Đích đến cuối cùng trong nghiên cứu vắc xin đó là giảm tần số mắc bệnh, tuy nhiên, nó cũng có thể dựa vào các “đích đến” khác, chẳng hạn như tỷ lệ nhiễm vi rút hoặc các tương quan giữa miễn dịch và khả năng bảo vệ cá thể.
Trong nghiên cứu này, nhóm A (Gđ 1) đến ngày 24/02/2021, có kết quả đánh giá an toàn và miễn dịch sau 42 ngày tiêm SPNC mũi 1, được Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Quốc gia họp đánh giá ngày 24/05/2021 (biên bản họp số 27/BB-HĐĐĐ ngày 24/05/2021). Cùng ngày 24/05/2021, Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Quốc gia họp thẩm định đề cương thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 vắc xin Nanocovax. Như vậy, nghiên cứu Nhóm B và C (Gđ 2,3) đã được thiết kế và được các cơ quan chức năng chấp thuận “gối đầu”, để mong muốn nhanh nhất có kết quả sơ bộ đánh giá được vắc xin, tham gia phòng chống dịch.
Nghiên cứu các đối tượng nhóm B, C (Gđ 2, 3) có cùng thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chiếu giả dược, có cùng thời gian “bắt ca COVID-19”, trong khoảng tháng 6 đến tháng 12/2021, là thời gian dịch bùng phát, và cùng các mốc thời gian để đánh giá VE của vắc xin.
Vắc xin Pfizer đã cấp phép cho thấy cũng có nghiên cứu “gối đầu” phase 2 và phase 3, tương tự như vắc xin Nanocovax [111].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đánh giá hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax 25àg dựa trờn số ca mắc COVID-19 cú triệu chứng lõm sàng ở bất
kỳ mức độ nào và được xác nhận về mặt vi rút học (RT-PCR (+) dịch tỵ hầu), xảy ra sau 14 ngày (từ ngày 15) sau tiêm mũi 2, so với giả dược, cho đến thời điểm phân tích thống kê, đạt số ca mắc, trên tổng số 13.246 người tình nguyện được theo dõi. Thời điểm phân tích thống kê đạt số ca mắc sử dụng phương pháp xấp xỉ Lan-DeMets O'Brien-Fleming).
Vì dịch bùng phát, chúng tôi không thực hiện phân tích được hiệu lực bảo vệ với mốc 35% (24 ca mắc COVID-19), 70% (48 ca mắc COVID-19) và sau đó đã ghi nhận đủ số ca mắc để phân tích hiệu lực bảo vệ (100%) là 69 ca.
Ngày 18/11/2021 thu thập thực tế được 75 ca mắc. Tại thời điểm dừng nghiên cứu ngày 17/12/2021, tổng số ca mắc COVID-19 chúng tôi ghi nhận được là 269 ca trong đó có 186 ca đủ tiêu chí đánh giá VE, 83 ca bị loại phân tích phần lớn do đã tiêm vắc xin COVID-19 khác đang lưu hành hoặc không đủ tiêu chuẩn đánh giá. Vì vậy, chúng tôi đã phân tích dữ liệu ở một số thời điểm khác, để có thông tin về hiệu lực bảo vệ của vắc xin theo thời gian. Các mốc phân tích cụ thể theo bảng 3.29.
Kết quả phân tích VE theo mô hình Cox, với dữ liệu ca nhiễm COVID- 19 nhóm B và C (Gđ 2 và 3) cho thấy (bảng 3.30):
Sau khoảng 02 tháng tiêm mũi 2, tại thời điểm ngày 04/10/2021, thời gian theo dõi trung vị từ sau tiêm VXNC mũi 2 là 61 ngày, VE của VXNC phòng COVID-19 có triệu chứng lâm sàng ở bất kỳ mức độ nào là 89,63%
(95% CI: 51,97 - 97,76%).
Đối chiếu với giả thuyết kiểm định theo đề cương nghiên cứu, hiệu lực bảo vệ VE (Vaccine Efficacy) là ước đoán ước lượng điểm của VE đạt ít nhất 75% tương ứng với Hazard Ratio (HR) = 0,25 để đánh giá hiệu quả vắc xin (1- HR) ít nhất 75% để bác bỏ giả thuyết H0: VE ≤ 50%. Giả thiết này được chứng minh VE >75% đúng với khoảng thời gian khoảng 2 tháng sau tiêm mũi 2 (VE=
89,63% (51,97 - 97,76%). Các thời điểm phân tích dữ liệu sau đó cũng không đạt giả thiết theo đề xuất phương pháp nghiên cứu, khi kháng thể giảm sút.
