg [44].
- Misoprostol: Liều sử dụng 400-800mcg tùy theo tuổi thai. Khi dùng đơn độc MSP theo tỏc giả Sheldon cú thể dựng liều 800àmg ngậm dưới lưỡi lặp lại 3 lần khi phá thai dưới 70 ngày vô kinh cho tỷ lệ thành công là 93,7% [66]. Khi dùng kết hợp với 200 mg MFP gây sẩy thai hoàn toàn đạt tới 95% 98%- trường hợp với tuổi thai đến 63 ngày vô kinh [72]. Liều 400mcg MSP theo WHO có thể áp dụng cho tuổi thai dưới 7 tuần [75].
Năm 2019 Trường Đại học sản phụ khoa Hoàng gia đã có hướng dẫn về PTNK tại nhà với liều lượng 200mg MFP sau 24-48 giờ ngậm hoặc đặt âm đạo 800àg MSP, nếu sau 3 giờ khụng sảy thai lặp lại 400àg MSP [64].
Đường dùng:
+ Mifepristone: Chỉ dùng được qua đường uống.
+ Misoprostol: hay dùng nhất là đường ngậm trong má và ngậm dưới lưỡi (được khuyên nên giữ thuốc cạnh má hoặc dưới lưỡi trong vòng khoảng 20-30 phút và sau đó nuốt phần còn lại của thuốc). Ngoài ra có thể dùng đường uống hoặc đặt âm đạo, tuy nhiên đường đặt âm đạo bất tiện cho khách hàng khi sử dụng nên ít được lựa chọn nhất.
1.4.3.2. Thời điểm dùng:
- Năm 2009 Bộ Y tế Việt Nam đã cho phép phá thai nội khoa cho tuổi thai đến hết 49 ngày được thực hiện tại Bệnh viện tuyến huyện trở lên. Thời điểm sử dụng: ngày thứ 1 uống 200mg MFP tại cơ sở y tế theo dõi sau uống 15 phút, sau 36-42 giờ tiếp tục ngậm hoặc uống 400àg MSP tại cơ sở y tế hoặc tại nhà.
Đối với tuổi thai 50- 63 ngày: ngày thứ 1 uống 200mg MFP, sau 36-48 giờ ngậm hoặc đặt cựng đồ 800àg MSP theo dừi tại cơ sở ớt nhất 3 giờ. Sau 2 tuần khám và đánh giá kết quả điều trị [5].
- Đến năm 2016, Bộ Y tế đã có những thay đổi về thời gian và liều dùng dựa trên nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước thể hiện tại tài liệu hướng dẫn Quốc gia (2016) về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản của Bộ Y tế cho phép sử dụng MFP và MSP để đình chỉ thai nghén với tuổi thai đến hết 12 tuần kể từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối cùng. Theo quy định này, với tuổi thai dưới 9 tuần thai phụ uống 200mg MFP tại cơ sở y tế, sau 24- 48 giờ dùng 400- 800àg MSP, nếu tuổi thai dưới 7 tuần cú thể uống tại phũng khỏm hay tại nhà tùy theo thuận tiện của khách hàng và tại phòng khám với tuổi thai đến hết 9 tuần, còn với tuổi thai từ 10-12 tuần sau khi uống 200mg MFP tại phòng khám 24- 48 giờ đặt túi cùng âm đạo 800 mcg MSP tại cơ sở y tế. Sau mỗi 3 giờ ngậm dưới lưỡi 400 mcg MSP, tối đa là 4 liều đến khi sẩy thai hoàn toàn. Nếu sau 3 giờ khi dùng liều MSP thứ 5 mà chưa sẩy thai, uống tiếp 200 mg MFP, cho khách hàng nghỉ 9-11 giờ, lặp lại các liều MSP như trên cho đến khi sẩy thai.
Nếu sau 2 lần theo phác đồ trên vẫn không sẩy thai thì chuyển sang phương pháp phá thai khác [7].
- Tại Trung tâm Kế hoạch hóa gia đình, Bệnh viện Phụ sản Trung ương, PTNK áp dụng phác đồ dùng 800mcg MSP sau 24 -48 giờ dùng MFP tuổi thai đến 7 tuần [8].
- Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên và Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên khách hàng khi bỏ thai được sử dụng phác đồ ngậm 800mcg MSP sau 36- 48 giờ dùng 200mg MFP với tuổi thai đến 7 tuần [20].
- Theo Hà Thị Vân Hồng, tại Bệnh viện Trung Ương Thái Nguyên áp dụng PTNK cho tuổi thai đến hết 7 tuần với phác đồ 200mg MFP, sau 24-48 giờ ngậm hoặc uống 800àg MFP tỷ lệ thành cụng đạt 96% (phỏc đồ sau 24h) và 98,1% (phác đồ sau 48h) [9].
