Trong nghiên cứu của chúng tôi, từ ngày 15 tháng 12 năm 2020 đến ngày 17 tháng 12 năm 2021, tổng cộng 16.235 người tình nguyện tham gia từ 18 tuổi trở lên đã được sàng lọc và 13.266 người được chọn tại 11 địa điểm (01 Hà Nội, 07 Hưng Yên, 01 Long An, 02 Tiền Giang) vào nhóm A, B và C (C1 và C2) của thử nghiệm, được phân nhóm ngẫu nhiên và tiêm ít nhất một liều sản phẩm nghiờn cứu, trong đú 9.043 đối tượng tiờm VXNC (Nanocovax 25àg) và 4.223 đối tượng tiêm giả dược. Đặc điểm đối tượng người tình nguyện trong cả hai nhóm: tuổi trung bình là 42,1; tỷ lệ nam giới (53,0%) cao hơn so với nữ giới (47,0%). Đa số đối tượng tham gia nghiên cứu dưới 60 tuổi, còn nhóm tuổi trên
60 chiếm 10,8%. Dân tộc kinh chiếm đa số với 99,4% đối tượng tham gia nghiên cứu (bảng 3.1). Về đặc điểm nhân trắc học của các đối tượng nghiên cứu trong nhóm giả dược và VXNC cho thấy, chiều cao trung bình của đối tượng nghiên cứu là 160,4±7,7 cm, cân nặng trung bình là 58,9±9,9 kg và BMI trung bình là 22,8±3,07 kg/m2, BMI trên 30 chiếm tỷ lệ rất thấp chỉ có 2,1%. Sự khác biệt giữa hai nhóm về đặc điểm nhân trắc là không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. (bảng 3.2).
Đặc điểm đối tượng trong nghiên cứu của chúng tôi gần tương đương với nghiên cứu của Song J. Y. và CS (2023) với vắc xin GBP510/AS03 tại 06 quốc gia (Hàn Quốc, Philippines, Thái Lan, Việt Nam, Ukraine và New Zealand) trên 4.036 đối tượng tham gia, đa số là người Đông Nam Á (81,5%), nam giới (59,1%), tuổi trung bình 38,2±13,8 tuổi, 94,7% độ tuổi 18-64, BMI trung bình là 23,7±4,3 kg/m2. Điểm khác biệt ở đây là số lượng đối tượng tham gia nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn [134].
So sánh với một số nghiên cứu vắc xin khác, đối tượng nghiên cứu của chúng tôi có khác về địa điểm nghiên cứu, số lượng người tham gia và tuổi trung bình thấp hơn, chủng tộc người khác (người Đông Nam Á), tỷ lệ béo phì chiếm khá ít, cụ thể như: tác giả Polack F.P. và CS (2020) với vắc xin BNT162b2 (Pfizer) tại đa quốc gia, trên 43.448 đối tượng, tuổi trung bình là 52, 42% trên 55 tuổi, 49%
là nữ, 83% người da trắng, 35% bị béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2) [111]. Nghiên cứu Baden L.R. và CS (2020) với vắc xin mRNA-1273 (Moderna) tại Hoa Kỳ trên 30.420 người, tuổi trung bình là 51,4, nữ giới chiếm 47,3%, đối tượng trên 65 tuổi chiếm 24,8% và đa số là người da trắng (79,2%); BMI trung bình là 29,3±6,8 kg/m2 [115]. Heath P.T. và CS (2021) với vắc xin NVX-Co2373 tại Vương Quốc Anh trên 15.139 đối tượng, tuổi trung bình là 56, 48,4% là nữ, tuổi 65 trở lên chiếm 27,9%, và 94,5% là người da trắng [129]. Nghiên cứu của Hernandez- Bernal F. và CS (2023) với vắc xin Abdala tại Cuba trên 48.290 người, có tuổi
trung bình là 48,9, đa số là nữ (52,4%), 52,2% là người mestizo, 26,1% là người da trắng, BMT trung bình là 26,5 ± 4,3 kg/m2 [132].