Kết quả nghiên cứu vắc xin Pfizer của Polack F.P. và CS (2020) cho thấy VE được ghi nhận từ 7 ngày sau liều BNT162b2 thứ hai. Thời gian theo dõi là 2 tháng sau tiêm mũi 2 cho một nửa số người tham gia và tối đa là 14 tuần.
Nghiên cứu thực hiện sàng lọc từ ngày 27/07/2020 đến ngày 14/11/2020, thời điểm cắt dữ liệu phân tích là ngày 09/10/2020, VE của vắc xin là 95% (95%
CI: 90,3–97,6%) chống lại COVID-19 với tính an toàn trong khoảng thời gian trung bình 2 tháng. Hiệu lực vẫn nhất quán giữa các phân nhóm được đặc trưng bởi tuổi, giới tính, chủng tộc, dân tộc, BMI và các bệnh đi kèm (nói chung là 90–100%) [111]. Nếu so sánh kết quả này với VE của vắc xin Nanocovax trong cùng khoảng thời gian là 89,63% (95% CI: 51,97 - 97,76%) thì VE của vắc xin Nanocovax thấp hơn.
Kết quả nghiên cứu vắc xin Moderna của Baden L.R. và CS (2020) giai đoạn 3, đối chứng giả dược, mù quan sát, thực hiện trên 99 trung tâm của Mỹ, bao gồm 30.420 đối tượng trên 18 tuổi, tỷ lệ 1:1 tiêm SPNC với 15.210 đối tượng tiêm vắc xin mRNA-1273 và 15.210 đối tượng tiêm giả dược. VE được ghi nhận từ 14 ngày sau tiêm mũi 2. Thời gian theo dõi theo cơ quan quản lý là ít nhất 02 tháng sau hoàn tất tiêm mũi 2. Thời điểm cắt dữ liệu phân tích là 25/11/2020. Mũi tiêm đầu tiên thực hiện từ ngày 27/7/2020 đến ngày 23/10/2020. Kết quả có 11/14.550 ca mắc COVID-19 tiêm mRNA-1273 và 185/14.598 ca tiêm giả dược. VE được tính tại thời điểm cắt dữ liệu là 94,1%
(95% CI: 89,3 - 96,8%) [115]. Nếu so sánh kết quả này với VE vắc xin Nanocovax trong cùng khoảng thời gian là 89,63% (95% CI: 51,97 - 97,76%) thì VE của vắc xin Nanocovax cũng thấp hơn.
Sau khoảng 03 tháng tiêm mũi 2, tại thời điểm ngày 06/11/2021, thời gian theo dõi trung vị từ sau tiêm VXNC mũi 2 là 94 ngày, VE của VXNC 25àg phũng COVID-19 cú triệu chứng lõm sàng ở bất kỳ mức độ nào là 71%
(95% CI: 40,24 - 85,93%).
Kết quả nghiên cứu của Heath P.T. và CS (2022) về vắc xin Novavax giai đoạn 3 trên 15.185 người tham gia từ 18 đến 84 tuổi. Nghiên cứu bắt đầu từ 28/09/2020 và thời gian trung vị theo dõi là 03 tháng sau tiêm mũi 2. Kết quả cho thấy VE của vắc xin Novavax là 89,7% (95% CI: 80,2 - 94,6%) ở thời điểm 03 tháng sau tiêm mũi 2 [130]. Nếu so sánh kết quả này với VE của vắc xin Nanocovax trong cùng khoảng thời gian là 71% (95% CI: 40,24 - 85,93%) thì VE của vắc xin Nanocovax thấp hơn.
Sau khoảng 04 tháng sau tiêm mũi 2, tại ngày 18/11/2021 thời điểm thu thập thực tế được 75 ca mắc COVID-19 (đủ số ca mắc để phân tích hiệu lực bảo vệ 100%), thời gian theo dõi trung vị từ sau tiêm VXNC mũi 2 là 106 ngày, VE của VXNC phòng COVID-19 có triệu chứng lâm sàng ở bất kỳ mức độ nào là 62,24% (95% CI: 40,45 - 76,06%), là không đạt giả thuyết của đề xuất trong phần phương pháp nghiên cứu (VE đạt ít nhất 75%).