1.5. Một số đặc điểm của phá thai nội khoa 1.5.1. Tính hiệu quả
Phá thai nội khoa được coi là thành công khi thai sẩy hoàn toàn mà không cần có sự trợ giúp của thủ thuật ngoại khoa. Phá thai nội khoa bằng MFP và MSP trong thai nghén 3 tháng đầu có tỷ lệ thành công khá cao. Phá thai nội khoa thất bại được định nghĩa là: khi phá thai phải cần đến can thiệp ngoại khoa, có thể do thai vẫn tiếp tục phát triển, sẩy thai không hoàn toàn, băng huyết. Sau khi uống MFP nhưng chưa uống MSP, dưới 5% phụ nữ đã sẩy thai.
Đa số phụ nữ sẩy thai trong vòng 24 giờ sau khi uống MSP, nhưng quá trình này cũng có thể kéo dài đến 2 tuần mới hoàn tất.
Theo tác giả Nguyễn Như Ngọc khi so sánh PTNK giữa 2 phác đồ: MSP đơn thuần và có kết hợp MFP + MSP cho thấy rằng: Tỷ lệ thành công chiếm 76,2%
ở phụ nữ được chỉ định dùng Misoprostol đơn thuần so với 96,5% phác đồ Mifepristone + Misoprostol (RR 0,79, khoảng tin cậy 95% 0,73–0,86). Như vậy MFP + MSP hiệu quả hơn đáng kể so với sử dụng MSP đơn thuần để phá thai nội khoa sớm [58]. WHO cũng đã khẳng định khi kết hợp MFP và MSP cho hiệu quả cao hơn sử dụng đơn độc MSP và gây ra ít tác dụng không mong muốn hơn [75].
1.5.2. Sự an toàn
Phá thai nội khoa được Bộ Y tế Việt Nam xem là một trong những phương pháp phá thai an toàn, được đưa vào hướng dẫn quốc gia cho phép sử dụng phá thai đến tuổi thai 22 tuần bởi các bác sỹ sản khoa đã được đào tạo [5].
Phá thai sớm bằng nội khoa với MFP và MSP trong những cơ sở được kiểm soát là rất an toàn. Tuy nhiên sự an toàn còn phụ thuộc vào việc thai phụ tuân thủ dùng thuốc theo đúng phác đồ và phát hiện sớm các tác dụng không mong muốn cũng như các biến chứng sau dùng thuốc dưới sự tư vấn đầy đủ của thầy thuốc. Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã khẳng định được tính an toàn của phá thai nội khoa, không có loại thuốc nào gây ra các hậu quả lâu dài cho sức khỏe người phụ nữ [37], [45].
Năm 2018 một nghiên cứu tại Nepal cho thấy rằng PTNK an toàn và hiệu quả với tỷ lệ phá thai thành công 96,9% và không có biến chứng nào nghiêm trọng, được thực hiện bởi các Dược sỹ được đào [69].
Bên cạnh đó, theo nghiên cứu của Lê Hồng Cẩm 2011 khi nghiên cứu về PTNK trên bệnh nhân có sẹo mổ lấy thai còn cho thấy MFP và MSP cũng an toàn và hiệu quả cao ở thai phụ có vết mổ lấy thai cũ [12].
1.5.3. Các tác dụng không mong muốn và hướng xử trí
Tác dụng không mong muốn của thuốc là tác dụng có hại xảy ra ngoài ý muốn khi dùng một thứ thuốc đúng liều, đúng đường dùng nhằm chữa bệnh, phòng bệnh hoặc chẩn đoán. Tác dụng không mong muốn của phá thai nội khoa chính là tác dụng phụ của MFP và MSP. Khách hàng thường được biết trước những tác dụng này là nhờ quá trình tư vấn của thầy thuốc trước khi sử dụng.
Thông thường những tác dụng không mong muốn dễ dàng được xử trí khi gặp và không ảnh hưởng đến sức khỏe khách hàng.
* Các tác dụng phụ thường gặp như sau:
* Đau quặn bụng
Đau quặn bụng là tác dụng phụ được mong đợi khi PTNK, đau bụng là do co bóp cơ tử cung để tống thai ra ngoài, đây là động lực gây sẩy thai, phần lớn
khách hàng đều chấp nhận nó. Chỉ có một số ít là phải uống thuốc giảm đau.
Đau bụng có thể xuất hiện sau khi uống MFP nhưng thường chỉ xuất hiện sau uống MSP, đau nhiều nhất khi thai chuẩn bị sẩy và đang sẩy sau đó đau giảm dần.
Theo Grossman D và cộng sự khi nghiên cứu trải nghiên cơn đau do PTNK tại Nepal, Việt Nam và Nam phi cho thấy rằng với thang điểm 10, thì mức đau trung bình của các đối tượng là 5,2 điểm (trong đó Nepal là 6,1 điểm; 6,7 điểm ở Việt Nam và 7,1 ở Châu Phi) [41].