Ở nhóm A (giai đoạn 1) thực hiện tiêm VXNC đủ 2 mũi 100% các đối tượng theo dự kiến. Ở nhóm B (giai đoạn 2), tiêm mũi 2 được 98,3% (236/240) so với mũi 1. Nhóm C1 (giai đoạn 3a), tiêm mũi 2 được 98,1% (985/1.004) so với mũi 1. Ở nhóm C2 (giai đoạn 3b), tiêm mũi 2 được 95,6% (11.471/12.002) so với mũi 1. Tổng cả 3 nhóm tiêm mũi 2 đạt 95,8% (12.712/13.266) so với mũi 1, số người tham gia nghiên cứu cứu tiêm mũi 2 giảm đi so với mũi 1 là 554 trường hợp chiếm 4,2% (bảng 3.3). Tỷ lệ bỏ cuộc là dưới 10% theo quy định về nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng là chấp nhận được. Tổng số đối tượng tham gia nhóm B và C (giai đoạn 2 và 3) là: 13.246 (trong đó nhóm giả dược: 4.223 và nhóm VXNC:
9.023). Số đối tượng tham gia phân tích AE mũi 1 là 13.266 (giả dược là 4.223 và VXNC là 9.043); số đối tượng phân tích AE mũi 2 là 12.712 trong đó nhóm giả dược là 4.051 và nhóm dúng VXNC là 8.661 (bảng 3.4).
Để đánh giá tính an toàn của vắc xin phòng COVID-19, chúng tôi cũng như các tác giả trên thế giới đều thông qua các biến cố bất lợi (AEs) xảy ra sau tiêm vắc xin.
Trong thực hành nghiên cứu lâm sàng vắc xin, để thuận lợi cho việc đánh giá, xử lý các phản ứng không mong muốn sau tiêm chủng, nhà nghiên cứu thường phân chia ra 4 loại AE cần quan tâm như sau: biến cố bất lợi trong dự kiến; biến cố bất lợi ngoài dự kiến; biến cố bất lợi cần thăm khám y khoa (MAAE); Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE). Quá trình nghiên cứu đánh giá tính an toàn được thực hiện trong suốt thời gian nghiên cứu. Các thời điểm cần đánh giá bao gồm, đánh giá các biến cố bất lợi xảy ra sau 60 phút, sau 7 ngày, sau 28 ngày sau tiêm từng mũi vắc xin.
Biến cố bất lợi (AE) là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình thử nghiệm lâm sàng ảnh hưởng đến đối tượng
tham gia thử nghiệm lâm sàng, có hoặc không có liên quan đến sản phẩm thử lâm sàng [143].
- Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng là các biến cố bất lợi xảy ra trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mà bản chất hoặc mức độ nặng hoặc mức độ đặc hiệu hay hậu quả đối với đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng của biến cố khác với mô tả hoặc chưa được cân nhắc, mô tả trước trong đề cương nghiên cứu hoặc các tài liệu nghiên cứu có liên quan [143].
- Biến cố bất lợi cần thăm khám y tế (MAAE) là AE dẫn đến thăm khám y tế mà không phải là cuộc thăm khám định kỳ để khám sức khỏe hoặc tiêm chủng, chẳng hạn như một lần vào phòng cấp cứu hoặc một lần thăm khám bác sĩ đột xuất vì bất kỳ lý do gì. Các AE, bao gồm các dấu hiệu sinh tồn bất thường, được xác định trong một chuyến thăm khám định kỳ hoặc trong các lần khám bệnh theo lịch trình sẽ không được coi là MAAE.
- Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) là biến cố bất lợi có thể dẫn tới một trong các tình huống sau đây trên đối tượng tham gia thử nghiệm lâm sàng [143]: Tử vong; Đe dọa tính mạng; Phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện; Tàn tật, thương tật vĩnh viễn hoặc nghiêm trọng; Dị tật bẩm sinh hoặc dị dạng cho thai nhi của đối tượng nghiên cứu; Tình huống mà phải có can thiệp y khoa phù hợp để ngăn chặn hoặc phòng tránh một trong những tình huống được liệt kê ở trên hoặc các tình huống khác có ý nghĩa về mặt y khoa theo nhận định của nghiên cứu viên tại điểm nghiên cứu.
Các phản ứng tại chỗ trong dự kiến thường xảy ra là: đau, nhạy cảm đau, sưng (nổi cục), quầng đỏ, ngứa xung quanh nốt tiêm. Các phản ứng toàn thân trong dự kiến thường được quan tâm là: sốt nhẹ hoặc vừa, đau đầu, mệt, buồn nôn hoặc nôn, đau cơ, đau khớp, tiêu chảy, ớn lạnh, một số rối loạn về huyết học, sinh hóa tạm thời. Việc đánh giá các phản ứng không mong muốn sau khi tiêm cũng được đánh giá thông qua các phản ứng tại chỗ và toàn thân của đối
tượng sau khi tiêm. Trong nghiên cứu của chúng tôi 13.266 người tình nguyện được sử dụng ít nhất một liều SPNC sẽ được ghi nhận các biến cố bất lợi để đánh giá an toàn. Kết quả cho thấy:
Sau tiêm 60 phút tần suất xuất hiện các AEs tại chỗ thấp sau cả mũi tiêm 1 và mũi tiêm 2, tỷ lệ các AE tại chỗ sau tiêm mũi 2 có xu hướng giảm so với sau tiêm mũi 1 nhưng những người được tiêm vắc xin có tỷ lệ thấp hơn không đáng kể so với những người dùng giả dược. Cụ thể, đau và nhạy cảm đau tại chỗ tiêm thường gặp nhất trong số các trường hợp tiêm VXNC, với tỷ lệ 2,43%
và 0,54% sau tiêm mũi 1, 1,36% và 0,05% sau tiêm mũi 2. Hầu hết các AE xảy ra trong khoảng 1 đến 3 ngày sau tiêm, sau đó tự khỏi và không cần can thiệp y khoa. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm tiêm VXNC và nhóm giả dược sau tiêm 60 phút về các AE tại chỗ:
đau tại chỗ tiêm, với mũi 1 giả dược 2,72% so với 2,43% nhóm VXNC (p>0,05); với mũi 2 giả dược là 1,06 so với 1,36 nhóm VXNC (p>0,05). Dấu hiệu nhạy cảm đau ở mũi 1: 0,38% với giả dược so với 0,54% nhóm tiêm VXNC; mũi 2 giả dược và nhóm tiêm VXNC đều có 0,05%. Các dấu hiệu khác hầu như không xuất hiện. (bảng 3.5).
Tỷ lệ các AE toàn thân trong dự kiến xảy ra sau tiêm 60 phút thường gặp cao hơn ở những người tiêm vắc xin so với những người dùng giả dược. Tỷ lệ này giảm nhẹ sau mũi tiêm 2 nhưng vẫn cao hơn ở những người được tiêm vắc xin so với những người dùng giả dược, thường gặp nhất là sốt (0,45% mũi 1 so với 0,2% mũi 2 đối với VXNC và 0,4% mũi 1 so với 0,15% mũi 2 của giả dược). Tiếp theo là đau đầu, mệt mỏi và đau cơ, tuy nhiên xuất hiện với tần suất rất thấp. Hầu hết các AE toàn thân là nhẹ (độ 1) và cũng xảy ra trong vòng 1–
3 ngày sau liều 1 hoặc 2 và hồi phục trong thời gian theo dõi (bảng 3.6).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Song J.Y và CS (2023) trên vắc xin GBP510/AS03 về an toàn, 30 phút sau tiêm chỉ
gặp AE toàn thân ở 06 người tham gia, chiếm 0,2% [134]. Sự khác biệt này là do chúng tôi theo dõi trong 60 phút sau mỗi mũi tiêm ở điểm nghiên cứu.