Voysey M. và CS (2021) phân tích dữ liệu từ 4 nghiên cứu trên 23.848 đối tượng về VE của vắc xin AstraZeneca, thời gian theo dõi từ 23/04/2020 đến 04/11/2020 với thời gian trung vị sau tiêm mũi một là 3,4 tháng. VE chung của vắc xin là 70,4% (54,8 - 80,6%) [117]. So sánh với VE của vắc xin Nanocovax trong cùng khoảng thời gian thì VE của vắc xin Nanocovax thấp hơn.
Đối chiếu với các tiêu chuẩn trong hướng dẫn cấp phép vắc xin phòng COVID-19 của USFDA và WHO [151], [152]:
+ Thiết kế nghiên cứu: ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược
+ VE >50%; Cực dưới 95% CI >30% (USFDA). VE chống lại bệnh có triệu chứng khoảng 50%, cực dưới 95% CI ≥ 30% hoặc hiệu lực phòng bệnh nặng đạt 70-80%, cực dưới CI đạt 30% (WHO).
Như vậy, VE bảo vệ mắc COVID-19 có triệu chứng lâm sàng ở bất kỳ mức độ nào của vắc xin Nanocovax 25àg tại thời điểm khoảng 4 thỏng sau tiờm mũi 2 đạt yêu cầu.
Vì sau thời điểm thống kê, đạt số ca mắc (đạt 69 ca, ngày 18/11/2021), nghiên cứu còn tiếp tục thu thập dữ liệu, nên chúng tôi tiếp tục phân tích các thời điểm khác theo thời gian, để hiểu rõ bản chất của vắc xin.
Tại thời điểm ngày 17/12/2021, khoảng 05 tháng sau tiêm mũi 2, là thời điểm phân tích cuối cùng, thời gian theo dõi trung vị từ sau tiêm VXNC mũi 2 là 134 ngày, VE của Nanocovax 25àg phũng COVID-19 cú triệu chứng lõm sàng ở bất kỳ mức độ nào ở mức thấp nhất là 45,18% (95% CI: 26,86% - 58,92%). Thời điểm này, vắc xin Nanocovax có nồng độ kháng thể giảm và không đạt tiêu chuẩn với vắc xin phòng COVID-19 của WHO và USFDA [151], [152].
Qua kết quả nghiên cứu chúng tôi thấy xu hướng giảm hiệu lực của vắc xin Nanocovax phòng COVID-19 theo thời gian, nguyên nhân có thể là do biến chủng Delta (B.1.617.2) mới xuất hiện có khả năng thoát khỏi đáp ứng miễn dịch và/hoặc tăng khả năng miễn dịch của vi rút với vật chủ.
Kể từ cuối tháng 3 năm 2021, thế giới ghi nhận làn sóng dịch bùng phát mạnh tại nhiều quốc gia do biến chủng Delta, nhất là tại Ấn Độ và các quốc gia khu vực Đông Nam Á trong đó có Việt Nam, số ca mắc và tử vong do biến chủng này gây ra khoảng 70% tổng số số mắc và tử vong trước đó [153], [154].
Một số dữ liệu nghiên cứu khác nhau tại Anh và Đan Mạch cho thấy biến thể Delta có thể gây bệnh nghiêm trọng hơn là các chủng trước đây ở những người chưa được tiêm chủng, người bệnh bị nhiễm biến thể Delta có khả năng nhập viện cao hơn là nhiễm biến thể Alpha hay chủng vi rút ban đầu gây bệnh COVID-19 [155], [156]. Bên cạnh đó một số vắc xin phòng COVID-19 cũng cho thấy hiệu quả chống lây nhiễm biến thể Delta giảm dần trong 4-6 tháng (42-57%) đối với vắc xin RNA, và 47,3% đối với AZD1222 [157].
Đối chiếu với vắc xin Nanocovax, VE bảo vệ mắc bệnh có triệu chứng là 45,18% (95% CI: 26,86% - 58,92%) tại thời điểm ngày 17/12/2021, cũng có xu hướng giảm như các vắc xin trên, đặc biệt là với các biến thể, như biến thể
Delta. Tuy vậy, cũng tại thời điểm này VE của vắc xin Nanocovax vẫn cao trong phòng diễn tiến trung bình, nặng, tử vong ((93,22% (70,16% - 98,46%)) và phòng diễn tiến nặng, tử vong ((95,67% (95%CI: 66,48% - 99,44%)).
