Mặc dù CRP đã được phát hiện từ những năm 1930 tuy nhiên vai trò của CRP trong bệnh lý tim mạch mới được phát hiện từ những năm 1970 và được tập trung nghiên cứu từ những năm 1990 đến nay. Đã có nhiều nghiên cứu về CRP ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành cũng như ở bệnh nhân HCMVC [25].
Theo Anzai và cộng sự trong một nghiên cứu tại bệnh viện của trường đại học Keio ở Nhật Bản từ năm 1985 đến năm 1995, gồm 220 bệnh nhân lần đầu bị NMCT có sóng Q được làm xét nghiệm 6 giờ một lần từ lúc vào viện đến khi xác định nồng độ đỉnh của CK và sau đó 24 giờ mỗi lần trong ít nhất 4 ngày. Kết quả nồng độ đỉnh của CRP là 14,1± 11,3 mg/L [90].
Kinlay và cộng sự phân tích 2402 đối tượng trong nghiên cứu MIRACL ở bệnh nhân HCMVC thấy nồng độ CRP là 11,0 mg/L ở nhóm sử dụng atorvastatin và 11,5 mg/L ở nhóm dùng placebo [55].
Hon-Kan Yip và cộng sự ghi nhận nồng độ CRP máu ở bệnh nhân NMCT
cấp nhập viện sau 6 giờ là 14,1 ± 16,5 mg/L [47].
Các nghiên cứu ở trong nước cũng cho kết quả tuơng tự. Trong nghiên cứu của Lê Thị Bích Thuận về nồng độ CRP ở bệnh nhân bị bệnh ĐMV có đối chiếu trên chụp ĐMV qua da, nồng độ của nhóm bệnh nhân bị bệnh ĐMV là 11,34 ± 7,96 mg/L so với nhóm bệnh nhân không có bệnh ĐMV là 4,51 mg/L ± 2,35 mg/L [16].
Trong nghiên cứu của Trần Thị Kim Thanh có 66 trường hợp NMCT cấp nhập viện trong vòng 6 giờ từ khi triệu chứng khởi phát. Nồng độ CRP máu
trung bình tại thời điểm nhập viện, sau 48 giờ và sau 7 ngày lần lượt là: 8,96 ± 8,31 mg/L; 33,2 ± 23.3 mg/L; 17,6 ± 14,3 mg/L [14].
Trương Phi Hùng tìm hiểu nồng độ CRP ở bệnh nhân HCMVC tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 6/ 2004 đến tháng 4/ 2005 cho biết: nồng độ CRP trung bình ở thời điểm nhập viện là 10,0 ± 8,1 mg/L [10].
1.6.2. Nồng độ CRP huyết thanh và vấn đề tiên lượng HCMVC.
Năm 1994 Liuzzo và cộng sự đã báo cáo giá trị tiên lượng của nồng độ CRP máu ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ có nồng độ troponin I bình thường. Nghiên cứu này nhận định rằng khi nồng độ CRP trong máu lúc nhập viện > 3mg/L có liên quan đến các biến cố trong thời gian nằm viện như: tử vong, NMCT, nhu cầu cần tái thông mạch vành với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 82% [59].
Năm 1997 Toss và cộng sự phân tích số liệu của 965 bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên của nghiên cứu FRISC đã đưa ra kết luận: những bệnh nhân CRP máu > 10mg/L có tỷ lệ tử vong là 7,5% so với những bệnh nhân có CRP máu < 2mg/L thì tỷ lệ tử vong chỉ là 2,2% trong thời gian theo dõi 5 tháng. Nghiên cứu này còn chứng minh tăng CRP liên quan tới tăng nguy cơ tử vong, độc lập giá trị của Troponin T [91].
Năm 1998 trong nghiên cứu TIMI 11A, Morrow và cộng sự tìm hiểu mối
liên quan giữa nồng độ CRP máu và nguy cơ tử vong trong 14 ngày theo dõi. Nghiên cứu gồm 437 bệnh nhân ĐTNKÔĐ và NMCT không ST chênh lên. Kết quả: nguy cơ tử vong tăng gấp 18 lần ở những bệnh nhân có CRP trong máu ≥ 15,5mg/L với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 86% và 76% [66].
Nghiên cứu CAPTURE tiến hành năm 1999 trên 447 bệnh nhân
ĐTNKÔĐ theo dõi trong vòng 6 tháng thấy rằng: cả Troponin T và CRP đều có tiên lượng độc lập với tử vong và NMCT. Những bệnh có Troponin T dương
tính và nồng độ CRP máu cao có nguy cơ xảy ra biến cố cao hơn nhóm có Troponin T âm tính và nồng độ CRP máu thấp [45].