Trong vòng 7 ngày sau tiêm, tần suất và mức độ các AE tại chỗ trong dự kiến mũi 1 cao hơn mũi 2, trong đó tỷ lệ các AE nhóm tiêm giả dược cao hơn không đáng kể so với nhóm tiêm VXNC trong cả 2 liều tiêm, hầu hết các AE này là độ 1 (nhẹ), sự khác biệt giữa hai nhóm chỉ quan sát thấy với AE đau tại chỗ tiêm độ 2 trở lên và nhạy cảm đau mức độ 1 (nhẹ) là có ý nghĩa thống kê (p<0,05). AEs thường gặp nhất là đau tại chỗ tiêm, tổng số nhóm giả dược gặp sau mũi 1 và 2 lần lượt là: 35,7% + 1,6% (37,3%) và 20,7% + 0,57% (21,27%), trong khi đó nhóm tiêm VXNC là 34,5% + 1,2% (35,7%) và 20,2% + 0,59%
(20,79%). Ít gặp hơn là nhạy cảm đau và ngứa tại ví trí xung quanh nốt tiêm.
(bảng 3.7).
Tương tự, tỷ lệ các AE trong dự kiến toàn thân xảy ra trong vòng 7 ngày với tần xuất thấp, sau tiêm ở mũi 1 đều cao hơn so với mũi 2 và gặp ở nhóm tiêm giả dược cao hơn so với nhóm VXNC, mức độ đa số là độ 1 (nhẹ). Sự khác biệt giữa hai nhóm chủ yếu sau tiêm mũi 1, bao gồm đau cơ, đau khớp, buồn nôn và mệt ở mức độ 1 (nhẹ) là có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Thường gặp nhất là đau cơ (22,77% và 11,19% với giả dược; 20,50% và 10,80% với nhóm tiêm VXNC), tiếp theo buồn nôn (16,92% và 7,63% đối với giả dược;
14,82% và 7,60% đối với nhóm tiêm VXNC); đau khớp (16,07% và 7,38% đối với giả dược; 14,46% và 6,80% đối với nhóm tiêm VXNC) (bảng 3.8).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi về tỷ lệ gặp các AE trong dự kiến tại chỗ, toàn thân xảy ra trong vòng 7 ngày sau tiêm tương tự nghiên cứu của Polack F.P. và CS (2020) trên vắc xin Pfizer khi đánh giá an toàn, tuy nhiên tỷ lệ gặp AE tại chỗ và toàn thân của vắc xin Pfizer cao hơn, cụ thể các AE tại chỗ trong vòng 7 ngày sau khi tiêm phổ biến đau tại chỗ tiêm gặp cao hơn ở người trẻ dưới 55 tuổi (83% sau mũi 1, 78% sau mũi 2) và hầu hết là nhẹ đến trung bình, gặp ít hơn nhiều là đỏ và sưng tấy tại chỗ tiêm. Các AE toàn thân cũng
xảy ra cao hơn ở người dưới 55 tuổi và sau tiêm mũi 2 so với mũi 1, thường gặp nhất là mệt mỏi (59%), đau đầu (52%), sốt (16%) [111].
Tương tự, tỷ lệ AE trong vòng 7 ngày sau tiêm của nghiên cứu này cũng thấp hơn với tác giả Baden L.R. và CS (2020) trên vắc xin Moderna cho biết về AE tại chỗ ở nhóm tiêm vắc xin đều cao hơn so với giả dược, thường gặp nhất là đau tại chỗ tiêm (86,0%), ít gặp hơn và đỏ và sưng tấy vùng tiêm, đa số mức độ nhẹ (độ 1) và trung bình (độ 2), kéo dài từ 2 – 3 ngày. Các AE toàn thân nhóm tiêm vắc xin cũng cao hơn, thường gặp nhất là mệt mỏi, nhức đầu, đau cơ và đau khớp [115].