Ngoài ra đối chiếu hiệu lực bảo vệ của vắc xin Nanocovax ở các mốc cắt với nồng độ kháng thể AntiS-IgG cho thấy xu hướng giảm dần của hiệu lực bảo vệ, tương ứng với sự giảm dần của kháng thể. Tại ngày 14 sau tiêm mũi 2 (42 ngày sau tiêm mũi 1), nồng độ AntiS-IgG tăng cao, đạt 58,15 U/mL (1.267,67 BAU/ml). VE của vắc xin sau khoảng 2 tháng sau tiêm mũi 2 là 89,7% (95%
CI: 80,2% - 94,6%). Nhưng tại thời điểm 06 tháng sau tiêm mũi 1 (05 tháng sau tiêm mũi 2), nồng độ AntiS-IgG giảm xuống còn 5,17 U/mL (159,58 BAU/ml), hiệu lực bảo vệ của vắc xin chỉ còn 42,76% (95% CI: 22,90% - 57,50%). Sự tương quan này là phù hợp với nghiên cứu về VE của vắc xin COVID-19 tương quan chặt chẽ hàm lượng kháng thể [158].
Tuy nhiên phân tích gộp số ca mắc COVID-19 mức độ trung bình, nặng và tử vong để đánh giá VE phòng COVID-19 diễn tiến nặng, tử vong của vắc xin cho thấy: khoảng từ 2 đến 4 tháng sau tiêm mũi 2, VE của vắc xin trong phòng diễn tiến trung bình, nặng và tử vong có hiệu quả cao 100% (95% CI: 0 - 100%). Sau khoảng 5 tháng tiêm mũi 2 (thời điểm ngày 17/12/2021), VE phòng diễn tiến trung bình, nặng và tử vong là 93,22% (95% CI: 70,16 - 98,46%). Còn VE phòng diễn tiến nặng, tử vong đạt 95,67% (95% CI: 66,48 - 99,44%) (bảng 3.31).
Kết quả của nghiên cứu tương đồng với Baden L.R. và CS (2020) trên vắc xin Moderna, VE của vắc xin là 94,1% (95% CI: 89,3 - 96,8%) trong ngăn ngừa bệnh do COVID-19, kể cả bệnh nặng [115]. Và nghiên cứu của Ella R. và CS (2021) khi đánh giá VE của vắc xin Covaxin là 93,4% đối với COVID-19 nghiêm trọng [126]. Cũng tương tự vắc xin Abdala, VE phòng COVID-19 trung bình/ nghiêm trọng là 92,9% (95% CI: 70,1 - 98,3%) [132]. Nhưng thấp hơn so với nghiên cứu trên vắc xin Novavax, VE với bệnh nặng là 100% (95%
CI: 17,9 - 100,0%) [130]. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu của chúng tôi lại cao hơn so với VE trên vắc xin Janssen, một liều vắc xin Ad26.COV2-S chống lại Covid-19 từ trung bình đến nặng là 67% và 66% đối với bệnh khởi phát ít nhất 14 và 28 ngày sau khi tiêm; với Covid-19 nghiêm trọng, VE của vắc xin là 77%
và 85% đối với bệnh khởi phát ít nhất 14 và 28 ngày sau khi tiêm [120].
Ngoài ra một số yếu tố xã hội có ảnh hưởng đến VE của vắc xin, như:
Trong thời gian nghiên cứu, từ 0 giờ 1/4/2021, chính phủ có chỉ thị giãn cách xã hội trên phạm vi toàn quốc trong 15 ngày, theo chỉ thị số 16/CT-TTg [159]. Sau đó, vẫn tiếp tục có các đợt giãn cách tiếp theo, cho đến tận 30/09/2021. Đây là khoảng thời gian tiêm vắc xin Nanocovax sau mũi 1, nghiên cứu giai đoạn 3 được khoảng 03 tháng (người đầu tiên tiêm SPNC là 06/06/2021), là thời gian kháng thể tăng cao, đánh giá hiệu lực của vắc xin tốt nhất. Nhưng vì trong điều kiện giãn cách, khả năng lây nhiễm thấp, vậy nên số ca bệnh COVID-19 thấp. Trong tháng 9, chỉ thu thập được 01 đối tượng mắc COVID-19, thuộc nhóm giả dược.
Giữa tháng 9/2021, quy định về “Thẻ xanh covid” trên nhiều tỉnh thành trên cả nước, đã gây áp lực cho người tình nguyện tham gia nghiên cứu, tiêm vắc xin đang lưu hành để có thể đi lại. Đồng thời, tỷ lệ phủ vắc xin tăng cao, nhất là các tỉnh thuộc điểm nghiên cứu như Hà Nội, TPHCM (sát cạnh Long An), Hưng Yên… Bên cạnh đó, việc điều tra đối tượng tiêm vắc xin lưu hành cũng rất khó khăn. Điều này có thể ảnh hưởng đến việc đánh giá hiệu lực dựa trên tỷ lệ nhiễm bệnh, có bất cứ triệu chứng lâm sàng nào.