Năm 1999 Biasucci và cộng sự đánh giá vai trò tiên lượng của CRP ở
bệnh nhân ĐTNKÔĐ có Troponin T âm tính (theo dõi 1 năm) đưa ra nhận định CRP máu lúc xuất viện > 3mg/L có giá trị tiên lượng độc lập các biến cố: tử vong, NMCT, nhập viện do đau ngực tái phát [61].
Năm 2000 Lindahl và cộng sự nghiên cứu 917 bệnh nhân ĐTNKÔĐ, theo dõi tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch trong 37 tháng nhân thấy: những bệnh nhân có CRP > 10mg/L tỷ lệ tử vong tăng 2,6 so với bệnh nhân có CRP thấp hơn. Ngoài ra nghiên cứu này cũng đưa ra nhận định CRP có tiên lượng tử vong độc lập với Troponin và ở những bệnh nhân ĐTNKÔĐ tăng Troponin và CRP liên quan chặt chẽ với tử vong khi theo dõi dài hạn [26].
Năm 2002 Muller và cộng sự đánh giá vai trò tiên lượng của CRP trong 1024 bệnh nhân HCMVC không ST chênh lên, có can thiệp ĐMV sớm (< 24 giờ từ lúc nhập viện). Kết quả nồng độ CRP máu có giá trị tiên lượng tỷ lệ tử vong trong thời gian theo dõi ngắn hạn và dài hạn. Những bệnh nhân có nồng độ CRP máu > 10mg/L có tỷ lệ tử vong gấp 4,1 lần so với bệnh nhân có nồng độ CRP máu thấp hơn qua thời gian theo dõi 4 năm [30].
Năm 2003 James và cộng sự, trong một nghiên cứu nhánh GUSTO IV gồm 7108 bệnh nhân HCMVC về CRP đã đưa ra kết luận: CRP máu > 9,62mg/L có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong một cách đáng kể ở thời điểm 48 giờ, 7 ngày và 30 ngày. Tuy nhiên trong nghiên cứu này tác giả cũng thấy rằng CRP máu không liên quan với tỷ lệ NMCT trong 30 ngày (p = 0,48). Và sự kết hợp của CRP máu và Troponin T giúp tiên lượng nguy cơ tử vong tốt hơn [80]. Trong một nghiên cứu nhánh của nghiên cứu TIMI 23 (ENTIRE) gồm 438 bệnh nhân NMCT có ST chênh lên nhập viện trong vòng 6 giờ từ khi có triệu chứng được điều trị tái thông mạch vành (có hoặc không dùng thuốc ức chế thụ thể IIb/IIIa), các bệnh nhân được theo dõi trong vòng 30 ngày. Kết quả theo các nhà nghiên cứu, CRP không liên quan tới tử vong và tái NMCT trong vòng 30 ngày. BNP là yếu tố tiên lượng mạnh và độc lập nguy cơ tử vong trong thời gian theo dõi, tỷ lệ tử vong giữa nhóm có nồng độ Troponin T cao nhất và thấp nhất là có sự khác biệt (p = 0,007) [52].
Nghiên cứu PRISM tiến hành trên 1791 bệnh nhân HCMVC không có ST chênh lên theo dõi trong thời gian 30 ngày. Các xét nghiệm được lấy vào thời điểm 48 giờ và 72 giờ sau khi nhập viện. Kết quả, CRP không phải là yếu tố tiên lượng độc lập tử vong và NMCT. NT-proBNP là yếu tố tiên lượng độc lập tử vong và NMCT ở những bệnh nhân có Troponin âm tính [44].
Năm 2005 Brunetti và cộng sự đã thu thập 192 bệnh nhân HCMVC để tìm hiểu mối liên quan giữa CRP với các dấu ấn hoại tử cơ tim, chức năng tim, tổn thương mạch vành trên chụp mạch cản quang, tử vong và các biến cố tim mạch chính trong 6 tháng. Các xét nghiệm được lấy mỗi 6 giờ một lần trong 48 giờ từ khi triệu chứng khởi phát. Kết quả nồng độ CRP máu ở bệnh nhân NMCT có sóng Q cao hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân ĐTNKÔĐ và NMCT không có sóng Q. Nồng độ đỉnh của CRP không tương quan với chức năng tim và tổn thường mạch vành trên chụp mạch, nhưng có sự tương quan với các biến cố tim mạch chính [67].
Năm 2005 Hon-Kan Yip đã nghiên cứu 146 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên được can thiệp ĐMV thì đầu trong 6 giờ kể từ khi có triệu chứng. Xét nghiệm CRP máu được tiến hành trước can thiệp mạch vành. Kết quả phân ra hai nhóm bệnh nhân: nhóm có CRP trước can thiệp > 2,37mg/L có tỷ lệ tử vong, thiếu máu cơ tim tái phát, tắc lại stent cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm có CRP máu trước can thiệp ≤ 2,37mg/L (23,4% so với 4,1%, p = 0,0008). Ngoài ra, nhóm nghiên cứu cũng đưa ra nhận xét dựa trên phân tích hồi quy đa biến thấy rằng: nồng độ CRP máu, shock tim và chức năng tâm thu thất trái thấp có giá trị tiên lượng độc lập về các biến cố tim mạch chính trong 30 ngày [47].
Năm 2007 Benjamin M. Scirica và cộng sự đã tiến hành theo dõi 3225
bệnh nhân HCMVC để xét sự liên quan giữa CRP máu khi nhập viện với tử vong và các biến cố tim mạch (NMCT, đau ngực tái phát, suy tim) sau 30 ngày và 10 tháng. Kết quả, ở nhóm bệnh nhân nhập viện trong 24 giờ từ khi có triệu chứng nguy cơ tử vong trong 30 ngày tăng lần lượt 3,4 lần (p = 0,025); 4,3 lần (p = 0,006) và 7,7 lần (p < 0,001) ở các nhóm có nồng độ CRP máu nhập viện là: 4-10,1 mg/L; 10,1-32,4 mg/L và > 32,4 mg/L so với nhóm bệnh nhân có CRP máu nhập viện < 4mg/L [24].
Qua nhưng nghiên cứu trên ta thấy rằng nồng độ CRP máu ≥ 10 mg/L hay ≤ 3 mg/L có thể giúp chúng ta tiên lượng bệnh nhân HCMVC trong thời gian nằm viện cũng như trong 30 ngày đầu sau biến cố mạch vành.
Chương 2
2.1. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được tiến hành tại Viện Tim Mạch quốc gia Việt Nam – Bệnh viên Bạch Mai - phường Phương Mai – quận Đống Đa – Thành phố Hà Nội.
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán HCMVC, được điều trị nội trú tại Viện Tim mạch - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 5/2010 đến tháng 10/ 2010.
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
Các bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp hoặc ĐTNKÔĐ theo tiêu chuẩn của Trường môn Tim Mạch Hoa Kỳ - Hiệp hội Tim mạch học Hoa Kỳ và Tổ chức Y tế thế giới.
Chẩn đoán xác định NMCT khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:
Có cơn đau thắt ngực kiểu mạch vành, kéo dài trên 30 phút, dùng các thuốc giãn vành không đỡ.
Điện tâm đồ có biến đổi đặc hiệu: ST chênh lên ≥ 1 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo ngoại vi, hoăc ST chênh lên ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp.
Creatinin Kinase (CK) tăng lên ít nhất 2 lần giới hạn trên bình thường.
Chẩn đoán xác định ĐTNKÔĐ khi có cơn đau thắt ngực kiểu mạch vành phối hợp với ít nhất một trong ba đặc điểm sau:
- Đau thắt ngực xuất hiện khi nghỉ ngơi hoặc kéo dài trên 20 phút.
- Đau thắt ngực mới xuất hiện và nặng từ nhóm III trở lên theo phân độ của CCS (Đau thắt ngực giới hạn đáng kể hoạt động thể lực, đau thắt ngực xảy ra khi đi bộ khoảng 01 – 02 dãy nhà hoặc leo 1 tầng gác) tiến triển nhanh trong 1 tháng.
- Đau thăt ngực ổn định nhưng ngày càng nặng hơn: tần số dày hơn, kéo dài hơn hoặc đau nhiều hơn.
- CK, CK-MB trong giới hạn bình thường.
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân có nhiễm trùng cấp hoặc mạn tính phát hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng.
- Đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch. - Đã biết hay nghi ngờ bệnh lý ung thư. - Suy thận, suy gan, viêm gan mạn tính.
- Mới chấn thương hoặc sau phẫu thuật trong vòng 2 tháng - Viêm khớp, viêm đa khớp, bệnh hệ thống.
- Sốt do các nguyên nhân khác.
- Các mẫu huyết thanh có máu lắng sau 01 giờ > 50 mm (do nghi ngờ có nghiễm trùng kín đáo mà không phát hiện được trên lâm sàng)
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.3. THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
2.4. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tiến cứu, theo dõi dọc theo thời gian với mốc theo dõi là 30 ngày từ ngày bệnh nhân nhập viện.
2.4.2. Phương pháp chọn mẫu: mẫu thuận tiện 2.4.3. Phương pháp thu thập thông tin:
2.4.3.1. Hỏi bệnh:
- Xác định thời gian đau ngực. - Tính chất cơn đau ngực.
- Khai thác các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành: tuổi, giới, tiền sử bệnh ĐTĐ, RLLP máu, hút thuốc lá, tiền sử bản thân mắc các bệnh tim mạch (THA, tiền sử NMCT, bệnh động mạch vành, tai biến mạch não, phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành…), tiền sử gia đình mắc các bệnh ĐMV sớm (Nam ≤ 55 tuổi; Nữ ≤ 65 tuổi ).
2.4.3.2. Khám lâm sàng: đo chiều cao, cân nặng, đo vòng bụng, vòng mông, đo nhịp tim, huyết áp, phát hiện các dấu hiệu suy tim trên lâm sàng (Phân loại theo NYHA), phân độ KILLIP.
2.4.3.3. Xét nghiệm: Công thức máu, Máu lắng, CK, CK-MB, Troponin T, đường máu, điện giải máu, phức hợp lipid máu, ure máu, creatinin máu, điện tim đồ 12 chuyển đạo, siêu âm tim.
- Riêng với xét nghiệm định lượng nồng độ hs-CRP huyết thanh được lấy ở các thời điểm: nhập viện (hs-CRP 0), 12 giờ sau khi nhập viện (hs-CRP 12), 24 giờ sau khi nhập viện (hs-CRP 24) và 48 giờ sau khi nhập viện (hs-CRP 48).
+ Định lượng nồng độ CRP bằng phương pháp miễn dịch đếm phần tử siêu nhạy, với máy AU 2000 và thuốc thử của hãng Roche Diagnostics. Nồng độ hs-CRP được biểu thị bằng đơn vị mg/L. Giới hạn phát hiện thấp nhất của xét nghiêm là 0,01 mg/L.
+ Mẫu máu thử là 2 ml không có chất chống đông, quay ly tâm tách lấy phần huyết tương và bảo quản ở nhiệt độ 0-4 độ C cho đến khi được đưa vào máy phân tích.
+ Nguyên tắc xét nghiệm: phương pháp đo CRP bằng xét nghiệm miễn dịch đếm phần tử (Particle-counting immunoassay (PACIA) là CRP làm ngưng kết các hạt latex được nhạy cảm hóa kháng thể kháng CRP. Đo nồng độ của kháng thể sẽ quy ra nồng độ của CRP.
2.3.3.4. Chụp và can thiệp động mạch vành: Bệnh nhân được chụp và can thiệp ĐMV tại phòng chụp mạch, Viện tim mạch quốc gia, bằng máy chụp mạch Digitex α 2400 của hãng Shimadzu (Nhật Bản).
2.3.3.5. Theo dõi bệnh nhân: Sau 30 ngày tính từ ngày nhập viện, chúng tôi gửi thư và gọi điện thoại để tìm hiểu tình trạng bệnh nhân: tử vong hay không. - Tất cả các kết quả thăm khám, xét nghiệm và theo dõi đều được ghi chép đầy đủ theo mẫu bệnh án riêng (xin xem phần: bệnh án mẫu).
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU
Tất cả các số liệu thu được từ nghiên cứu được xử lý theo phương pháp thống kê y học trên máy vi tính bằng chương trình phần mềm SPSS 16.0 để tính toán các thông số thực nghiệm.
Kết quả được biểu thị dưới dạng:
Trị số trung bình ± độ lệch chuẩn: đối với các biến liên tục. Phần trăm (%): đối với các biến logic.
Chúng tôi dùng test "t" hoặc χ2 để so sánh sự khác biệt khi so sánh sự khác biệt giữa các nhóm một về một số đặc điểm như: tuổi, giới, hút thuốc lá, số mạch bị tổn thương….
Tìm hiểu sự liên quan giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch với hs-CRP, chúng tôi dùng tỷ suất chênh (Odds ratio) với khoảng tin cậy (confidence interval) 95%.
Đánh giá sự tương quan hai thông số theo hệ số tương quan r (Pearson correlation), có ý nghĩa theo từng mức độ.
Để phân tích mối liên quan giữa tử vong và các biến cố tim mạch của nhóm bệnh nhân nghiên cứu với hs-CRP, chúng tôi chia đối tượng nghiên cứu thành 3 nhóm dựa trên nồng độ đỉnh của hs-CRP (peak hs-CRP):
1. Nhóm A: nhóm những bệnh nhân bị HCMVC có peak hs-CRP ≤ 3mg/L 2. Nhóm B: nhóm những bệnh nhân bị HCMVC có 3mg/L < peak hs-CRP
< 10mg/L.
3. Nhóm C: nhóm những bệnh nhân bị HCMVC có peak hs-CRP ≥ 10mg/L. Phân tích đa biến tìm hiểu những yếu tố liên quan tới biến kết quả được biểu diễn bằng nguy cơ tương đối RR (Relative Risk) với khoảng tin cậy 95% (95% CI).
Đánh giá diễn biến sống còn (Survival analysis) của quần thể nghiên cứu bằng phương pháp Kaplan – Meier được biểu diễn dưới dạng đồ thị.
Kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
2.6. CÁCH KHẮC PHỤC SAI SỐ