Ở nghiên cứu với các vắc xin khác cũng cho thấy các AE xuất hiện tại chỗ và toàn thân sau mỗi mũi tiêm giống với nghiên cứu của chúng tôi trên Nanocovax , tuy nhiên tần suất gặp cao hơn, cụ thể: vắc xin AstraZeneca hầu hết các AE đều ở mức độ nhẹ và trung bình với các AE thường gặp nhất là đau/
nhức vùng tiêm (67% và 50% ở người không dùng và dùng paracetamol dự phòng), mệt mỏi (70% và 71% với 2 nhóm không dùng và dùng paracetamol dự phòng), nhức đầu (68% và 61% ở 2 nhóm), khó chịu (61% và 48%) và đau cơ (60% và 48%) [117]. Nghiên cứu của Sadoff J. và CS (2021) trên vắc xin Janssen, tỷ lệ đau tại chỗ tiêm là phản ứng phổ biến nhất (48,6% ); các phản ứng toàn thân thường gặp nhất là nhức đầu (38,9%), mệt mỏi (38,2%), đau cơ (33,2%) và buồn nôn (14,2%) [122]. Báo cáo của Ella R. và CS (2021) về vắc xin Coronavac cho thấy các AE thường gặp nhất là đau chỗ tiêm (5%), nhức đầu (3%), mệt mỏi (3%), sốt (2%) và buồn nôn. hoặc nôn mửa (2%), tất cả các AE chủ yếu là nhẹ (69%) hoặc trung bình (31%) [127].
Kết quả tương tự cũng gặp ở nghiên cứu của Heath P.T và CS (2021) với vắc xin Novavax, 7 ngày sau tiêm tần suất AE tại chỗ của nhóm tiêm vắc xin cao hơn so với giả dược, trong số những người nhận vắc xin, nhạy cảm đau và đau tại chỗ tiêm thường gặp nhất, sau liều đầu tiên là 53,3% và 29,3%, sau liều thứ 2 lần lượt là 76,4% và 51,2%; các AE này hầu hết mức độ nhẹ và trung
bình, sẽ hết sau 2 - 3 ngày. Tần suất AEs toàn thân ở nhóm tiêm vắc xin cũng cao hơn so với tiêm giả dược, trong số những người tiêm vắc xin, AEs toàn thân thường gặp nhất là đau đầu, đau cơ và mệt mỏi sau cả liều tiêm đầu tiên (lần lượt là 24,5%, 21,4% và 19,4%) và liều thứ hai (40,0%, 40,3% và tương ứng là 40%), đa số mức độ 1 và 2, tồn tại trong 1,6 đến 2 ngày [129].
Nghiên cứu của Song J.Y. và CS (2023) trên vắc xin GBP510/AS03 thấy, AE trong dự kiến 7 ngày sau tiêm ở nhóm vắc xin nghiên cứu cao hơn so với vắc xin đối chứng, đau tại chỗ tiêm là AE phổ biến là 56,7%, ít gặp hơn là đỏ chỗ tiêm với tỷ lệ là 5,3% và sưng tấy vùng tiêm là 5,6%. AEs toàn thân, phổ biến nhất là đau đầu (29,9%), mệt mỏi (31,1%) và đau cơ (30,5%), các tác dụng phụ toàn thân sau liều 1 và 2 là tương tự nhau. Hầu hết các AE trong dự kiến tại chỗ và toàn thân có mức độ mức độ nhẹ (độ 1) và trung bình (độ 2), thời gian kéo dài trung bình 1,3-3,1 ngày [134].
Tóm lại, các bến cố bất lợi trong nghiên cứu của chúng tôi được đánh giá cụ thể sau từng mũi tiêm ở thời điểm 60 phút, trong vòng 7 ngày thông qua phản ứng phụ tại chỗ, phản ứng phụ toàn thân và phản ứng phụ nghiêm trọng nặng. Tuy nhiên chúng tôi chỉ nhận thấy sau tiêm vắc xin có các phản ứng phụ tại chỗ và toàn thân. Không có các phản ứng phụ nghiêm trọng mức độ nặng.
Về tỷ lệ gặp các AE tại chỗ, toàn thân trong dự kiến sau mũi tiêm 1 cao hơn so với sau mũi tiêm 2 ở cả hai thời điểm 60 phút và trong vòng 7 ngày, nhưng đều xuất hiện với tần suất rất thấp. Nguyên nhân có thể là do sau tiêm mũi 1 người tình nguyện lo lắng, quan tâm về các tác dụng phụ của SPNC nên theo dõi, báo cáo AE gặp nhiều hơn, đến sau tiêm mũi 2 người tình nguyện đã quen, yên tâm với tác dụng phụ sẽ gặp của SPNC nên giảm các báo cáo về AE sau tiêm. Còn tỷ lệ gặp AE ở nhóm tiêm giả dược cao hơn so với nhóm tiêm VXNC nhưng tỷ lệ này cao hơn không đáng kể và hầu như không có ý nghĩa thống kê.
Đánh giá AEs ngoài dự kiến, trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ gặp AE ngoài dự kiến chung là 8,01%, tỷ lệ gặp ở nhóm tiêm vắc xin (7,7%) thấp
hơn so với giả dược (8,9%), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
Nếu xét theo mức độ liên quan đến SPNC, chủ yếu gặp AE không có liên quan đến SPNC. Tuy nhiên tỷ lệ AE ngoài dự kiến chắc chắn liên quan đến VXNC (0,42%) cao hơn so với sử dụng giả dược là 0,17%, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05 (bảng 3.9). Các AE ngoài dự kiến chắc chắn liên quan đến sử dụng VXNC gồm ngứa mề đay, đau khớp, sốt sau tiêm, nhịp tim nhanh, đau đầu, tăng huyết áp độ 1. Hầu hết không cần điều trị y khoa ngoại trừ 02 trường hợp ngứa mề đay và đau đầu, sau đó tất cả đã hồi phục hoàn toàn.
Xét theo mức độ nặng, AE ngoài dự kiến chủ yếu có mức độ nhẹ, gặp ở 6,21% (562/9.043) nhóm tiêm VXNC và 7,25% (306/4.223) ở nhóm giả dược.
AE ngoài dự kiến đe dọa tính mạng gặp ở 04 đối tượng (0,04%) nhóm tiêm VXNC thấp hơn so với 07 đối tượng (0,17%) nhóm tiêm giả dược, là mắc COVID-19 đe dọa tính mạng, không liên quan đến VXNC, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,05). AE ngoài dự kiến mức độ nặng gặp ở 29 đối tượng (0,32%) ở nhóm tiêm VXNC và 14 đối tượng (0,33%) nhóm giả dược. Ở nhóm VXNC, AE ngoài dự kiến nặng được đánh giá là có thể liên quan đến VXNC là dị ứng nổi mề đay, đau nửa đầu, tăng huyết áp, tăng nhịp tim nhưng tất cả đều hồi phục không để lại di chứng (bảng 3.9).
Kết quả của chúng tôi khác với nghiên cứu của Heath P.T và CS (2021) trên vắc xin Novavax, tỷ lệ AEs ngoài dự kiến ở nhóm nhận vắc xin cao hơn so với những người dùng giả dược (25,3% so với 20,5%) [129].
Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến cần thăm khám y khoa (MAAE), không bao gồm lần thăm khám thường quy theo lịch trong nghiên cứu, có 586 (4,41%) biến cố bất lợi ngoài dự kiến cần thăm khám y khoa (là MAAE), trong đó tỷ lệ gặp ở nhóm tiêm giả dược là 5,02% (212 trường hợp) cao hơn so với nhóm tiêm VXNC tỷ lệ này là 4,13% (374 trường hợp), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05 (bảng 3.10).