Sau giai đoạn giãn cách này, là giai đoạn nới lỏng, mở cửa, thiết lập tình trạng “bình thường mới”, từ đầu tháng 10/2021 đến tháng 12/2021. Thời gian tháng 11/2021 đến tháng 12/2021 là giai đoạn bùng phát dịch, số ca mắc COVID-19 tăng cao, nhưng lại rơi vào khoảng 4 - 5 tháng sau tiêm mũi 2 trong nghiên cứu, là khoảng thời gian khả năng sinh miễn dịch giảm. Điều này lý giải hiệu lực bảo vệ thấp của vắc xin Nanocovax vào mốc cắt ngày 17/12/2021 (VE
là 45,18% (26,86% - 58,92%)). Tình hình dịch bệnh theo địa lý, theo từng điểm nghiên cứu.
Tuy vậy nghiên cứu còn có những hạn chế như sau:
Vì tình hình dịch bệnh, do không khám được trực tiếp, nghiên cứu viên đã thu thập tài liệu nguồn bằng cách gọi điện thoại cho đối tượng. Do tính chất của bệnh và không rõ thời điểm mắc bệnh nên có một số trường hợp phải gọi điện nhiều lần (lần 1 không triệu chứng lâm sàng COVID-19, lần 2 có triệu chứng). Nhóm nghiên cứu đã kiểm tra, đối chiếu, tổng hợp các tài liệu nguồn để có kết luận cuối cùng, đảm bảo tính chính xác, trung thực của nghiên cứu.
Việc gọi điện để thu thập tài liệu nguồn này cũng ảnh hưởng đến dữ liệu AE “ngoài dự kiến” vì khoảng cách 2 lần gọi từ 1 - 3 tháng.
Cũng vì tình hình dịch bệnh, tỷ lệ không có dữ liệu AE “trong dự kiến”
trong 7 ngày sau tiêm mũi 2 SPNC là khá nhiều, do đối tượng không tới điểm nghiên cứu tiêm mũi 2, rút khỏi nghiên cứu sớm hoặc không có dữ liệu đánh giá AE…. Vì thời gian tiêm mũi 2 vào khoảng tháng 8/2021, là giai đoạn giãn cách xã hội, nên đối tượng khó khăn tới điểm nghiên cứu. Những đối tượng không tiêm mũi 2 đã được loại ra không phân tích.
Một trong những hạn chế của nghiên cứu là đã không “bắt ca” bệnh COVID-19 và báo cáo kịp thời vào mốc cắt định trước như dự kiến trong phần phương pháp nghiên cứu. Theo mục 2.3.2. Thiết kế nghiên cứu “Nếu các tiêu chí về hiệu lực được đáp ứng khi phân tích tạm thời (khi khoảng 35, 70% các trường hợp đã được xác nhận) nghiên cứu đánh giá hiệu lực của vắc xin sẽ được xem xét ngừng nghiên cứu sớm”. Vì vậy, nghiên cứu vẫn tiếp tục sau thời điểm đã “bắt” đủ số ca theo tính toán mốc cắt định trước của phương pháp nghiên cứu. Tuy vậy, hạn chế này của nghiên cứu cũng trở thành ưu điểm là làm đầy đủ dữ liệu ca COVID-19 đến tận 4,5 tháng sau tiêm mũi 2 với thiết kế “mù đôi”
mà các nghiên cứu vắc xin lưu hành không đạt được (nghiên cứu giai đoạn 3 của các vắc xin lưu hành thường chỉ có dữ liệu “mù đôi” so sánh với giả dược
sau 02 tháng sau tiêm mũi 2). Do đó, chúng tôi đã phân tích VE theo thời gian, để hiểu rõ bản chất của vắc xin Nanocovax. Các kết quả đạt được cũng phù hợp với các nghiên cứu khác trên thế giới về tính giảm dần hiệu lực phòng bệnh của vắc xin.
Một hạn chế quan trọng không tránh khỏi trong hoàn cảnh đại dịch, là tình trạng đối tượng đi tiêm vắc xin đã được cấp phép lưu hành. Do vậy, nhóm nghiên cứu cũng đã loại trừ tất cả các đối tượng có sai lệch đề cương, bao gồm cả tiêm vắc xin phòng COVID-19 lưu hành đã được loại trừ khỏi dữ liệu phân tích VE để đảm bảo tính chính xác và tin cậy của kết quả nghiên cứu.