Hướng xứ trí: nằm hoặc ngồi ở tư thế thoải mái, có thể chườm ấm vùng bụng dưới, nếu khách hàng vẫn đau nhiều không chịu nổi có thể dùng thuốc giảm đau, thầy thuốc kê sẵn thuốc giảm đau cho khách hàng khi cần có thể sử dụng ngay. Tuy nhiên, chỉ có một số rất ít khách hàng cần sử dụng thuốc giảm đau. Liều dùng: Paracetamol 500-1000mg, cách mỗi 6h. Hoặc Ibuprofen 200mg. Việc sử dụng Ibuprofen có thể có hiệu quả giảm đau tốt hơn sử dụng Paracetamol, và cả hai thuốc này đều không gây giảm tác dụng của MSP
Theo Livshits khi nghiên cứu về tác dụng giảm đau của Paracetamol và Ibuprofen cho thấy rằng Ibuprofen có hiệu quả cao trong việc giảm đau khi phá thai bằng thuốc. Ngoài ra, nhận thấy rằng việc sử dụng NSAID Ibuprofen không ảnh hưởng đến hoạt động của Misoprostol cũng không làm tăng tỷ lệ can thiệp thủ thuật [51].
Theo nghiên cứu của Hamoda và cộng sự thấy rằng trong số 4.343 phụ nữ phá thai nội khoa, 3.139 (72%) được hỏi về thuốc giảm đau, trong đó 3.054 (97%) cần sử dụng thuốc giảm đau đường uống [43]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Khoa Nguyên cho thấy có 38,9% thai phụ có sử dụng thuốc giảm đau trong phá thai nội khoa [15].
* Ra máu âm đạo
Ra máu âm đạo cũng giống như đau bụng, đây cũng là tác dụng thường gặp, ra máu thường nhiều hơn và kéo dài hơn 1 chu kỳ kinh nguyệt bình thường
nhưng không ảnh hưởng đến nồng độ Hemoglobin. Dấu hiệu ra máu kéo dài làm cho khách hàng thấy phiền lòng nhất khi phải PTNK. Lượng máu mất liên quan đến tuổi thai, máu ra nhiều nhất vào khoảng 3 - 6 giờ sau khi dùng MSP, sau sẩy thai lượng máu ra giảm dần nhưng sự ra máu thấm giọt, lốm đốm kéo dài khoảng hơn 1 tuần rồi mới chấm dứt hẳn. Nếu chảy máu quá nhiều hoặc ra máu nhiều kéo dài gây nên rối loạn huyết động, làm giảm nồng độ Hemoglobin.
Nghiên cứu của Nguyễn Khoa Nguyên thì thời gian ra máu khoảng 7 đến 10 ngày chiếm tỷ lệ 53,5%, thời gian ra huyết trung bình là 10±3,6 ngày, thời gian ra thai trung bình 4±3,1 giờ [15]. Theo Đinh Xuân Triện thời gian sẩy thai trung bình là đối với tuổi thai 7 tuần là 3,1±1,83 giờ sau uống MSP, thời gian ra huyết trung bình là 10,11±5,59 ngày [8].
Biểu hiện ra máu âm đạo nhiều là mỗi giờ thấm ướt 2 băng vệ sinh dày, liên tiếp trong 2 giờ. Nguyên nhân thường do thai sẩy dở dang lúc này xử trí:
Khi không có ảnh hưởng đến toàn trạng: Nếu thấy sẩy thai tiến triển, đang thập thò cổ tử cung thì gắp thai, rau và dùng các thuốc tăng co như: Oxytocin, MSP, nếu ứ dịch buồng tử cung thì hút cầm máu. Khi có ảnh hưởng đến toàn trạng phải vừa hồi sức vừa thực hiện thủ thuật. Tư vấn về sự ra máu trong PTNK cho khách hàng rất cần thiết. Cung cấp những thông tin về sự ra máu gây đe dọa sức khỏe để họ cần quay lại tái khám [24].
Các nghiên cứu của các tác giả Đinh Xuân Triện, Nguyễn Khoa Nguyên và Hà Thị Vân Hồng chưa ghi nhận trường hợp nào có biến chứng ra máu nhiều ảnh hưởng đến toàn trạng phải truyền máu [8], [9], [15].
* Tác dụng không mong muốn khác
+ Buồn nôn, nôn là triệu chứng không đặc hiệu. Buồn nôn có thể giảm đi sau vài giờ sử dụng MSP. Nôn và buồn nôn có thể gặp ở khách hàng có thai do tình trạng nghén gây nên, và có thể tăng lên khi sau khi sử dụng các thuốc gây sẩy thai. Theo tác giả Hà Thị Vân Hồng khi nghiên cứu về tác dụng không mong muốn cho thấy các thai phụ trong nghiên cứu chủ yếu gặp triệu chứng: